string(5) "21450"

Патогенетические подходы
к терапии ишемического инсульта
В основе патогенеза церебральной ишемии лежит гипоксия участка ткани мозга вследствие локального снижения мозгового кровотока, которая запускает каскад патофизиологических реакций, приводящих к торможению синтеза белка, деполяризации мембран и гибели нейронов. Причиной нарушения церебральной перфузии в большинстве случаев является окклюзия приносящего сосуда, например вследствие атеросклеротического поражения экстракраниальных и крупных интракраниальных артерий в сочетании с тромбозом или тромбоэмболии интракраниальных артерий [1]. Выраженность и продолжительность существования дефицита кровотока определяет степень повреждающего действия ишемии и уровень активности нейронов. Доказана неоднородность зоны ишемии и существование в ней нейронов, которые подверглись обратимым изменениям и временно перестали функционировать, но не потеряли структурную целостность и способны возобновить свою деятельность при своевременном восстановлении адекватного уровня кровотока. Совокупность таких нейронов обозначается понятием «пенумбра» [6,20]. Именно предотвращение гибели жизнеспособных нейронов в зоне пенумбры является основной целью терапии при ишемическом инсульте. В соответствии с описанными представлениями в патогенетическом лечении острой фокальной ишемии головного мозга выделяют два основных направления: реперфузию, целью которой является устранение препятствия для кровоснабжения ткани мозга, и нейропротекцию, которая призвана нивелировать эффекты различных звеньев ишемического каскада в условиях отсутствия адекватного кровотока.
В настоящее время одним из одобренных методов терапевтического воздействия, эффективность которого при лечении ишемического инсульта была неоднократно доказана, является внутривенная тромболитическая терапия рекомбинантным тканевым активатором плазминогена (алтеплаза), проведенная в интервале до 3 ч от начала инсульта [3,29]. Устранение препятствия для кровотока позволяет восстановить функционирование ишемизированной ткани, что в конечном счете выражается в более благоприятном исходе заболевания. В то же время широкому применению тромболизиса препятствуют жесткие временные рамки и высокий риск осложнений. Для преодоления этих препятствий требуется отлаженная схема транспортировки пациентов с инсультом и работы неврологической бригады. Дальнейшее развитие тромболитической терапии нацелено на накопление как можно большего опыта таких вмешательств в клинической практике [31] и выявление предикторов успешного исхода тромболизиса, в том числе за пределами «терапевтического окна». Усилия работающих в этом направлении исследователей в течение длительного времени сосредоточены на попытках достоверной визуализации пенумбры с помощью доступных в клинике методов (перфузионной и диффузионной МРТ, перфузионной КТ) [33], однако в настоящее время высказывается мнение о необходимости выявления «субстрата» для тромболизиса, т.е. подтверждение окклюзии церебральной артерии, которая стала причиной развития инсульта. В отсутствие тромба целесообразность вмешательства ставится под сомнение [22]. Делаются попытки удлинения «терапевтического окна» – на данный момент доказана эффективность и безопасность внутривенного тромболизиса в срок до 4,5 ч от начала инсульта [19], однако одобренным терапевтическим интервалом по–прежнему является 3–часовой промежуток. Проводится исследование новых тромболитических препаратов, таких как десмотеплаза и тенектеплаза [24].
Важнейшим преимуществом другого направления лечения ишемического инсульта – нейропротекции – является ее относительная «независимость» от временных рамок и доступности методов нейровизуализации, что позволяет начинать лечение при первой же возможности. Действие нейропротекторных препаратов нацелено на различные звенья ишемического каскада. Многообразие патофизиологических изменений при ишемии обусловливает наличие более 1000 субстанций, которые, как предполагается, могут повлиять на выживаемость нейронов в условиях недостатка глюкозы и кислорода [23]. Большая часть этих препаратов отсеивается еще на экспериментальном этапе разработки. Было проведено около 160 клинических исследований нейропротекторов, причем только около четверти от этого количества представляют крупные исследования с участием более 200 пациентов [17]. Подав­ляющему большинству препаратов на сегодняшний день не удалось продемонстрировать убедительное преимущество при лечении ишемического инсульта, что связано с неудовлетворительным дизайном доклинических исследований, использованием малых выборок пациентов, невозможностью использовать адекватные дозы препаратов в исследованиях у людей и другими аспектами [16,17]. Одним из препаратов, эффективность и безопасность которого была доказана в крупных контролируемых исследованиях, является цитиколин (Цераксон).
