Мигрень является генетически предопределенным заболеванием. Последние исследования не только подтвердили данную теорию, но и выявили связь определенных генов с развитием различных форм мигрени. Метаанализ ассоциации генов у 23 285 пациентов с мигренью и 95 425 человек контрольной группы [5], который был проведен Международным генетическим консорциумом, идентифицировал 12 локусов независимого однонуклеотидного полиморфизма (rs2651899, rs10915437, rs12134493, rs2274316, rs7577262, rs6790925, rs9349379, rs13208321, rs4379368, rs10504861, rs6478241, rs11172113), значимо связанных с мигренью (р<5х10-8). Причем 9 из них соответствовали мигрени без ауры (МО), а 3 ‒ rs9349379, rs13208321, rs10504861 – мигрени с аурой (МА) [6].
Патофизиология и эффекты мигрени
Современные знания о патофизиологии приступа мигрени предполагают не только первичную нейрональную дисфункцию, но последовательность интракраниальных изменений и повышенную корковую возбудимость, приводящие к симптомам мигрени. Вклад данных изменений в клиническую картину заболевания и в повторяемость приступов изучен недостаточно [7]. Большое значение уделяется кальцитонин-ген-связанному пептиду (CGRP), играющему большую роль в патофизиологии мигрени. В данной системе участвует ганглий тройничного нерва, периферические нейроны в менингеальной оболочке, а также центральная проекция вторичных нейронов в стволе мозга. В пределах черепа боль первоначально ограничивается менингеальными кровеносными сосудами, получающими ноцицептивные сенсорные импульсы от офтальмологической части тригеминальной системы. Неврологические расстройства, развивающиеся в начале приступа мигрени в коре и стволе мозга, распространяются по мере развития атаки через активацию тригеминальных нейронов на средний мозг, таламус, центральную долю, при этом активируются нейроны второго порядка в каудальном ядре тригеминальной системы, а также шейного отдела спинного мозга (на уровне С1 и С2), что вызывает дальнейшую центральную сенситизацию [8].Новейшие исследования, посвященные связи соматосенсорной коры, таламокортикальной активности и их корреляции с клиническими проявлениями во время приступов МО, позволяют не только понять патофизиологию мигрени, но могут быть полезными биомаркерами для ее диагностики и мониторирования [9].
Мигрень является одним из факторов развития ишемического инсульта при наличии других факторов риска. Наиболее важные из них ‒ женский пол, наличие МА, курение, артериальная гипертензия и применение оральных контрацептивов. При частых приступах мигрени риск возникновения ишемических заболеваний, будь то транзиторная ишемическая атака или инсульт, увеличивается по мере увеличения частоты атак в месяц. Мигрень с аурой является фактором риска кардиоваскулярных заболеваний, включающих не только ишемический инсульт, но и инфаркт миокарда и заболевания периферических сосудов [10, 11]. Проведенное в США исследование AMPP было посвящено связи мигрени и сердечно-сосудистых заболеваний. При анализе 6723 историй болезни установлено, что 13,1% пациентов с мигренью в течение жизни имеют сердечно-сосудистые события. В исследовании проанализированы 6723 пациента с эпизодической мигренью (5227 женщин и 1496 мужчин). Среди пациентов 22‒39 лет сердечно-сосудистые заболевания отмечены у 3,4%, среди пациентов 4‒59 лет ‒ 10,2%. Необходимо отметить, что данной группе пациентов необходимо более тщательно подбирать препараты для купирования приступов мигрени, т. к. у них имеются противопоказания к назначению триптанов [12].
