Введение
Нарколепсия — это хроническое расстройство сна, которое подразделяется на два типа: нарколепсия типа 1 (с катаплексией) и типа 2 (без катаплексии) [1]. Эпидемиологические наблюдения, согласно которым инфекция гриппа А (H1N1) и вакцинация против нее являются потенциальными провоцирующими факторами нарколепсии типа 1, усилили интерес к данному редкому заболеванию и привели к ряду научных открытий [2]. Нарколепсия считается генетическим аутоиммунным заболеванием головного мозга [3] с бимодальным распределением возраста манифестации: первый пик приходится примерно на 15 лет, а второй (менее выраженный) — на 35 лет [4]. Аутоиммунный процесс опосредует избирательное, необратимое разрушение гипоталамических нейронов, которые синтезируют гипокретин [2, 3]. Гипокретин — это нейропептид, ответственный за поддержание состояния бодрствования, в результате уменьшения его выработки нарушается регуляция работы нейротрансмиттеров, что приводит к ухудшению регуляции фазы сна с быстрым движением глаз и нарушению цикла «сон — бодрствование» [5]. Генетически дефицит гипокретина связан с мутацией HLA-DQB1×060230 [6].
Клинически нарколепсия характеризуется тетрадой симптомов: хроническая чрезмерная дневная сонливость, катаплексия, гипнагогические галлюцинации и сонный паралич [6]. Но так как полноценная тетрада у пациентов встречается редко, то и диагностика нарколепсии часто запаздывает [6]. В среднем до постановки диагноза проходит около 7–10 лет, что существенно ухудшает качество жизни пациентов [5]. Согласно Диагностическому и статистическому руководству по психическим расстройствам (5-е издание (DSM-5)) и Международной классификации расстройств сна 3-го пересмотра (ICSD-3) для верификации диагноза «нарколепсия» требуется, чтобы симптомы чрезмерной дневной сонливости возникали в течение не менее 3 мес. (их нельзя объяснить другим расстройством сна, соматическим или неврологическим расстройством, психическим расстройством, употреблением лекарств или расстройством, связанным с употреблением психоактивных веществ) и соблюдался хотя бы один из следующих критериев: катаплексия, низкий уровень гипокретина в спинномозговой жидкости (СМЖ) — менее 110 пг/мл, что составляет треть от исходного нормального уровня, средняя латентность сна — 8 мин или менее с двумя и более периодами быстрого сна с началом в момент засыпания (SOREMP, Sleep Onset Rapid Eye Movement Period), при множественном тестировании латентности сна (МТЛС) [4, 7, 8].
Отчет о клиническом наблюдении был подготовлен в соответствии с рекомендациями CARE (CAse REport) [9, 10].
Клиническое наблюдение
Пациентка, 22 года, росла и развивалась нормально. Перенесенные заболевания: ОРЗ, грипп, детские инфекции. В 14 лет после вакцинации от гриппа отмечает дебют сонливости с катаплексией. Впервые обратилась в Иркутский сомнологический центр ФГБНУ НЦ ПЗСРЧ в 2019 г., от объективного обследования (полисомнография (ПСГ) с МТЛС) отказалась, сомнологом выставлен предварительный диагноз «нарколепсия с катаплексией», лечения не получала. На момент обращения в 2025 г. пациентка имеет беременность сроком 10 нед., приступы чрезмерной дневной сонливости сохраняются, приступы катаплексии (с ее слов) наблюдаются реже, они возникают после эмоционального и физического перенапряжения (танцевальные занятия и выступления). Пациентку беспокоят пароксизмы слабости в верхних конечностях, яркие, устрашающие, эмоционально окрашенные сновидения, движения рук и ног, громкое говорение и смех во время сна (со слов мужа) каждую ночь. Эпизоды галлюцинаций, судорог и потери сознания отрицает. Эпизод сонного паралича отмечает однократно 2 года назад. Наличие других сопутствующих и наследственных заболеваний отрицает.
Физикальное обследование — без особенностей, рост 168 см, масса тела 64 кг, индекс массы тела 22,7 кг/м2. Магнитно-резонансная томография головного мозга — без патологии. Оценка по шкале сонливости Эпворта (ESS) — 20 баллов, по Питсбургскому опроснику — 9 баллов, по шкале депрессии Бека — 25 баллов, что соответствует выраженной депрессии средней степени тяжести; по MMSE (Mini-Mental State Examination) — 26 баллов (умеренные когнитивные нарушения), по опроснику качества жизни (EQ-5D-5L) — общий балл 7 (есть небольшие затруднения в обычной повседневной деятельности и небольшая боль и дискомфорт), оценка состояния здоровья (по мнению пациентки) — 50 из 100, по Швейцарской шкале нарколепсии — 15 баллов. Полная ночная ПСГ была проведена с помощью системы «Нейрон-Спектр-СМ/ПСГ» («Нейрософт», Россия) по стандартной методике. Запись включала в себя электроэнцефалограмму (ЭЭГ) в стандартных отведениях с наложением референтных электродов на сосцевидные отростки, электроокулограмму, электромиограмму с подбородочных и передних большеберцовых мышц, электрокардиограмму в одном стандартном отведении, регистрацию ороназального воздушного потока дыхания с помощью термопары, генерирующей электрический сигнал в ответ на колебания температуры воздуха при дыхании, регистрацию грудного и брюшного дыхательных усилий посредством пьезокристаллических датчиков, генерирующих электрический сигнал в ответ на растяжение эластичного фиксирующего пояса, сатурацию посредством наложения специального датчика на указательный палец. Также накладывали датчики для регистрации эпизодов храпа и положения тела пациента во время сна.