Фармакодинамические
и фармакокинетические
свойства цитиколина
Цитиколин (цитидин–5–дифосфохолин) представляет собой мононуклеотид, природное эндогенное соединение, которое является промежуточным звеном в реакциях синтеза фософолипидов клеточных мембран. Цитиколин (Цераксон) применяется внутрь в виде раствора и внутривенно. После приема внутрь цитиколин практически полностью всасывается, и его биодоступность приближается к 100%. В организме цитиколин распадается на цитидин и холин, которые попадают в системный кровоток, проникают через гематоэнцефалический барьер, после чего из них ресинтезируется цитидин–5–дифосфохолин. Цитиколин оказывает мембраностабилизирующий и антиоксидантный эффекты за счет восстановления активности Na+/K+–АТФазы клеточной мембраны, снижения активности фосфолипазы A2 и участия в синтезе фосфатидилхолина, который в условиях ишемии под действием фосфолипаз распадается до жирных кислот и свободных радикалов. Цитиколин (Цераксон) угнетает образование свободных жирных кислот, индуцирует синтез ацетилхолина и увеличивает содержание норадреналина и дофамина в нервной ткани. Кроме того, было показано, что цитиколин способен ингибировать глутамат–индуцированный апоптоз и усиливать механизмы нейропластичности. Препарат выводится в основном с выдыхаемым воздухом и мочой.
Основные результаты доклинических исследований цитиколина
Механизм действия препарата обусловливает его эффекты, показанные в доклинических исследованиях. Так, цитиколин способствовал уменьшению отека мозга на модели вазогенного отека и травмы [12,13]. В исследовании транзиторной ишемии при применении цитиколина в течение 7 дней после восстановления кровотока отмечалось дозозависимое уменьшение размера инфаркта и тенденция к уменьшению выраженности отека мозга и смертности [26]. При исследовании цитиколина в дополнение к тромболитической терапии на модели эмболического инсульта было показано уменьшение размера инфаркта в группе «цитиколин в низкой дозе + тромболизис» [5], а также уменьшение смертности, размера инфаркта и уровня ФНО–a при применении цитиколина после тромболизиса [4], что демонстрирует снижение выраженности реперфузионного повреждения мозговой ткани. В токсикологических исследованиях у животных была показана безопасность препарата [28].
Важнейшие клинические
исследования цитиколина
при ишемическом инсульте
В Западной Европе, США и Японии цитиколин изучается уже более 30 лет. На данный момент в клинических исследованиях цитиколина приняло участие более 11 000 здоровых добровольцев и пациентов с ишемическим и геморрагическим инсультом, черепно–мозговой травмой, когнитивными нарушениями различной природы и болезнью Паркинсона [28]. Был продемонстрирован благоприятный профиль безопасности цитиколина: так, в исследовании цитиколина при приеме внутрь у 4191 пациента с ишемическим инсультом побочные эффекты цитиколина были зарегистрированы в 0,73% случаев и включали в себя симптомы со стороны нервной системы (22%) и нарушения функции желудоч­но–кишечного тракта (14%) [8]. Ранее безопасность цитиколина была показана у 2817 пациентов в возрасте преимущественно 60–80 лет, страдающих сенильной деменцией и церебральной сосудистой недостаточностью. Побочные эффекты отмечались только у 5% пациентов [21].
Эффективность цитиколина отмечалась уже в первых контролируемых исследованиях, проводимых в 1980–е гг. в небольших группах пациентов с острым ишемическим инсультом в дозах 750–1000 мг/сут. в/в на протяжении 10–14 дней [18,30]. Для подтверждения эффективности и безопасности цитиколина при остром ишемическом инсульте в США в конце 1990–х годов. было проведено 3 многоцентровых крупных двойных слепых плацебо–контролируемых исследования, в которых приняли участие в общей сложности 1652 пациента [9–11]. Цитиколин применялся внутрь в дозах 500, 1000 и 2000 мг/сут. на протяжении 6 нед., начиная с первых суток заболевания, анализ исхода заболевания проводился через 12 нед. после развития инсульта и включал в себя оценку по шкале инсульта NIH (NIHSS), по модифицированной шкале Рэнкина (мШР) и подсчет индекса Бартель. Значимые различия между группами цитиколина и плацебо по изучаемым переменным эффективности были выявлены только в первом исследовании [9], в то время как при запланированном анализе результатов двух других исследований доказательств преимущества цитиколина обнаружено не было. Однако при анализе по подгруппам у пациентов с умеренным и тяжелым инсультом, получавших цитиколин, было выявлено улучшение исхода инсульта по индексу Бартель [11], а также улучшение оценки по мШР [10]. Кроме того, при анализе нейровизуализационных данных было выявлено уменьшение размера инфаркта по результатам МРТ в режиме ДВИ в группе цитиколина [32].