Мигрень не только является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, но и значительно снижает трудоспособность пациентов. В масштабном обзоре проведен анализ 73 исследований, посвященных влиянию мигрени на качество жизни пациентов, с учетом различных шкал (HRQoL, MIDAS) [13]. Отмечено, что больше половины пациентов с мигренью имеют среднюю или выраженную степень нетрудоспособности (по шкале MIDAS III или IV) [14]. Пациенты с мигренью пропускают рабочие и учебные дни, в остальные дни между приступами их активность также снижена, что создает социальные проблемы. Был проведен анализ ассоциации эмоционально психологического состояния и качества жизни (шкала HRQoL) у пациентов с мигренью. Опросник качества жизни (HRQoL) определяет, насколько влияет заболевание на физическое, эмоциональное и социальное функционирование человека [15]. При анализе влияния мигрени на качество жизни пациентов не было отмечено статистически достоверных различий у пациентов с МА и МО. Наибольшее ухудшение отмечено при хронической мигрени и головной боли, обусловленной злоупотреблением лекарственными препаратами, чаще всего комбинированными анальгетиками. Эти же исследования показали, что пациенты с мигренью страдают тревожными расстройствами и депрессией чаще, чем в популяции; и частота распространенности данных расстройств коррелирует с частотой приступов мигрени и снижением работоспособности пациентов [16]. Наличие тревоги и депрессии ухудшает прогнозы лечения и снижает удовлетворенность пациента от проведенной терапии. Частые приступы мигрени могут негативно влиять не только на трудоспособность, но и на семейную жизнь, социальную активность: встречи с друзьями, посещение кинотеатров и музеев, занятия спортом [17]. Последние исследования показали, что у пациентов с мигренью, как у женщин, так и у мужчин, не только больше конфликтных ситуаций на работе и в семье, но и меньше времени на досуг и уход за собой, что еще больше снижает удовлетворенность жизнью [18].
Хроническая мигрень является наиболее частым типом хронической головной боли, наблюдаемой клиницистами в специализированных центрах. В общей популяции распространенность хронической мигрени составляет около 2%, в женской популяции выше (1,7‒4,0%), чем в мужской (0,6‒0,7%) [19]. У 3% пациентов с эпизодической мигренью заболевание переходит в течение года в хроническую форму. Это происходит на фоне постепенного увеличения количества приступов. Пациенты с хронической мигренью имеют более высокий уровень коморбидных расстройств, включающих нарушения сна, тревогу и депрессию, заболевания желудочно-кишечного тракта. Пациенты с хронической мигренью чаще обращаются за экстренной медицинской помощью; лечение данной категории пациентов намного дороже, чем пациентов с эпизодической формой заболевания. Эффективность лекарственной терапии у пациентов с хронической мигренью ниже, лечение осложняется побочными эффектами профилактической терапии и в ряде случаев недостаточно успешно [20]. В центрах лечения головной боли частота встречаемости хронической головной боли выше, чем в популяции, и доходит до 40% [21].
Клиника
Диагноз мигрени ставится на основании комплекса клинических проявлений и истории болезни и основывается на диагностических критериях. Клинически полезных в практической работе лабораторных тестов для диагноза мигрени официально не установлено. До сих пор сохраняются проблемы с диагностикой мигрени, особенно на уровне первичного звена здравоохранения [22]. Врачи общей практики и неврологи не только не ставят диагноз «мигрень», но и не назначают правильного лечения, не обсуждают возможность изменить образ жизни для профилактики приступов. В Российской Федерации вместо мигрени ставят диагнозы различных вторичных головных болей, таких как дегенеративно-дистрофические заболевания шейного отдела позвоночника, венозная дисфункция и т. д. [23, 24].Опрос пациентов с головными болями выявил множество проблем, возникающих при диагностике и лечении данной категории пациентов: повторяющиеся исследования, большое число консультаций различных специалистов, выставляющих противоречивые диагнозы, частые вызовы скорой помощи и госпитализации. Все это приводит к высокой стоимости обследования и лечения и неудовлетворительному результату. Многочисленные европейские исследователи полагают, что во всем мире необходимо увеличивать количество центров и кабинетов по лечению головной боли, работающих по единому международному стандарту [25].
Цель исследования: оценить эффективность применения препарата Ксефокам рапид (Лорноксикам) для купирования приступов мигрени как в виде монотерапии, так и в комбинации с триптанами.
