Эпилепсия – наиболее частое серьезное расстройство деятельности мозга (распространенность в популяции 0,3–2%). Конец XX – начало XXI в. ознаменовались небывалым прогрессом в фармакотерапии эпилепсии. Было создано и поступило на фармацевтический рынок около 50 принципиально новых противоэпилептических препаратов (ПЭП), из которых самые эф­фективные и надежно зарекомендовавшие себя зарегистрированы в России (табл. 1).
Казалось бы, широкая палитра противоэпилептических препаратов должна в значительной мере улучшить лечение эпилепсии, однако реальное положение дел не подтверждает этих ожиданий. Эпидемиологические демографические исследования в популяциях, где число принимающих ПЭП пациентов составляет 0–15% , показывают частоту спонтанных ремиссий в 30–46% [25,32,36]. А, к примеру, в Великобритании в наблюдаемой на протяжении 11–14 лет типичной популяции получающих противоэпилептические препараты пациентов, частота ремиссий составляет 47%, т. е. несущественно отличается от наблюдаемой в слабо развитых странах, где эпилепсию практически не лечат [26,28]. Хуже то, что в России, где 85% пациентов получают противоэпилептическую терапию, процент ремиссий в среднем по популяциям колеблется в пределах 3–10% [1], то есть в 4–5 раз хуже, чем в популяциях, где пациенты не получают ПЭП. Между тем частота ремиссии при правильном лечении составляет 60–90%. Очевидно, что приведенная выше неутешительная статистика обусловлена неправильным выбором противоэпилептического препарата, что приводит не только к неэффективности лечения, но и к утяжелению течения заболевания [7]. До 90–х годов прошлого века все препараты делились на препараты первого, второго и дальнейших выборов. В современных условиях изобилия новых препаратов в дополнение к традиционным большинство имеющихся стандартов и рекомендаций по лечению эпилепсии отказались от указанной выше градации и используют нейтральный термин: «препараты выбора», избегая однозначного определения последовательности их применения. Рекомендации Международной противоэпилептической лиги 2006 г. по начальной монотерапии эпилептических припадков и синдромов завершаются мало обнадеживающим заключением о тревожащем дефиците правильно проведенных рандомизированных контролированных исследований препаратов для лечения эпилептических припадков, что не позволяет делать выводы об их эффективности и переносимости. Един­ственная практическая рекомендация по лечению формулируется общим положением: «Окончательный выбор препарата для индивидуального пациента должен включать знания об эффективности препарата, с учетом других переменных, таких как безопасность и переносимость, фармакокинетика, имеющиеся лекарственные фор­мы и стоимость» [20]. Настоящее сообщение посвящено рассмотрению с этой точки зрения одного из наиболее успешных противоэпилептических ПЭП нашего времени – вальпроевой кислоты (ВПК). Вынесение в заголовок названия Депакин определяется тем, что под этим брендом более полувека выпускаются оригинальные препараты ВПК, вплоть до самых современных и наиболее совершенных ее фармацевтических форм.
Выбор противоэпилептического препарата в качестве начальной терапии определяет дальнейшую судьбу пациента, поэтому национальные рекомендации на основе анализа мировой практики и консенсуса экспертов определяют список препаратов, рекомендуемых для лечения эпилепсии. Большинство таких рекомендаций, включающих «старые», «традиционные» и «новые» противоэпилептические препараты, не дают указаний о порядке их использования. Проанализировав рекомендации ведущих национальных и интернациональных организаций за период 2000–2005 гг., N. Payakachat и др. [32] пришли к выводу о том, что наиболее адекватными клинической практике являются рекомендации Национального института клинического качества Ве­ли­ко­британии (NICE National Institute for Clinical Excel­lence). Они рекомендуют начинать лечение эпилепсии с традиционных препаратов (вальпроата или карбамазепина), в случае если нет индивидуальных противопоказаний. Аналогичные рекомендации содержатся в стандартах по лечению эпилепсии РФ, причем в них ВПК стоит первой по порядку выбора [10,37]. Этот выбор под­тверждается и рядом международных и национальных консенсусов экспертов [8,11,39–41].
Определение вальпроатов, как основных ПЭП в ле­че­нии эпилепсии, является не только следствием на­уч­ных исследований, но и, главным образом, исторически сложившейся мировой врачебной практики. ВПК была синтезирована 127 лет назад и на протяжении 80 лет применялась в качестве растворителя органических веществ. В 1962 г. ее использовали для этого во Фран­ции H. Maunier и др., занимавшиеся исследованием противосудорожных свойств серии органических веществ, и в большой степени случайно обнаружили, что свойство подавлять эпилептическую активность принадлежит не испытывавшимся новым соединениям, а давно известному растворителю – ВПК. Дальнейшие исследования показали практически не­ограниченные возможности применения ВПК и ее произ­водных в лечении всех форм эпилепсии [2,3,5,8–21,24,34,36,39–41]. ВПК яв­ля­ется самым широко применяемым противоэпилептическим препаратом, составляя, например, в Японии до 60%, а в среднем в мире – около 25% [5]. Любопытно отметить соотношение эффективности лечения в попу­ля­циях, где имеется соответствующая статистика, с про­центом пациентов, получающих вальпроат, по опубликованным и нашим собственным данным (табл. 2). Коэф­фи­циент корреляции между данными, представленными в таблице 2, составляет r=0,98 (p=0,004), что говорит о теснейшей прямой зависимости успешности лечения от применения препаратов вальпроевой кислоты. Именно поэтому во всем мире применение валь­проатов активно расширяется. Ниже на материале собственного опыта и мировой практики (преимущественно за по­следние 10 лет) анализируются особенности ВПК, опре­де­ляющие ее место в лечении эпилепсии.