Указанные факторы создали предпосылки для проведения мета–анализа объединенных данных этих исследований [14]. В мета–анализ были включены данные 1372 пациентов (789 в группе цитиколина и 583 в группе плацебо), перенесших ишемический инсульт с умеренным и тяжелым неврологическим дефицитом (оценка по NIHSS³8 баллов). Продолжительность наблюдения составила 3 мес. Цитиколин применялся внутрь в дозах 500, 1000 и 2000 мг/сут., начиная с первых суток заболевания. В группах цитиколина и плацебо сравнивалась вероятность (отношение шансов) полного восстановления, которое оценивалось по совокупности показателей (индекс Бартель ³95 баллов, оценка по мШР?1 балла и оценка по NIHSS?1 балла). Полное восстановление было зарегистрировано у 25,2% пациентов в группе цитиколина и у 20,2% пациентов в группе плацебо (отношение шансов 1,33, 95% доверительный интервал 1,10–1,72, p=0,0043). Наиболее эффективным было лечение цитиколином в дозе 2000 мг (в этой подгруппе доля пациентов, достигших полного восстановления, составила 27,9%). Вероятность полного восстановления при применении цитиколина увеличивалась на 33% в общей группе и на 38% в группе терапии цитиколином в дозе 2000 мг по сравнению с плацебо. Смертность в группе цитиколина и плацебо не отличалась. Частота нежелательных явлений в целом при приеме цитиколина и плацебо также была сравнимой. Таким образом, лечение цитиколином, начатое в первые 24 ч от момента развития ишемического инсульта и проводившееся на протяжении 6 нед., улучшало вероятность полного восстановления через 3 мес. у пациентов с умеренным и тяжелым неврологическим дефицитом.
Кохрановской группой по анализу данных при инсульте был проведен поиск и мета–анализ данных контролируемых исследований цитиколина у пациентов в первые 14 дней после развития ишемического или геморрагического инсульта. Анализ проводился на данных 7 исследований, включавших в общей сложности 1963 пациентов (1119 – в группе цитиколина, 844 – в группе плацебо). Эти пациенты получали цитиколин в дозе от 500 до 2000 мг/сут. В мета–анализе оценивался суммарный показатель смертности и инвалидности, который в группе цитиколина был ниже, чем в группе плацебо (54,6 и 66,4% соответственно; отношение рисков 0,64, 95% доверительный интервал 0,53–0,77, p<0,00001). Однако в связи с гетерогенностью исследуемой группы был проведен дальнейший анализ с учетом данных только 4 наиболее крупных исследований (с числом пациентов >100). Были получены аналогичные значимые различия между группой цитиколина и плацебо (суммарный показатель смертности и инвалидности в группе цитиколина составил 54,8%, в группе плацебо – 64,7%, отношение рисков 0,70, 95% доверительный интервал 0,58–0,85, p=0,0003). Таким образом, применение цитиколина даже в течение первых 2 нед. после развития инсульта позволило снизить инвалидизацию и смертность на 10–12%. Различий по смертности в группе цитиколина и плацебо выявлено не было (14,8 и 15,2%, отношение рисков 0,93, 95% доверительный интервал 0,72–1,21, p=0,6) [25].
В проведенном недавно фармакоэкономическом анализе терапии пациентов с ишемическим инсультом в первые 24 ч от начала заболевания сравнивались соотношения «цена/эффективность» при применении цитиколина в дозе от 500 до 2000 мг/сут. на протяжении 6 нед. и плацебо (т.е. стандартной терапии без цитиколина). В исследовании использовались данные двух мета–анализов (1048 и 1372 пациента). Частота восстановления в группе цитиколина была на 99 пациентов (на 1000 пациентов, получивших лечение) выше, чем в группе плацебо. При этом в группе цитиколина лечение одного пациента оказалось на 101–126 евро дешевле, в то время как лечение в группе плацебо при анализе стоимости пребывания только в стационаре и комбинированной оценке пребывания в стационаре и амбулаторного лечения оказалось более дорогим и менее эффективным [7].