Материал и методы
Исследование проводили в условиях обычного амбулаторного приема в Центре лечения головной боли в клинике «Скандинавия» ООО «АВА-ПЕТЕР» (Санкт-Петербург). Ретроспективный анализ осуществлен для данных, накопленных в 2014‒2015 гг. В клинической практике Центра используются мультидисциплинарные программы по лечению головной боли, включающие: диагностику согласно Международной классификации головной боли (МКБ, 3-е изд. 2013); скрининг коморбидных психиатрических расстройств; проведение лечения согласно международным стандартам и рекомендациям [26]. В Центре лечения головной боли комплекс лечения включает медикаментозную терапию, психотерапию, когнитивно-поведенческую терапию, акупунктуру, релаксационные методики, лечебную физкультуру.Центр лечения головной боли в Санкт-Петербурге с 2010 г. работает на базе клиники «Скандинавия», входящей в холдинг ООО «АВА-ПЕТЕР». Клиника располагает госпиталем, 2-мя поликлиниками и 10 амбулаторными филиалами в разных районах Санкт-Петербурга, современной полномасштабной диагностической базой, включающей: лабораторную диагностику, МРТ 1,5 и 3,0 Тесла, КТ, цифровую рентгенографию; УЗИ; дуплексное сканирование; ЭХО-кардиографию; мониторирование артериального давления и холтеровское, электроэнцефалографию, электромиографию, электронейромиографию; исследование вызванных потенциалов и т. д. В амбулаторных подразделениях и стационаре работают специалисты: отоларингологи, офтальмологи, кардиологи, врачи семейной медицины, неврологи, хирурги различных профилей и т. д. В холдинге 2 реабилитационных отделения, стоматологическое отделение, собственная аптечная сеть.
Центр лечения головной боли работает на основании стандартов, разработанных Российским обществом изучения головной боли, Европейской федерацией головной боли [27, 28]. Для скрининг-диагностики врачи клиники (неврологи и врачи семейной медицины) используют анкету ID-мигрень, включающую 3 вопроса: за последние 3 мес. сопровождалась ли Ваша головная боль следующими симптомами: 1) тошнотой или рвотой? 2) непереносимостью света и звуков? 3) ограничивала ли головная боль Вашу работоспособность, учебу или повседневные дела как минимум на один день? [29].
Окончательный диагноз ставят на основании критериев диагностики МО, МА и хронической мигрени согласно Международной классификации головной боли (МКБ, 3-е изд. 2013) [30]. Также используется тест TOQ (Treatment Optimization Questionnaire) – «Эффективен ли Ваш препарат от мигрени?». Пациент отвечает на следующие вопросы: ощущаете ли Вы значительное улучшение своего состояния в течение 2-х часов после приема препарата? Вы хорошо переносите принимаемое лекарство? За один приступ Вы принимаете только одну таблетку? Восстанавливается ли Ваша работоспособность через 2 часа после приема лекарства? Если пациенты ответили «нет» хотя бы на один вопрос – рекомендовано обратиться в Центр лечения головной боли для подбора лечения.
При заполнении истории болезни пациента с головной болью (метод регистрирования в исследовании) анализируются и фиксируются в компьютерной базе клиники («Медиалог-7») не только жалобы, анамнез жизни и заболевания, общий и неврологический осмотр, но и подробный анализ головной боли, диагноз с кодом МКБ 10; направления на обследования и консультации; назначения и рекомендации – медикаментозная терапия (с указанием препаратов, дозировки, кратности приема, длительности курса лечения) и немедикаментозные методы лечения; рекомендации по образу жизни и ведению дневника головной боли; дата следующей консультации. В ежедневной работе Центра лечения головной боли используется дневник головной боли, разработанный в рамках Европейского исследования дневника головной боли – проект Eurohead – 2007–2008 гг., в котором участвовали 20 центров головной боли в 13 странах Европы и 3 центра в 2-х странах Латинской Америки, 4 центра в РФ [31].
При ежедневном заполнении дневника в течение месяца пациент отвечает на следующие вопросы: была ли у Вас сегодня головная боль? Когда впервые ее заметили? Когда Ваша головная боль прекратилась? В течение часа до начала головной боли отмечали ли Вы зрительные нарушения? Где отмечалась головная боль? Характер боли? Ухудшилась ли она при физической нагрузке? Какова интенсивность? Была ли тошнота/рвота? Вас раздражал свет/звук? Что послужило причиной головной боли? Принимали ли Вы препараты для купирования приступа (указать какие)?
