Введение

Гепатолентикулярная дегенерация (ГЛД), или болезнь Вильсона — Коновалова (OMIM277900), — тяжелое наследственное заболевание, в основе которого лежит нарушение метаболизма меди, приводящее к сочетанному поражению паренхиматозных органов и головного мозга. Оно встречается гораздо чаще, чем диа­гностируется, отличается непредсказуемостью течения и гибелью больных в молодом возрасте. Вместе с тем ГЛД — одно из немногих наследственных заболеваний, для которого разработана патогенетическая терапия. Однако полиморфизм клинических проявлений и разнообразие мутаций в гене АТР7В, ответственном за транспорт меди в организме, крайне затрудняют диа­гностику патологии. Поэтому постановка диагноза ГЛД и назначение эффективного лечения часто запаздывают на несколько лет. До середины ХХ столетия диа­гностика ГЛД базировалась исключительно на характере нарушений моторики и особенностях морфологических дефектов, обнаруженных при секционных исследованиях. Болезнь диа­гностировалась на этапе, когда объем пораженной ткани уже превышал 80%, а лечение оказывалось безуспешным. К ХХI столетию появление в арсенале специалистов методов нейровизуализации обеспечило возможность определять морфологические дефекты головного мозга при жизни пациентов. Доказательства сопоставимости изменений, выявленных на МРТ, с гистологическими находками позволили прояснить структурно-функциональные взаимоотношения на разных этапах болезни [1, 2]. Это сместило интерес клиницистов от уточнения морфологических особенностей секционного материала к выяснению предикторов моторного дефекта с помощью современных методов визуализации. Появились предложения включить их показатели в число ведущих критериев диа­гностики ГЛД на доклинической стадии болезни. Среди методов нейровизуализации для ГЛД более чувствительной оказалась МРТ [3, 4]. Типичным для МРТ-диа­гностики ГЛД было признано обнаружение симметричных фокальных и мультифокальных очагов измененного сигнала в области базальных ганглиев и других подкорковых образований (структур ствола, мозжечка) [5]. Был установлен спе­ци­фический МРТ-феномен ГЛД — визуализация на Т2-взвешенных изображениях (ВИ) и Т2 FLAIR среднего мозга картины, напоминающей изображение «морды гигантской панды» [6]. Отмечено, что выявление очагов измененной плотности в базальных ганглиях дополняется расширением желудочков с диффузной церебральной и мозжечковой атрофией. Такое сочетание было признано основным диа­гностическим МРТ-признаком неврологических форм ГЛД, отражающим развитие одного из вариантов мультисистемной атрофии головного мозга [7–9]. Попытки установить зависимость характера гиперкинеза от локализации морфологического дефекта, выявленного на МРТ, пока успехом не увенчались. Одни авторы отмечали четкую связь между неврологическими проявлениями и выявленной при МРТ локализацией морфологического дефекта [10], другие считали, что медь, откладываясь во всех структурах головного мозга в одинаковой степени, не всегда выявляется и обеспечивает визуализацию изменений на МРТ. Поэтому МРТ-изменения при ГЛД отражают не столько локализацию металла, сколько объем повреждения мозговой ткани и коррелируют с тяжестью неврологических проявлений и длительностью заболевания [11–14]. Появились наблюдения, свидетельствующие об обратимости изменений на МРТ под действием спе­ци­фической терапии [15–18]. Однако ограниченное число МРТ-исследований и сложности дифференциации МРТ-феноменов, спе­ци­фических для ГЛД, от подобных им при дефектах метаболизма железа и марганца препятствуют выбору маркеров, адекватно отражающих патологический процесс. Поэтому вопрос об уточнении критериев МРТ-диа­гностики ГЛД нельзя считать решенным [19, 20]. Такие вопросы, как выяснение корреляций МРТ-данных с типом мутации в гене АТР7В и с неврологической формой патологии, установление зависимости характера гиперкинеза от локализации морфологического дефекта остаются открытыми.

Цель исследования: изучить особенности МРТ-показателей головного мозга у пациентов с генетически подтвержденными неврологическими формами ГЛД для выбора критериев диа­гностики.

Материал и методы

Объект исследования: результаты МРТ 100 пациентов (51 мужчина и 49 женщин) с генетически подтвержденными неврологическими формами ГЛД при катамнестическом наблюдении за ними длительностью 3–18 лет. У 59% обследованных тяжесть состояния соответствовала средней степени, у 30% — легкой, у 11% — тяжелой. Все пациенты на момент исследования получали медикаментозное лечение (D-пеницилламин и/или сульфат цинка).