Факторы клинической эффективности вальпроатов
Идеальный противоэпилептический препарат должен обладать четырьмя основными свойствами: 1) пре­дотвращать припадки; 2) устранять межприступные нев­рологические, психические и поведенческие расстройства; 3) давать нейропротекторный эффект, препятствуя прогрессированию и способствуя излечению от эпилепсии (собственно противоэпилептическое действие). В той или иной мере все эти свойства присущи ВПК.
Успешность применения ВПК в подавлении эпилептической активности нейронов и соответственно припадков определяется комбинацией механизмов действия. ВПК подавляет судороги посредством активации системы ГАМК и блокады Ca2+–каналов. ВПК влияет также на К+–каналы, зависящие от Ca2+, тормозит распространение разряда из первичного фокуса. ВПК в те­рапевтических дозах, тормозя ГАМК–трансаминазу, за­держивает разложение ГАМК, а увеличивая активность энзима – декарбоксилазы глутаминовой кислоты увеличивает синтез ГАМК, что приводит к увеличению со­дер­жания основного тормозного нейротрансмиттера – ГАМК на 30–40%. ВПК стабилизирует мембрану, участвуя в блокаде натриевых каналов [2, 5, 38].
Клинический успех ВПК определяется объективными факторами высокой эффективности (70–90% ремиссии в монотерапии), широтой терапевтического спектра (эф­фективна при всех формах эпилепсии и типах припадков), хорошей переносимостью, возможностью бы­стро­го наращивания дозы, благоприятным взаимодействием с другими препаратами [5,8,11,21]. Форма пролонгированного действия – Депакин хроно (фармацевти­ческая компания «Санофи–Авентис») обеспечивает устойчивую терапевтическую концентрацию в крови, ми­нимальный риск побочных эффектов и минимизирует за­висимость пациента от лекарства, поскольку суточную дозу можно принимать в два или даже в один вечерний прием [2,3,5,8]. В этом году в России, в соответствии со стандартами Великобритании [37] и cтандартами лечения детской эпилепсии европейских экспертов [41], зарегистрирована новая форма вальпроата с пролонгированным действием – Депакин хроносфера. Ее разработка стимулирована одной из ос­новных проблем в лечении эпилепсии – недостаточным соблюдением режима приема препарата, что яв­ля­ется основной причиной срыва ремиссии и не­эф­фек­тив­ного контроля припадков. У большого числа па­циентов (преимущественно детского возраста и лиц с нарушением самоконтроля) имеются трудности проглаты­вания таблеток или капсул с активным веществом. Но­вый препарат Депакин хроносфера представляет со­бой безвкусные сферические гранулы диаметром ≈400 микрон, расфасованные в пакетики по 100, 250, 500, 750 и 1000 мг, что обеспечивает чрезвычайно ши­ро­кий диапазон дозировок с возможностью их еще бо­лее точной настройки, учитывая сы­пучую форму препарата. Препарат насыпается на по­верхность мягкой пи­щи или напитка комнатной температуры и потребляется вместе с ними. Депакин хроносфера полностью биоэквивалентен другим пролонгированным формам Депакина, а его применение у детей по­казало лучший контроль припадков и поддержание уровня препарата в плазме, чем при применении других форм вальпроата [19]. Жидкая форма Депакин для инъекций создает новые возможности лечения эпилептического статуса, сочетая высокую эффективность и несоизмеримо меньшее подавляющее действие в отношении сознания и витальных функций и меньшие токсические эффекты в сравнении с барбитуратами, бензодиазепинами и фенитоином [5]. Дополнительными преимуществами противоэпилептического применения ВПК являются отсутствие или редкость и предсказуемость непереносимости, хорошая корреляция клинических и нейрофизиологических эффектов, отсутствие парадоксального утяжеления припадков [2–7].