Преимуществами дневника головной боли являются: простота и информативность; установление диагноза головной боли; возможность дифференциальной диагностики; учет количества приступов; эффективный контроль лечения; выявление склонности к злоупотреблению лекарственными препаратами.
Лечение мигрени включает не только подбор медикаментозной терапии для купирования приступов и профилактического лечения, направленного на уменьшение частоты и интенсивности атак мигрени. Очень важно информировать пациента относительно профилактики приступов (исключение факторов-провокаторов), изменения образа жизни [32]. Применяются немедикаментозные методы: акупунктура, диетотерапия, психотерапия.
Подбор препаратов для купирования приступов мигрени осуществлялся индивидуально с учетом данных дневника головной боли за 1-й месяц от начала медикаментозной терапии. Согласно стандартам Европейской федерации неврологических обществ (EFNS) и Российским стандартам купирования приступов мигрени, препаратами первой линии для купирования приступов мигрени являются нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) [33], и поэтому для анализа был выбран препарат Лорноксикам, входящий в Российские стандарты купирования приступов мигрени [34]. При этом применено несколько вариантов терапии: монотерапия препаратом Ксефокам рапид или его сочетание с препаратами из группы триптанов: элетриптан, суматриптан и золмитриптан.
Статистическая обработка данных. Оценка различий в двух группах для количественных характеристик проводилась с помощью критерия Манна ‒ Уитни ‒ Вилкоксона. Для оценки различий по частоте встречаемости признаков в двух подгруппах был использован точный тест Фишера. Для ряда сравнений рассчитывался показатель отношения шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ). Анализ данных выполнен с помощью технологии статистического программирования в среде R.
Результаты и обсуждение
Проанализированы данные о применении Ксефокама рапид у 98 пациентов (90 женщин и 8 мужчин, средний возраст 38,2±10,2) с мигренью. В данной выборке у 37 (37,8%) пациентов была хроническая мигрень, у 61 (62,2%) – эпизодическая. Головная боль, обусловленная злоупотреблением лекарственными препаратами, установлена у 15 (15,3%) пациентов.Пациенты были распределены в две подгруппы в соответствии с диагнозом: с МА – 26 (26,5%) человек и с МО – 72 (73,5%) человека (табл. 1). Обе подгруппы были сопоставимы по возрасту (средний возраст 37,3±11,0 года в группе МА и 38,6±9,9 года в группе МО, p = 0,68). Субъективная оценка длительности заболевания до начала терапии Ксефокамом рапид в группах МА (20,4±10,2 года) и МО (19,2±9,1 года) статистически значимо не различалась (p=0,42).
Проведен важный анализ лекарственной зависимости перед началом курса терапии. Не наблюдалось статистически значимых различий в частоте злоупотребления лекарственными препаратами до начала лечения Ксефокамом рапид в 2-х подгруппах (p = 0,34, табл. 2).
Подбор препаратов для купирования приступов мигрени осуществляли индивидуально с учетом данных дневника головной боли за первый месяц от начала медикаментозной терапии. При этом применено несколько вариантов терапии: монотерапия - только Ксефокам рапид, или сочетание с препаратами из группы триптанов: элетриптан, суматриптан и золмитриптан (рис. 1). Монотерапия препаратом Ксефокам рапид проводилась статистически значимо чаще в группе МА (у 12 (46,2%) пациентов) по сравнению с группой МО (у 16 (22,2%) пациентов), p = 0,04. Дополнительные препараты были использованы при лечении Ксефокамом рапид у 70 пациентов (у 14 ‒ в группе МА и у 56 – в группе МО).
В случае применения триптанов (табл. 3) выбор одного из них для дальнейшего применения проводился пациентом на основании сравнения результатов купирования 2-х приступов мигрени каждым из препаратов. При комбинированной терапии мигренозной атаки Ксефокамом рапид с различными триптанами пациенты использовали ступенчатый и стратифицированный подходы. Ступенчатый подход подразумевает прием Ксефокама рапид при каждом приступе мигрени и, при его недостаточной эффективности, дополнительный прием триптана. При стратифицированном подходе пациент должен оценить интенсивность начинающейся головной боли и выбрать препарат: для легкой боли ‒ Ксефокам рапид, для средней или сильной – триптан.