Методы: молекулярно-генетическое исследование проведено с использованием метода секвенирования гена АТР7В по Сэнгеру; клиническое исследование — с учетом требований Лейципгской шкалы (2001 г.); определение неврологических форм ГЛД проведено согласно классификации Н.В. Коновалова (1960 г.); установление степени тяжести заболевания — по шкале оценки тяжести N.P. Goldstein в модификации В.В. Полещука (2005 г.). МРТ головного мозга выполнена на аппаратах Magnetom Impact (Siemens, Erlangen) с напряженностью магнитного поля 1,0–1,5 Тл в режимах Т1-, Т2-ВИ и FLAIR с визуализацией в сагиттальной и аксиальной проекциях.

Качественные показатели представлены как абсолютные (n) и относительные (%) значения. При анализе межгрупповых различий использовали критерий χ2 при известном числе степеней свободы. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

Результаты исследования

На момент обследования средний возраст пациентов составил 28,1 года, к дебюту развития патологии — 13,6 года. Длительность задержки постановки диагноза — 12,3 года. У 52 пациентов диа­гностирована аритмогиперкинетическая форма заболевания, у 29 — экстрапирамидно-корковая, у 15 — дрожательная и у 4 — дрожательно-ригидная.

Несмотря на крайнее разнообразие мутаций гена АТР7В в спектре, среди обследованных было выделено две группы: первую (60%) составили носители мутаций, типичных для больных ГЛД, проживающих в странах Восточной Европы и западных регионах нашей страны (p.His1069Gln и Glu1064Lys); вторую (40%) — носители мутаций, характерных для больных ГЛД стран Азиатско-Тихоокеанского региона (c.2304insC, Gly710Ser, 20%), и мутаций, типичных для пациентов с ГЛД, проживающих в странах Юго-Восточной Азии и Ближнего Востока (p.Arg778Leu, C3402del-c, Ser744Pro и др., 20%).

Изменения на МРТ головного мозга были выявлены у 54% обследованных, без достоверных различий в частоте выявления у носителей разных мутаций в гене АТР7В: они визуализировались у 32 (53,3%) и 22 (55%) пациентов первой и второй групп соответственно.

Среди МРТ-изменений было выделено два основных варианта:

• первый характеризовался МРТ-феноменами, признанными спе­ци­фичными для ГЛД (39 (72,2%) наблюдений);

• второй — МРТ-изменениями, неспе­ци­фичными для ГЛД (15 (27,7%) случаев).

• В таблице 1 представлена частота выявления каждого из вариантов у пациентов обеих групп.

Из таблицы 1 следует, что при ГЛД, независимо от мутации в гене АТР7В, на МРТ в 2,5 раза чаще визуализируются спе­ци­фические МРТ-феномены.

Среди спе­ци­фических МРТ-феноменов выделены следующие:

картина, напоминающая голову панды в срезах среднего мозга, — МРТ-феномен «морда гигантской панды» (рис. 1);

симметричные двусторонние очаги измененной плотности без перифокального отека в области базальных ганглиев (преимущественно в скорлупе, реже — в бледном шаре, хвостатом ядре, зрительном бугре), гиперинтенсивные на Т2-ВИ и гипоинтенсивные на Т1-ВИ (рис. 2);

щелевидная кайма по контуру скорлупы на границе подкоркового белого и серого вещества на Т1-ВИ (рис. 3);

фокальные и мультифокальные очаги измененной плотности в мозжечке, структурах ствола и крайне редко — в лобной коре (рис. 4).

Неспе­ци­фические МРТ-изменения были обнаружены у 15 (27,7%) пациентов. Для них характерны признаки церебральной атрофии, аномалий анатомического строения головного мозга и сосудов головного мозга.

В 17 (43,5%) наблюдениях изменения в базальных ганглиях визуализировались на фоне признаков церебральной и мозжечковой атрофии, выраженность которых коррелировала с давностью, тяжестью клинических проявлений ГЛД и задержкой назначения патогенетической терапии.

Частота визуализации МРТ-изменений отчетливо зависела от возраста пациента к моменту обследования. Так, у детей она не превышала 20,5%, к подростковому периоду достигала 36,1%, в дальнейшем зависела от сроков и эффективности лечебных мероприятий, возрастая незначительно (до 39%) и даже демонстрируя регресс патологических изменений (табл. 2).

Наблюдалась зависимость частоты выявления изменений на МРТ и от характера неврологических проявлений ГЛД (табл. 3).