В проект новой классификации эпилепсий и эпилептических синдромов внесена новая рубрика: «эпилептические энцефалопатии». Этим термином определяют состояния, при которых эпилептические разряды являются причиной прогрессирующих нарушений мозговых функций. Сюда вошли «катастрофические» эпилептические синдромы младенчества и детства с частыми припадками и задержкой психо–моторного развития, эпилептическая афазия Ландау–Клеффнера, эпилепсия с постоянными комплексами спайк–волна в медленноволновом сне. Сюда также относят синдромы ре­че­вых, когнитивных и поведенческих нарушений, связан­ных с эпилептиформными разрядами в ЭЭГ [6]. В боль­шом числе случаев состояния проявляются, как пер­манентные поведенческие и психические расстройства без припадков. Препаратом первого выбора при этих расстройствах является ВПК. Обусловлено это прежде всего тем, что, эффективно подавляя эпилептиформную активность в ЭЭГ, а следовательно, и эпилептические разряды в мозге, ВПК высвобождают нейроны для осуществения нормальной функциональной активности [4,6].
Нейропротекторные и противоэпилептические свой­ства ВПК показаны в экспериментальных исследованиях и подтверждаются клиническими наблюдениями. Во–первых, вследствие подавления разрядной интериктальной активности ВПК предотвращают явление киндлинга, а значит, и его последствия – патологический аксональный спрутинг и эпилептический нейрогенез. Блокируя Ca2+–каналы, ВПК препятствует эксайтотоксической гибели нейронов. Влияя посредством генной экспрессии на киназные каскады, она нормализует звенья метаболизма и информационной активности нервных клеток и глии, регулирует нейротрансмиссию на уровне рецепторов, нейротрансмиттеров, вторичных мессенджеров, генно–транскрипционных факторов, сигнальных протеинов, киназ, вовлеченных в клеточную сигнализацию, регулирует нейротрофические факторы и апоптоз. В экспериментах показано влияние ВПК на выживание нейронов через факторы роста и массивное увеличение уровня нейропротективного протеина bcl–2. Таким образом, в настоящее время накоплен убедительный фактический материал, доказывающий нейропротекторную и нейрорегуляторную благоприятную роль ВПК, что позволяет обоснованно говорить о собственно противоэпилептическом лечебном ее эффекте [4–6,9,38].
Еще один противоэпилептический механизм ВПК является, по–видимому, важным фактором ее эффективности в лечении детских эпилепсий и эпилептических энцефалопатий, в основе которых лежит незрелость нейрональных систем мозга [5,6]. Под влиянием ВПК в стволовых клетках (нейробластах) человека наблюдается активный рост дендритов и аксонов и образование из них хорошо организованной нейронной сети. Исследования показывают также, что дифференциация стволовых клеток коры под влиянием ВПК идет преимущественно или избирательно по линии нейрогенеза ГАМК–эргических тормозных нейронов [5,42]. Эти данные хорошо согласуются с эмпирически определившимся первым выбором вальпроатов при детских эпилептических энцефалопатиях и детских фокальных идиопатических эпилепсиях [6,11,16,19,21]. Патогенез их включает изначальную незрелость мозга, нарушение нормального функционирования из–за вовлеченности в эпилептические разряды, пластические нарушения вследствие разрядов в нейронах, эксайтотоксическую их гибель. И именно эти звенья нормализует ВПК, которая в случаях эпилептических энцефалопатий является препаратом первого выбора [6,21].
Исследования последних лет выявили совершенно новый аспект применения ВПК в эпилептологии и не только. ВПК подавляет активность гистондиацетилазы – фермента, тормозящего дифференциацию клеток и способствующего их размножению. Вследствие подавления вальпроевой кислотой гистондиацетилазы завершается созревание незрелых клеток, приостанавливается их размножение. Этот эффект проявляется регрессом злокачественных опухолей за счет апоптоза и дифференциации до стадии зрелых клеток соответствующей ткани, предотвращением метастазирования in vitro и in vivo. Уже показана высокая эффективность ВПК в лечении некоторых опухолей у человека, а клиническое применение ее при глиобластомах у человека в настоящее время проходит испытание [17]. Наши собственные наблюдения позволяют полагать, что при симптоматической эпилепсии, связанной с менингосаркомой в одном случае и с глиобластомами в двух, лечение Депакином хроно в дозе 30 мг/кг в сутки предотвратило прогрессирование и рецидивирование параллельно эффективному контролю припадков. Таким образом, несмотря на сорокалетний опыт применения и изучения ВПК в качестве противоэпилептического препарата, продолжают выявляться все новые и часто неожиданные стороны ее противоэпилептического действия. Резюмируем выявленные к настоящему времени аспекты ее актуального или перспективного клинического применения в приложении к эпилепсии:
1) подавление всех типов эпилептических припадков при всех формах эпилепсии;
2) подавление интериктальной эпилептической активности в мозге и препятствование киндлингу и связанному с ним прогрессированию и поддержанию эпилептического процесса;
3) нейропротекция, препятствование развитию эпилептической энцефалопатии;
4) способствование созреванию развивающегося мозга и препятствование тем самым идиопатическим детским эпилепсиям и тяжелым эпилептическим энцефалопатиям детского возраста;
5) благодаря всем перечисленным факторам – возможное излечение эпилепсии;
6) онкостатический эффект – профилактика и лечение симптоматических эпилептических расстройств, связанных с опухолями мозга (прежде всего в отношении рецидивирования и метастазирования).