Стратифицированный подход считается более правильным, т. к. уменьшает количество таблеток для купирования атаки, укорачивает время от начала приступа до приема триптана, что более эффективно. Но не все пациенты в начале приступа мигрени могут оценить вероятную его интенсивность, и часть из них предпочитают ступенчатое лечение. Через месяц после оценки данных дневника головной боли и результатов купирования ряда приступов врач и пациент совместно принимали решение о дальнейшей тактике лечения, в т. ч. и о назначении профилактической терапии. В группе МА при сочетании Ксефокама рапид с триптанами использовался только стратифицированный подход: у 1 (7,1%) пациента применялся Золмитриптан, у 2-х (14,3%) ‒ Суматриптан, у 11 (78,6%) ‒ Элетриптан (всего ‒ у 14 (100,0%) пациентов). В группе МО стратифицированный подход применялся у 42 (75,0%) пациентов, ступенчатый ‒ у 14 (25,0%) (p=0,135) (табл. 4).
Применение различных групп препаратов (НПВС ‒ Лорноксикама и триптанов) имеет преимущества при частых приступах мигрени и хронической форме заболевания: снижается вероятность развития побочных эффектов и уменьшается стоимость лечения.
Терапия Ксефокамом рапид во всей группе исследованных пациентов была эффективна у 79 (80,6%) пациентов и неэффективна у 19 (19,4%). Эффективность Ксефокама рапид оказалась выше в группе МА (92,3%), чем в группе МО (76,4%), однако эти различия не достигали статистической значимости (ОШ=3,7; 95% ДИ [0,77; 35,3], p=0,09) (табл. 5).
Во всей исследованной группе (n=98) не было выявлено статистически значимых отличий эффективности комбинированной терапии от эффективности монотерапии Ксефокамом рапид (p=0,26) (табл. 6), т. к. выбор варианта лечения был основан на ведении пациентом дневника головной боли и дальнейшем анализе результатов купирования приступов.
Не выявлены различия в эффективности Ксефокама рапид в зависимости от режима комбинированной терапии (n=70): стратифицированного или ступенчатого назначения в комбинации (p=0,07) (табл. 7), что подтверждает возможность использования обоих вариантов лечения, которая зависит только от совместного выбора врача и пациента.
Также не выявлено достоверно большей эффективности какого-либо дополнительного препарата при комбинированной терапии Ксефокамом рапид (p=0,12) (табл. 8).
Субъективная оценка удовлетворенности пациента терапией не отличалась в группах МА и МО и совпадала с оценкой удовлетворенности врача (p=0,09). Среди 98 пациентов 78 (79,6%) человек получили положительную оценку результатов лечения как со стороны врача, так и выставив собственную оценку. Таким образом, и врачи и пациенты высоко оценили эффективность терапии приступов мигрени препаратом Ксефокам рапид.
Частота побочных эффектов при приеме Ксефокама рапид была низкой и не требовала отмены препарата. Побочные эффекты в виде тошноты и диспепсии наблюдались у 3-х пациентов в группе МА и 4-х пациентов в группе МО без достоверности в различиях (p=0,38) (табл. 9).
Пациенты с лекарственной зависимостью, которая является осложнением хронических головных болей, в данном случае хронической мигрени, оказываются самыми сложными для лечения. Врачи первичного звена здравоохранения, к сожалению, не выявляют данное осложнение, и только в специализированных центрах определяется данный диагноз [35].
На первом этапе лечения пациентов с лекарственной зависимостью обязательным условием выступает полная отмена препарата, вызвавшего зависимость. На втором этапе лечения подбираются препарат для профилактической терапии и новый вид препарата для купирования приступов мигрени с обязательным подсчетом числа приемов препаратов за месяц. При работе с данной категорией очень важно разъяснить пациентам, что нельзя принимать препарат для купирования головной боли профилактически, поскольку это обычно является причиной перехода хронической головной боли в головную боль, обусловленную лекарственным злоупотреблением.