Наконец, цитиколин изучался в пилотном двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании у пациентов с умеренным и тяжелым (оценка по NIHSS >7 баллов) геморрагическим инсультом (по 19 пациентов в группе цитиколина и плацебо). Лечение цитиколином в дозе 2000 мг/сут. внутрь или в/в начиналось в первые 6 ч от развития инсульта и продолжалось на протяжении 2 нед. Частота серьезных нежелательных явлений в обеих группах не отличалась (по 4 пациента в каждой группе). При оценке по мШР через 12 нед. функциональная независимость (оценка по мШР 1–2 балла) отмечалась у 1 пациента в группе плацебо и у 5 пациентов в группе цитиколина (отношение рисков 5,38; 95% доверительный интервал 0,55–52). Полученные данные позволяют сделать вывод о безопасности применения цитиколина при кровоизлиянии в мозг и отметить тенденцию к улучшению функционального восстановления при лечении цитиколином [27].
Заключение
Таким образом, цитиколин (Цераксон) представляет собой препарат, дающий реальную и доступную возможность повлиять на исход инсульта, причем наиболее эффективным такое вмешательство является у пациентов с умеренным или тяжелым инсультом. Цитиколин – один из наиболее изученных нейропротекторных препаратов, в отношении которого накоплен большой опыт клинического применения у пациентов различного возраста и с различной церебральной патологией. Он обладает благоприятным профилем безопасности и переносимости, а также доказанной в крупных контролируемых исследованиях клинической эффективностью при лечении пациентов с ишемическим инсультом. Учитывая безопасность применения цитиколина в первые часы умеренного и тяжелого геморрагического инсульта, препарат может применяться уже на догоспитальном этапе в отсутствие данных нейровизуализации. Помимо улучшения функционального исхода заболевания, т.е. снижения степени инвалидизации пациентов, применение цитиколина позволяет уменьшить затраты на лечение больных инсультом. Исходя из данных клинических исследований, наибольшую эффективность препарат демонстрирует при применении в дозе 2000 мг/сут. внутрь или при в/в введении. Длительность лечения должна составлять не менее 6 нед.

Литература
1. Инсульт: диагностика, лечение, профилактика. Под ред. З. А. Суслиной, М. А. Пирадова. М.: МЕДпресс–информ, 2008.
2. Суслина 3. А., Варакин Ю. Я. Эпидемиологические аспекты изучения инсульта. Время подводить итоги. // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2007, том 1,№2. С. 22–28.
3. Adams HP, del Zoppo G, Alberts MJ et al. Guidelines for the Early Management of Adults With Ischemic Stroke. Stroke, 2007;38:1655–1711
4. Alonso de Lecinana M, Gutierrez M, Roda JM et al. Effect of combined therapy with thrombolysis and citicoline in a rat model of embolic stroke. J Neurol Sci. 2006 Sep 25;247(2):121–9.
5. Andersen M., Overgaard K., Meden P. et al. Effects of citicoline combined with thrombolytic herapy in a rat embolic stroke model // Stroke. 1999; 30: 1464–1471.
6. Astrup J, Siesjo BK, Symon L. Thresholds in cerebral ischemia – the ischemic penumbra. Stroke 1981; 12; 723–725.
7. Casado A, Secades JJ, Ibarz R et al. Cost–effectiveness of citicoline versus conventional treatment in acute ischemic stroke. Expert Review of Pharmacoeconomics & Outcomes Research 2008, Vol. 8, No. 2, Pages 151–157.
8. Cho HJ, Kim YJ. Efficacy and safety of oral citicoline in acute ischemic stroke: drug surveillance study in 4,191 cases. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2009 Apr;31(3):171–6.
9. Clark WM, Warach SJ, Pettigrew LC et al. A randomized dose–response trial of citicoline in acute ischemic stroke patients. Citicoline Stroke Study Group. Neurology. 1997 Sep;49(3):671–8.
10. Clark WM, Wechsler LR, Sabounjian LA et al. A phase III randomized efficacy trial of 2000 mg citicoline in acute ischemic stroke patients. Neurology. 2001 Nov 13;57(9):1595–602.
11. Clark WM, Williams BJ, Selzer KA et al. A randomized efficacy trial of citicoline in patients with acute ischemic stroke. Stroke. 1999 Dec;30(12):2592–7.