Следующие разделы статьи посвящены конкретной оценке роли ВПК в лечении эпилепсии, по данным по­следних публикаций и исследований. Поскольку большинство рандомизированных контролированных исследований, на которые опираются рекомендации применения препаратов, базируются на оценке эффективности в лечении типов припадков, мы сначала приведем данные этих исследований, а затем имеющие непосредственное практическое значение данные и рекомендации по лечению ВПК конкретных клинических форм эпилепсии.
Вальпроаты в лечении различных
типов эпилептических припадков
Вальпроаты в лечении генерализованных
припадков
Хотя ВПК традиционно считается «золотым стандартом» в лечении генерализованных припадков, появ­ле­ние новых препаратов и их исследование в сравнении с традиционными повторно ставят перед врачом вопрос о том, с какого препарата следует начинать лечение вновь диагностированной эпилепсии с генерализованными припадками. Рас­смотрению этого вопроса посвящены рекомендации Международной противоэпилептической лиги 2006 г. [20]. Результаты проведенного мета–анализа всех публикаций в базе данных MEDLINE, Current Contents и Cochrain за 1940–2005 гг. в отношении генерализованных тонико–клонических припадков определяют вальпроаты, как препараты выбора у детей и взрослых. Хотя карбамазепин, фенитоин и окскарбазепин упоминаются также, как препараты для возможной начальной терапии у взрослых, тем не менее указывается, что они могут вызывать утяжеление припадков, так что их применение требует осторожности. При абсансах препаратами выбора признаются три: ВПК, этосуксимид и ламотриджин. Однако последние два уступают вальпроату по скорости достижения терапевтического эффекта, так что приоритет при абсансах остается за вальпроатом. Нерекомендуемыми препаратами из–за возможности аггравации припадков указаны карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, тиагабин, вигабатрин и окскарбазепин. Неопределенность выводов о том, с какого препарата начинать лечение эпилепсии с генерализованными припадками, стимулировала проведение крупномасштабного независимого (не спонсированного фирмами–производителями) мультицентрового рандомизированного контролированного SANAD (Standard And New Antiepileptic Drugs) исследования. В проспективном исследовании 716 пациентов с первично генерализованными припадками или с неустановленным типом припадков, разделенных на три равные группы, каждая из которых получала в монотерапии вальпроат, ламотриджин или топирамат, вальпроат в лечении любых типов припадков оказался значительно лучше по переносимости, чем топирамат, и значительно лучше по эффективности, чем ламотриджин. Исследование заканчивается однозначным выводом о том, что валь­проат должен остаться препаратом первого выбора для генерализованной и неклассифицированной эпилепсии [29].
Вальпроаты в лечении фокальных припадков
Рекомендации Международной противоэпилептической лиги 2006 г. на основе упомянутого выше метаанализа приходят к выводу, что в начальной терапии для фокальных припадков у детей и взрослых вальпроаты равно эффективны с классическим для этого типа припадков препаратом – карбамазепином и могут быть использованы в этом качестве [29].
Таким образом, специальные исследования, метаанализы, методические рекомендации и экспертные консенсусы последних лет убедительно показывают, что ВПК, несмотря на появление большого количества новых противоэпилептических препаратов, остается препаратом выбора для лечения как неклассифицированных, так и всех видов генерализованных и фокальных припадков. Как уже отмечалось, рандомизированные контролированные исследования строятся на оценке эффективности лечения типов припадков, в то время как в практическом лечении эпилепсии у конкретного больного следует исходить из принципа лечения формы эпилепсии или эпилептического синдрома. Дело в том, что при одном и том же типе припадков лечение одним и тем же препаратом может при одной форме эпилепсии вызывать ремиссию, а при другой – поддерживать и утяжелить ее течение. Наиболее типичным в этом отношении является влияние карбамазепина, при лечении которым фокальных припадков при симптоматической эпилепсии он дает улучшение, однако при идиопатических он нередко или не эффективен, или приводит к утяжелению [6,7,16,38,41]. Поэтому последующие разделы посвящены оценке ВПК в лечении основных форм эпилепсии.