В исследовании был проведен анализ приема препаратов, вызвавших лекарственную зависимость у пациентов с хронической мигренью. До начала исследования 55 (56,1%) пациентов принимали комбинированные анальгетики и 30 (30,6%) – НПВС для купирования приступов мигрени. Только у 2-х пациентов лекарственная зависимость развилась при приеме НПВС, остальные пациенты с лекарственной зависимостью принимали различные комбинированные анальгетики, которые не входят ни в российские рекомендации, ни в различные международные стандарты лечения мигрени. Взаимосвязь между приемом НПВС и лекарственным абузусом (p=0,14) показана в таблице 10. Взаимосвязь между приемом комбинированных анальгетиков и лекарственным абузусом (p=0,17) продемонстрирована в таблице 11.
Сравнение подгрупп эпизодической (ЭМ) и хронической (ХМ) форм мигрени
ЭМ встречалась у 61 пациента (7 мужчин и 54 женщин; у 19 – с аурой, у 42 – без ауры). ХМ отмечена у 37 пациентов (1 мужчины и 36 женщин; у 7 – с аурой, у 30 – без ауры). Значимых различий по возрасту в группе ЭМ (средний возраст 37,5±8,2 года) и ХМ (средний возраст 39,5±12,8 года) не было (p=0,66). Лекарственная зависимость в анамнезе достоверно чаще наблюдалась у пациентов с ХМ (n=11; 29,7%), чем у больных с ЭМ (n=4; 6,6%), p=0,003. Комбинированные анальгетики статистически значимо чаще применялись до начала лечения Ксефокамом рапид при ХМ (n=24; 64,9%), чем при ЭМ (n=31; 50,8%), p=0,2. НПВС статистически незначимо чаще применялись до начала лечения Ксефокамом рапид при ХМ (n=12; 32,4%), чем при ЭМ (n=18; 29,5%), p=0,8. Частота использования различных препаратов при комбинированном подходе (n=70) статистически значимо не различалась в группах ЭМ и ХМ (p=0,82) (табл. 12).
Профилактическая (межприступная терапия) подбиралась пациентам как с частыми приступами ЭМ, так и с ХМ. Исключением являлось применение ботулотоксина А, который назначался только пациентам с ХМ. Выбор препарата для межприступной терапии основывался на наличии коморбидных расстройств: нарушений сна, депрессивных состояний, артериальной гипотензии или гипертензии (рис. 2).
В исследованной группе 64 пациентам проводилось профилактическое лечение: 25 (39,1%) пациентов получали Пропроналол; 25 (39,1%) – Топирамат; 4 (6,3%) – Дулокситин; 5 (7,8%) – Кандесартан; 5 (7,8%) – Ботулотоксин типа А.
Выводы
Ксефокам рапид (Лорноксикам) показал свою эффективность в купировании приступов мигрени как с аурой, так и без ауры. Препарат применялся как в виде монотерапии, так и в комбинации с различными триптанами, с использованием ступенчатого и стратифицированного подхода к купированию атаки мигрени. В случаях частых приступов и хронической формы заболевания Ксефокам рапид комбинировался с различными вариантами профилактического лечения, согласно рекомендациям Российского общества неврологов.Показанная в исследовании эффективность препарата в реальной амбулаторной практике, возможности различных вариантов комплексного лечения являются основанием для рекомендации неврологам, врачам семейной медицины и терапевтам широкого применения Ксефокама рапид в лечении приступов мигрени. Доступность и простота применения обеспечивают хороший результат и приверженность пациентов назначаемой терапии.
Эффективность лечения пациентов с головной болью зависит от совместного выбора врача и пациента индивидуального плана купирования приступов, а также выбора препаратов для профилактической терапии. Лечение пациентов в условиях специализированных центров и кабинетов по лечению головной боли дает высокие результаты. Необходимо увеличивать число таких кабинетов и центров лечения головной боли в РФ, что не требует дополнительных материальных затрат и дает высокие результаты по снижению нетрудоспособности и улучшению качества жизни пациентов с головной болью.