Так, при аритмогиперкинетической форме ГЛД уровень их регистрации достигал 48,1%. Реже (38,4%) изменения обнаруживались в случаях с экстрапирамидно-корковой и значительно реже — при дрожательной и дрожательно-ригидной формах ГЛД (16,6 и 7,4% соответственно).

Удалось проследить и определенные закономерности во взаимоотношениях характера гиперкинеза с локализацией структурных дефектов, выявленных на МРТ (табл. 4).

Так, визуализация на МРТ симметричных двусторонних очагов измененной плотности в базальных ганглиях преобладала при генерализованной дистонии (61,1%); феномен «морда гигантской панды» — у пациентов с дрожательным гиперкинезом (43,75%); фокальные и мультифокальные очаги измененной плотности в структурах мозжечка и продолговатого мозга — у пациентов с дрожательно-ригидными синдромами (80%).

Изучение катамнеза и медицинской документации показало, что феномен «морда гигантской панды» визуализировался преимущественно на ранних этапах развития дрожательного гиперкинеза в 41% случаев (у 9 пациентов выявлен на МРТ в возрасте до 20 лет при давности ГЛД меньше 6 лет); симметричные очаги измененной плотности в нескольких базальных ганглиях выявлены в 9 (23,07%) случаях с поздней диа­гностикой генерализованных дистоний при отсутствии спе­ци­фической терапии, в числе которых 5 с давностью ГЛД более 11 лет; очаги измененной плотности только в бледном шаре — в 6 (15,3%) случаях или только в области зрительного бугра — в 3 (7,6%) случаях у пациентов с фокальными дискинезиями в сочетании с дрожательным гиперкинезом; изменения в области зубчатого ядра и черной субстанции — у 3 (7,6%) пациентов, в красных ядрах — у 1 (2,5%) пациента, в продолговатом мозге — у 1 (2,5%) пациента с дрожательно-ригидным синдромом.

Обсуждение

Данные проведенных исследований согласуются с результатами наблюдений А. Taksande et al. [20] и L.K. Prashanth et al. [3], выявившими МРТ-изменения в структурах головного мозга у 50% пациентов с ГЛД. Также мы определили косвенные признаки принадлежности ГЛД к мультифокальной дегенерации (визуализация церебральной и церебеллярной атрофии при ГЛД), что согласуется с мнением S. Sinha et al. [7], И.К. Волошина-Гапонова [8]. Наше исследование позволило выявить спе­ци­фические МРТ-феномены в 39% наблюдений, соответствующие характеристикам, ранее описанным O. Akhan et al. [5], U. George et al. [13], J.R. Parekh [6]; установить зависимость частоты формирования МРТ-изменений при ГЛД не от типа мутаций в гене АТР7В, а от давности заболевания и тяжести его клинических проявлений; подтвердить результаты наблюдений S. Sinha et al. [7], M. da Costa et al. [17] о корреляциях между типами спе­ци­фических МРТ-феноменов и характером моторного дефекта. Нами отмечена целесообразность включения МРТ-феномена «морда гигантской панды» в число критериев ранней диа­гностики аритмогиперкинетической и дрожательной форм патологии, что совпадает с мнением J.R. Parekh et al. [6]. По нашим наблюдениям, обнаружение на МРТ симметричных двусторонних очагов измененной плотности в базальных ганглиях может являться показателем поздней диа­гностики генерализованных дистоний, что согласуется с результатами работ Р. Brugieres et al. [14], U. George et al. [13]. Частота выявления изменений в структурах мозжечка и продолговатого мозга у пациентов с дрожательно-ригидным синдромом в нашем исследовании совпадает с результатами исследования M. Südmeyer et al. [19]. Мы доказали, что под действием спе­ци­фической терапии возможна стабилизация МРТ-изменений или их обратимость, что совпадает с мнением J.K. Roh [15], T.J. Kim et al. [18], T. Litwin et al. [16].

Заключение

Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют, что данные МРТ головного мозга являются одним из наиболее значимых критериев диа­гностики ГЛД. В условиях отсутствия популяционного генетического скрининга они позволяют заподозрить ГЛД у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями. Учет характера спе­ци­фических МРТ-феноменов способен не только уточнять локализацию преимущественного повреждения мозговой ткани, но и определять форму патологии на ранних этапах заболевания, обеспечивая дифференцированный подбор симптоматической терапии. Дальнейшее совершенствование методов нейровизуализации, их соединение с современными нейрофизиологическими методиками и цифровыми технологиями способны превратить МРТ головного мозга в один из основных диа­гностических инструментов, позволяющих точно и своевременно выявлять ГЛД.