Вальпроаты в лечении форм
и синдромов эпилепсии
По существующим правилам лечения эпилепсии выбор препарата определяется формой эпилепсии. Следует сказать, что диагноз формы эпилепсии представляет достаточно сложную задачу, и нередко даже в квалифицированных учреждениях в процессе наблюдения он меняется в зависимости от новых фактов и динамики процесса. Все это диктует еще одно правило: начинать лечение целесообразно с препарата с наиболее широким спектром действия, то есть эффективным при максимальном числе форм и синдромов эпилепсии. Приведенные выше данные говорят о том, что ВПК в наибольшей мере отвечает этому требованию [2–11,20,21,34,37,39–41]. Важное подтверждение этого дают цитированные выше рекомендации SANAD–ис­сле­дования о первом выборе вальпроата при неклассифицированной эпилепсии. В наших исследованиях при ле­чении групп пациентов с фармакорезистентными к другим препаратам эпилепсиями Депакин хроно был одинаково эффективен при фокальных и первично–гене­ра­ли­зованных эпилепсиях. Удавалось достигать ремиссии в 50% случаев, при учете длительной предшествовавшей некурабельности на моно– и политерапии другими препаратами [3,5,9]. Поэтому целесообразно в случаях, когда врач не уверен в диагнозе формы эпилепсии, начинать лечение с вальпроата с контролируемым вы­сво­бождением активного вещества – Депакина хроно или Депакина хроносфера (у маленьких детей или плохо контролирующих себя пациентов). Ниже приведены последние данные по лечению ВПК отдельных форм эпилепсии.
Вальпроаты в лечении первично ­генерализованных эпилепсий
При всех формах первично генерализованных, а также неясных относительно того, генерализованные они или фокальные, эпилепсий препаратом первого выбора является вальпроат (Депакин хроно, Депакин хроносфера). Это положение убедительно подтверждено SANAD–исследованием, пост­мар­кетинговыми исследованиями последних лет и консенсусами ведущих экспертов–эпилептологов. В отношении детской и юношеской эпилепсии с абсансами, первично генерализованной эпилепсии с генерализованными тонико–клоническими и атоническими припадками валь­проат является препаратом первого выбора [11–13,16,18,20,21,29,30,35,38–41]. Относительно юношеской миоклонической эпилепсии, несмотря на превалирующее большинство мнений о первом выборе ВПК, некоторые рекомендации наравне с вальпроатами содержат предложения использования у женщин топирамата и ламотриджина, ссылаясь, в частности, на то, что последние обладают меньшим тератогенным эффектом [35,37]. Между тем релевантные данные по сравнительной оценке тератогенеза для топирамата на данный момент отсутствуют, а в отношении ламотриджина отчасти пересмотрены [22,31]. В отношении ВПК есть убедительные данные, что при дозах не более 1000 мг/сут. частота тератогенеза не отличается от средней популяционной. Юношеская миоклоническая эпилепсия (ЮМЭ) чрезвычайно чувствительна к вальпроату. В большинстве случаев суточная доза 500 мг, принимаемая на ночь, достаточна для контроля всех типов припадков [24]. У нас имеется наблюдение многолетнего контроля припадков при дозе 300 мг/сутки. Применение низких доз в монотерапии сводит риск возможных неблагоприятных гендерных эффектов к средней частоте в общей популяции. По данным большинства авторов, вальпроаты дают ремиссию при юношеской миоклонической эпилепсии в 85–90% случаев [13,24]. Альтернативные препараты нового поколения леветирацетам, топирамат и ламотриджин в начальной терапии, по данным исследований, дают ремиссию в 30–80% [27,35]. Со­че­тание большей стоимости, меньшей сравнительно с вальпроатом частотой ремиссии, задержки достижения лечебного эффекта и большего сравнительного риска побочных эффектов при назначении топирамата и ламиктала (последний может также аггравировать ЮМЭ [7]) делает нецелесообразным использование их в качестве первого выбора. Таким образом, вальпроат остается «золотым стандартом» в качестве начальной терапии ЮМЭ [39].
Вальпроаты в лечении фокальных эпилепсий
Хотя практическое успешное применение ВПК при фокальных эпилепсиях с публикациями достигнутых результатов началось практически с начала ее применения в качестве противоэпилептического препарата [15], первое специальное исследование по фокальным эпилепсиям было опубликовано только в 1997 г. [14]. В нем было показано, что вальпроат дает уменьшение числа комплексных парциальных припадков на 30% и вторично–генерализованных на 70%. Авторы пришли к выводу об эффективности вальпроата при парциальных эпилепсиях. Поскольку время наблюдения в этом исследовании составляло всего 8 недель, невозможно оценить основной показатель практической эффективности лечения – процент стойкой длительной ремиссии. Пер­вая публикация по этому вопросу появилась в 2002 г. В проведенном нами исследовании было прослежено на протяжении 8–60 месяцев 40 больных с фокальной эпилепсией, леченных ВПА, причем у 37 из них припадки не контролировались предшествовавшей фармакотерапией (включая карбамазепин у 31). У 95% пациентов было получено снижение числа припадков >50%. Несмотря на то, что у 92,5% пациентов эпилепсия до этого расценивалась как «некурабельная», на лечении Депакином хроно у 50% была достигнута ремиссия продолжительностью >6 месяцев, продолжавшаяся до момента последнего наблюдения. Ремиссия достигнута при идиопатических эпилепсиях у всех, при предположительно симптоматических – у 11 из 17 (65%) и даже при обычно оказывающихся фармакорезистентными симптоматических эпилепсиях – у 6 из 20 (30%). Как видим, эти цифры значительно превышают мировые данные по ремиссии (5–10%) при применении второго и третьего препаратов после неудачи первого. Важно также отметить, что в 60% случаев нам удалось перевести пациентов на монотерапию Депакином хроно [3]. Наши результаты по успешному лечению фокальных эпилепсий ВПК были подтверждены в последующих публикациях других авторов [23]. При этом была подтверждена различная эффективность вальпроатов при идиопатических, симптоматических и криптогенных эпилепсиях. Данные этих исследований позволили уточ­нить порядок и особенности тактики применения противоэпилептических препаратов при этих формах.