Общее время сна составило 8 ч 27 мин. Время засыпания — 14 мин 46 с. Отмечено укорочение периода латентности ко сну до 6 мин (от момента выключения света). Продолжительность стадий: wake (стадия бодрствования) — 28 мин 30 с, REM (Rapid Eye Movement, фаза быстрого сна) — 2 ч 54 мин, NREM (non-Rapid Eye Movement, фаза медленного сна) — 5 ч 33 мин. Латентный период REM-сна (от выключения света) — 2 ч 17 мин 16 с. Индекс качества сна — 90,70. Сон умеренно фрагментирован, увеличена представленность фазы быстрого сна. Общее количество пробуждений за ночь — 13, из них длительностью более 3 мин — 1. Суммарное время бодрствования в течение ночи после засыпания составило 28 мин. Индекс ЭЭГ-активаций — 27,3/ч. Эффективность сна — 92%. За период исследования выявлены эпизоды апноэ/гипопноэ и храпа (индекс апноэ/гипопноэ 8,05 соб/ч, преимущественно позиционные — в положении тела на спине), сопровождаемые единичными десатурациями. Индекс десатураций — 2,96 соб/ч. Минимальный уровень сатурации во время сна — 88% в положении на спине (общее время с сатурацией менее 90% — 47 с), средний уровень сатурации во время сна — 97%. Средняя частота сердечных сокращений — 55 в 1 мин. За время исследования отмечались явления бради-/тахикардии во время бодрствования (макс. — до 127 в 1 мин, мин. — до 46 в 1 мин) и сна (макс. — до 100 в 1 мин, мин. — до 34 в 1 мин). В фазу быстрого сна отмечались эпизоды парасомнии по типу расстройств поведения в виде двигательных (движения рук и ног) и речевых (обрывки фраз, смех) феноменов, сопровождающие устрашающие, негативно окрашенные сновидения (со слов пациентки). Во время исследования (в период медленного сна) регистрировалась островолновая активность в лобных и теменно-центральных областях (рис. 1).
Множественный тест латентности сна проводили на следующий день через 2 ч после пробуждения от ночного сна. Методика проведения МТЛС: пациентка ложилась вздремнуть на 20 мин в дневное время, после чего ее будили, и она бодрствовала в течение 2 ч, данный цикл повторялся 4 раза (рис. 2). Данные МТЛС (4 попытки уснуть в интервале с 09:00 до 16:00) свидетельствуют о наличии признаков нарколепсии (латентность ко сну 2,6 мин, 4 эпизода регистрации фазы быстрого сна в течение 4 попыток уснуть) приведены в таблице.
На основании проведенного обследования был выставлен диагноз: нарколепсия типа 1 (с катаплексией) легкой степени тяжести. Расстройства поведения в фазу быстрого сна. Позиционные апноэ/гипопноэ.
Ограничением диагностики является невозможность исследования уровня гипокретина-1 / орексина-А в СМЖ, поскольку он является высокоспецифичным и чувствительным биомаркером. На базе нашего центра невозможно провести пункцию СМЖ. Но, согласно диагностическим критериям Международной классификации расстройств сна 3-го пересмотра, проведение данного лабораторного исследования необязательно при подтверждении диагноза путем МТЛС.
Мы проконсультировали пациентку по вопросам гигиены сна и рекомендовали ей спать не менее 8 ч ночью и делать короткий запланированный дневной сон продолжительностью 15–30 мин. Также пациентке было рекомендовано диспансерное наблюдение у невролога и дообследование (видео-ЭЭГ-мониторинг ночного сна, суточное мониторирование ЭКГ с последующей консультацией терапевта, консультация ЛОР-врача, психиатра). Медикаментозное лечение пациентке назначено не было в связи с настоящей беременностью и ограничением применения препаратов для симптоматической терапии нарколепсии на территории Российской Федерации (РФ).