12. Cohadon F, Richer E, Poletto B. A precursor of phospholipids in the treatment of severe traumatic comasю Neurochirurgie. 1982;28(4):287–90.
13. Cohadon F, Rigoulet M, Guerin B, Vandendriessche M. Vasogenic cerebral oedema. Changes in membrane ATPases. Correction by a phospholipid precursorю Nouv Presse Med. 1979 Apr 28;8(19):1589–91.
14. Davalos A, Castillo J, Alvarez–Sabin J et al. Oral Citicoline in Acute Ischemic Stroke: An Individual Patient Data Pooling Analysis of Clinical Trials. Stroke 2002;33;2850–2857.
15. Feigin V, Lawes CMM, Bennett DA et al. Worldwide stroke incidence and early case fatality reported in 56 population–based studies: a systematic review. Lancet Neurol 2009; 8: 355–69.
16. Ford GA. Clinical pharmacological issues in the development of acute stroke therapies. Br J Pharmacol. 2008 Mar;153 Suppl 1:S112–9.
17. Ginsberg MD. Current status of neuroprotection for cerebral ischemia: synoptic overview. Stroke. 2009 Mar;40(3 Suppl):S111–4.
18. Goas, J.Y., Bastard, J., Missoune, A. Bilan а 90 jours du traitement des accidents vasculaires par la CDP–choline. Symposium International: Paris, 1980.
19. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E et al. Thrombolysis with Alteplase 3 to 4.5 Hours after Acute Ischemic Stroke. N Engl J Med 2008;359:1317–29.
20. Heiss WD. Ischemic penumbra: evidence from functional imaging in man. J Cereb Blood Flow Metab 2000; 20:1276–93.
21. Lozano Fernandez R. Efficacy and safety of oral CDP–choline. Drug surveillance study in 2817 cases // Arzneimittelforschung. 1983; 33: 1073–1080.
22. Ma L, Gao PY, Lin Y et al. Can baseline magnetic resonance angiography (MRA) status become a foremost factor in selecting optimal acute stroke patients for recombinant tissue plasminogen activator (rt–PA) thrombolysis beyond 3 hours? Neurol Res. 2009 May;31(4):355–61.
23. O’Collins VE, Macleod MR, Donnan GA et al. 1026 experimental treatments in acute stroke. Ann Neurol. 2006;59:467–477.
24. Parsons MW, Miteff F, Bateman GA et al. Acute ischemic stroke: imaging–guided tenecteplase treatment in an extended time window. Neurology. 2009 Mar 10;72(10):915–21.
25. Saver JL, Wilterdink J. Choline precursors in acute and subacute human stroke: a meta–analysis. Stroke 2002; 33:353.
26. Schabitz W. R., Weber J., Takano K. et al. The effects of prolonged treatment with citicoline in temporary experimental focal ischemia // J. Neurol. Sci. 1996; 138: 21–25.
27. Secades, J.J., Alvarez–Saben, J., Rubio, F., et al. Citicoline in intracerebral haemorrhage, a doubleblind randomized, placebo–controlled, multi–centre pilot study. Cerebrovasc Dis 2006, 21: 380–5.
28. Secades JJ, Lorenzo JL. Citicoline: pharmacological and clinical review, 2006 update. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2006 Sep;28 Suppl B:1–56.
29. Stroke: practical management. Warlow C et al. – 3rd ed., 2008.
30. Tazaki Y, Sakai F, Otomo E et al. Treatment of acute cerebral infarction with a choline precursor in a multicenter double–blind placebo–controlled study. Stroke. 1988 Feb;19(2):211–6.
31. Wahlgren N. Systemic thrombolysis in clinical practice: what have we learned after the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke Monitoring Study? Cerebrovasc Dis. 2009;27 Suppl 1:168–76
32. Warach S, Pettigrew LC, Dashe JF et al. Effect of citicoline on ischemic lesions as measured by diffusion–weighted magnetic resonance imaging. Citicoline 010 Investigators. Ann Neurol. 2000 Nov;48(5):713–22.
33. Wintermark M, Reichhart M, Cuisenaire O et al. Comparison of Admission Perfusion Computed Tomography and Qualitative Diffusion– and Perfusion–Weighted Magnetic Resonance Imaging in Acute Stroke Patients. Stroke. 2002;33:2025–2031.