Все идиопатические фокальные эпилепсии оптимально лечатся препаратами вальпроевой кислоты (Депакин хроно, Депакин хроносфера) [16,21,41]. Хотя в ряде публикаций наряду с другими пре­паратами рекомендовали в качестве первого выбора карбамазепин, к настоящему времени накоплен большой негативный опыт по применению последнего [6,7,16,38,41]. В связи с тем, что карабамазепин при идиопатических и аутосомно–доминантных фокальных эпилепсиях детского возраста может вызывать серьезные осложнения в виде утяжеления имеющихся и присоединения других типов припадков, появления генерализованных припадков, эпилептического статуса и тяжелой задержки речевого и общего развития, интернациональные рекомендации экспертов последних лет отдают предпочтение вальпроевой кислоте в качестве препарата первого выбора [6,16,21,39,41]. Интересно отметить, что смена позиций в выборе первого препарата проведена одной и той же авторитетной группой международных экспертов в интервале с 2005 по 2007 г. [40,41], что свидетельствует о значительной неисчерпанности терапевтических возможностей ВПА, несмотря на почти полувековую историю ее исследования в эпилептологии.
Как в нашем, так и в последующих исследованиях показана высокая эффективность ВПК при симптоматических и криптогенных фокальных эпилепсиях. Для получения более определенных представлений об эффективности при достаточно долгом наблюдении в большой популяции с мультиэтническим составом проведено международное мультицентровое обсервационное проспективное VIPe (Valproate In Partial epilepsies) исследование по начальной монотерапии фокальных эпилепсий вальпроатом пролонгированного действия [23]. В нем на протяжении 2,5 лет прослежено 1808 пациентов из 431 центра в 16 странах. Ремиссия >6 месяцев наблюдалась у 77% с криптогенной и 72% с симптоматической эпилепсией. Более высокие показатели ремиссии сравнительно с нашими данными объяс­няются тем, что основную часть пациентов в данном исследовании составляли пациенты с вновь диагностированной эпилепсией, которая, естественно, легче лечится. Авторы показали также высокий процент удержания (90%) на препарате, что свидетельствует о его хорошей переносимости и высокой оценке эффективности с точки зрения пациента [23]. Исследование за­кан­чивается однозначным выводом о том, что вальпроат пролонгированного действия является препаратом первого выбора в лечении фокальных эпилепсий.
Важным аргументом в пользу того, чтобы начинать лечение любых фокальных эпилепсий с ВПК, является накопление фактов о том, что общепринятое деление на «фокальные» и «генерализованные» эпилепсии отнюдь не отражает их патогенетической сущности и ряд «генера­лизованных» эпилепсий содержит даже клинические чер­ты фокальности. В тех случаях (весьма нередко), когда, приняв за фокальную, к примеру, юношескую мио­клоническую эпилепсию, ее начинают лечить карбама­зепином, утяжеление наступает в 70% случаев [7]. При­менение же вальпроата, эффективного в обоих случаях и практически никогда не вызывающего аггравации эпи­лепсии, исключает подобное неблагоприятное развитие событий.
Вальпроаты в лечении других
эпилептических синдромов
Выше показана высокая эффективность ВПК в лечении эпилептических энцефалопатий. Конкретизируя, следует отметить, что рекомендации международной группы экспертов определяют ВПК препаратом первого выбора при синдроме Леннокса–Гасто [6,39–41]. Боль­шинством исследователей ВПК рекомендуется при эпилептической энцефалопатии с постоянными комплексами спайк–волна в медленноволновом сне, эпилептической афазии Ландау–Клеффнера, при эпилептическом лобно–долевом синдроме, при синдроме аутизма, связанном с эпилептической активностью, речевых нарушениях при атипичных формах роландической эпилепсии [6,16]. ВПК рекомендуется как препарат первого выбора при рефлекторных (особенно фотогенных) эпилептических припадках, при часто повторяющихся и тяжелых фебрильных припадках [16,21,41].