Обсуждение
В представленном клиническом наблюдении мы рассказываем о пациентке с типичным течением нарколепсии типа 1, чтобы помочь врачам различных специальностей в раннем распознавании и своевременной диагностике этого редкого заболевания. Наблюдение имеет ряд ограничений: в связи с невозможностью на клинической базе провести люмбальную пункцию не был исследован уровень гипокретина 1 в СМЖ; сывороточное HLA-типирование, хотя и связано с нарколепсией типа 1, не обладает специфичностью для диагностики [11], поэтому не было проведено у нашей пациентки.
Лечение пациентки на данном этапе ограничено режимными мероприятиями — рекомендациями по гигиене сна и запланированным дневным сном. Назначение лекарственных препаратов зависит от тяжести симптоматики и является, по сути, симптоматическим лечением. При катаплексии эффективны оксибутират натрия и питолизан. Для купирования дневной сонливости активно применяется аналептик модафинил, гораздо реже используются армодафинил, метилфенидат, метамфетамин и селегилин. В РФ модафинил — «золотой стандарт» лекарственной терапии дневной сонливости при нарколепсии — не доступен из-за отсутствия регистрации соответствующих лекарственных средств.
В качестве препаратов для профилактики приступов катаплексии при нарколепсии применяются антидепрессанты: венлафаксин, флуоксетин и кломипрамин. Оксибутират натрия и венлафаксин также имеют некоторую эффективность при лечении галлюцинаций и сонного паралича. Для улучшения ночного сна возможно применение бензодиазепинов и других гипнотиков (зопиклон, золпидем), однако титрация дозировки в данном случае крайне важна для минимизации влияния этих препаратов на дневную сонливость. Но данные препараты противопоказаны при беременности, поэтому не были назначены нашей пациентке [12].
Сонный паралич — это преходящий паралич, длящийся несколько секунд или минут во время засыпания или при пробуждении. Гипнагогические и гипнопомпические галлюцинации характеризуются зрительными обманами восприятия и не связаны с реальной обстановкой, возникают при засыпании и пробуждении соответственно, могут возникать одновременно с параличом и быть очень пугающими. Эти симптомы встречаются и в нормальной популяции, но более выражены у пациентов с нарколепсией [13].
Ночной сон у пациентов с нарколепсией изменен и фрагментирован, сопровождается множественными пробуждениями и иногда значительной бессонницей.
Расстройство поведения во время быстрого сна, парасомния, характеризующаяся потерей нормальной атонии скелетных мышц в указанный период, имеет более высокую частоту при нарколепсии типа 1, что приводит к ненормальному поведению и разыгрыванию сновидений [2].
Для дифференциальной диагностики с психическими расстройствами, симптомом которых может быть гиперсомния и другие клинические проявления, связанные со сном, пациентке была рекомендована консультация психиатра. Другие нарушения сна, такие как идиопатическая гиперсомния и синдром Клейне — Левина, синдром обструктивного апноэ сна были исключены в связи результатами ПСГ, МТЛС и клинической картиной.
Для идиопатической гиперсомнии характерно количество SOREM ((Sleep Onset REM Periods), периоды быстрого сна (REM-фазы), которые возникают сразу после засыпания, в течение 15 мин после него) менее двух. Для проявлений синдрома Клейне — Левина характерна эпизодичность по сравнению с относительно постоянной сонливостью при нарколепсии [14]. Позиционные апноэ/гипопноэ могут обусловливать повышенную дневную сонливость у нашей пациентки, но они не объясняют других клинических проявлений и положительного МТЛС.
Во время беременности физиологические изменения в организме женщины могут усугубить имеющиеся нарушения сна [15]. Беременная женщина может испытывать повышенную усталость, могут отмечаться учащенные пробуждения ночью. Известно, что катаплексия может усугубляться плохим сном и усталостью, что часто встречается как во время беременности, так и в послеродовой период [16]. У женщин с нарколепсией типа 1 беременность и роды сопряжены со значительными трудностями. К ним относятся необходимость принятия решений о назначении лекарственных препаратов, риск травм, повышенный риск неблагоприятных перинатальных исходов и определение способа родоразрешения. Описаны случаи катаплексии во время вагинальных родов, которые привели к экстренному кесареву сечению [17].
Заключение
Нарколепсия типа 1 является редким состоянием, вызывающим трудности при диагностике. Лечение данного заболевания в настоящее время является только симптоматическим. Сложности возникают при ведении пациенток с беременностью, так как их лечение ограничивается лишь режимными мероприятиями из-за противопоказаний к назначению антидепрессантов, рекомендованных при катаплексии (имеющийся риск тератогенных эффектов), — с одной стороны, и недоступности незарегистрированных в РФ препаратов — с другой. Ограничивающим фактором ведения пациентов с нарколепсией также является недоступность методов диагностики (не во всех медицинских учреждениях есть возможность провести ПСГ и МТЛС). Данное клиническое наблюдение полезно для врачей разных специальностей, оно повышает осведомленность об этом редком заболевании, методах его диагностики и лечения. Необходимо дальнейшее изучение патофизиологических механизмов нарколепсии для разработки этиотропного и патогенетического лечения.