Заключение
Таким образом, вальпроаты обоснованно являются «оплотом современного лечения эпилепсии» [21]. Обусловлено это их высокой эффективностью в подавлении любых эпилептических припадков и в лечении всех форм эпилепсии с минимальными побочными неблагоприятными эффектами, которые наблюдаются в относительно редких случаях и обычно корригируются изменениями дозы, переходом на пролонгированную форму или сопутствующей терапией противоаллергическими и другими корригирующими препаратами. Оптимальными формами вальпроата для длительного лечения являются оригинальные пролонгированные препараты Депакин хроно, Депакин хроносфера. Рав­но­мер­ное по времени поступление активного вещества в плазму крови и медленная элиминация обеспечивают постоянный терапевтический уровень ВПК и отсутствие пиков концентрации, вызывающих побочные эффекты, что позволяет достигать необходимого лечебного результата при малых дозах и меньшем числе приемов. Применение препарата во всех случаях должно быть ориентировано на переход на монотерапию. Серьезные осложнения, требующие отказа от вальпроата, редки и предсказуемы на основе данных исследования ЭЭГ. Вальпроаты наиболее эффективны в лечении вновь диагностированных эпилепсий (70–90% ремиссии), но также при резистентных к другим противосудорожным препаратам эпилепсиях (30–50% ремиссии), позволяя значительно улучшить состояние больных за счет прекращения или уменьшения числа и тяжести припадков и улучшения внеприступного статуса, социального функционирования и качества жизни.





Литература
1. Гехт А.Б., Шпрах В.В., Кабаков Р.А., Голованова И.В. Эпилепсия в Восточной Сибири // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2004. – Т. 104. – N6. с. 23–27.
2. Зенков Л.Р. Место вальпроатов в современном лечении эпилепсии // Неврологический журнал. – 2002. – Т. 7. – С. 31–33.
3. Зенков Л.Р. Применение депакина хроно при фокальной эпилепсии // Неврологический журнал. – 2002. – Т.7. – №6. – C. 40–45.
4. Зенков Л.Р. Клиническое значение изменений электроэнцефалограммы при лечении эпилепсии вальпроатом (Депакин хроно) // Ж. невропатологии и психиатрии.– 2002.– Т.102. – С. 20–26.
5. Зенков Л.Р. Вальпроевая кислота в ретро– и перспективе. //Неврологический журнал. – 2005. – Т.10. – №6. – C. 37–42.
6. Зенков Л.Р. Непароксизмальные эпилептические расстройства (руководство для врачей). М.:МЕДпресс–информ, 2007.
7. Зенков Л.Р. Противосудорожная терапия может утяжелять течение эпилепсии // Неврологический журнал. – 2007. – Т.12. – №3. – C..8–13.
8. Зенков Л.Р., Белоусова Е.Д., Ермаков А.Ю., Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Экспертный консенсус по сравнительной оценке противоэпилептических препаратов, применяемых в России // Медицинская газета, 2005, №66, с. 12.
9. Зенков Л.Р., Яхно Н.Н., Усачева Е.Л. Депакин хроно в лечении эпилепсии, резистентной к другим препаратам // Неврологический журнал. – 1999. – Т.4. – №5. – C. 23–27.
10. Стандарты по лечению эпилепсии. МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ/ Приказ №174, 28 февраля 2005 г.
11. Aldenkamp A., Vigevano F., Arzimanoglou A., Covanis A. Role of valproate across the ages. Treatment of epilepsy in children. Acta Neurol Scand 2006. – V. 114 (Suppl. 184), 1–13.
12. Araujo Filho G.M., Pascalicchio T.F., Lin K. et al. Neuropsychiatric profiles of patients with juvenile myoclonic epilepsy treated with valproate or topiramate // Epilepsy Behav. – 2006. – V. 8. – P.: 606–609.
13. Auvin S. Treatment of juvenile myoclonic epilepsy //CNS Neurosci Ther. – 2008. – V. 14. – P. 227–233.
14. Beydoun A., Sackellares J.C., Shu V. Safety and efficacy of divalproex sodium monotherapy in partial epilepsy: a double–blind, concentration–response design clinical trial. Depakote Monotherapy for Partial Seizures Study Group.// Neurology. – 1997. – V. 48. – P. 182–188.
15. Chadwick D. Valproate in the treatment of partial epilepsies // Epilepsia. – 1994. – V. 35. Suppl 5, P.96–98.
16. Covanis A. (Кованис А.) Стратегии лечения в детской эпилептологии. // Эпилепсия в медицине XXI века. Ред. Гусев Е.И., Гехт А.Б. 2009. С. 451–456.
17. Driever P.H., Knupfer M.M., Cinatl J., Wolff J.E. Valproic acid for the treatment of pediatric malignant glioma // Klin. Padiatr. – 1999. – V. 211 – P. 323–328.
18. Galvan–Manso M., Campistol J., Monros E. et al. Angelman syndrome: physical characteristics and behavioural phenotype in 37 patients with confirmed genetic diagnosis // Rev Neurol. – 2002. – V. 35. – P. 425–429.
19. Genton P. Progress in pharmaceutical development presentation with improved pharmacokinetics: a new formulation for valproate // Acta Neurol Scand. – 2005. – V. 182, Suppl., P. 26–32.
20. Glauser T., E Ben–Menachem, B Bourgeois et al. ILAE treatment guidelines: evidence–based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. //Epilepsia. – 2006. – V. 47. – P. 1094–1120.
21. Guerrini R. Valproate as a mainstay of therapy for pediatric epilepsy. Paediatr Drugs. – 2006. – V. 8. – P. 113–129.
22. Holmes L.B., E. J. Baldwin, C. R. Smith, E. Habecker et al. Increased frequency of isolated cleft palate in infants exposed to lamotrigine during pregnancy // Neurology. – 2008. – V. 70. – P. 2152 – 2158.
23. Jedrzejczak J., Kuncikova M., Magureanu S., and VIPe Study Group An observational study of first–line valproate monotherapy in focal epilepsy //Eur J Neurol. – 2008. – V. 15. – P. 66–72.
24. Karlovassitou–Koniari A., Alexiou D., Angelopoulos P. et al. Low dose sodium valproate in the treatment of juvenile myoclonic epilepsy //J Neurol. – 2002. – V. 249. – P. 396–399.
25. Keranen T , Riekkinen PJ. Remission of seizures in untreated epilepsy // BMJ. – 1993. – V.307. – P.483.
26. Kwan P. and Sander J.W. The natural history of epilepsy: an epidemiological view// Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry. – 2004. – V.75. – P.1376–1381
27. Levisohn P.M., Holland K.D. Topiramate or valproate in patients with juvenile myoclonic epilepsy: a randomized open–label comparison //Epilepsy Behav. – 2007. – V. 10. – P. 547–552.
28. Lhatoo S.D., Sander J.W.A.S., Shorvon S.D. The dynamics of drug treatment in epilepsy: an observational study in an unselected population based cohort with newly diagnosed epilepsy followed up prospectively over 11–14 years //J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry.– 2001.– P. 71.– P. 632–637.
29. Marson A.G.,, Al–Kharusi Asya M., Alwaidh M., et al. SANAD Study group The SANAD study of eff ectiveness of valproate, lamotrigine, or topiramate for generalised and unclassifi able epilepsy: an unblinded randomised controlled trial // Lancet. – 2007. – V. 369. – P. 1016–1026.
30. Moran N.F., Poole K., Bell G. et al. Epilepsy in the United Kingdom: seizure frequency and severity, anti–epileptic drug utilization and impact on life in 1652 people with epilepsy //Seizure. – 2004. – V. 13. – P. 425–433.
31. Morrow J.I., Craig J. Anti–epileptic drugs in pregnancy: current safety and other issues // Expert opin. Pharmacother. – 2003. – V. 4. – P. 445–456.
32. Placencia M., Sander J.W., Roman M. et al. The characteristics of epilepsy in a largely untreated population in rural Equador // J. nerol., neurosurg., Psychiat. – 1994. – V.57. – P. 320–325.
33. Payakachat N., Summers K.H., Barbuto J.P. A comparison of clinical practice guidelines in the initial pharmacological management of new–onset epilepsy in adults // J Manag Care Pharm. – 2006. – V.12. – P. 55–60.
34. Richens A., DL Davidson, NE Cartlidge and DJ Easter A multicentre comparative trial of sodium valproate and carbamazepine in adult onset epilepsy. Adult EPITEG Collaborative Group //Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. – 1994. – V. 57. – P. 682–687.
35. Specchio L.M., Gambardella A., Giallonardo A.T. et al. Open label, long–term, pragmatic study on levetiracetam in the treatment of juvenile myoclonic epilepsy // Epilepsy Res. – 2006/ – V. 71. – P. 32–39.
36. Tekle–Haimanit R., Forsgren L., Abebe M. et al. Clinical and electroencephalographic characteristics of epilepsy in rural Ethiopia: a communiti–based study // Epilepsy res. – 1990. – V. 7. – P. 230–239.
37. The epilepsies. The diagnosis and management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care. NICE–2004.
38. Vajda F. Valproate and neuroprotection. // J. Clinical Neuroscience. – 2002. – V. –9. – P. 508–514.
39. Wheless W., Blaise F.D., Bourgeois J. Choosing Antiepileptic Drugs for Developmentally Normal Children With Specific Epilepsy Syndromes and Behavioral Disorders // J Child Neurol. – 2004. – V. 19, S39 – S48.
40. Wheless J.W., Clarke D.F., Arzimanoglou A., and Carpenter D. Treatment of pediatric epilepsy: expert opinion, 2005 //Epileptic Disord. – 2005. – V. 20. Suppl. 1, P. 1–56.
41. Wheless J.W., Clarke D.F., Arzimanoglou A., and Carpenter D. Treatment of pediatric epilepsy: European expert opinion, 2007 //Epileptic Disord. – 2007. – V. 9. – P. 353–412.
42. Yuan P.–X., Huang L.–D., Jiang Y.–M. et al. The mood stabilizer valproic acid activates mitogen–activated protein kinases and promotes neurite growth // J. Biol. Chem. – 2001. – V. 276. – P. 31674 – 31683.