Острые нарушения мозгового кровообращения являются одной из ведущих причин заболеваемости, смертности и инвалидизации во всем мире. В экономически развитых странах инсультом страдает 1 из 20 взрослых, а частота острых цереброваскулярных событий (включая транзиторные ишемические атаки) превышает заболеваемость ишемической болезнью сердца [27,30]. В настоящее время заболеваемость инсультом в странах с высоким уровнем доходов по классификации Всемирного банка составляет 94 на 100 тыс. человек, в то время как в странах со средним и низким уровнем доходов (к этой группе относится и Российская Федерация) этот показатель равен 117 на 100 тыс. человек. На протяжении последних 40 лет отмечаются отчетливые тенденции изменения этого показателя: если в странах с высоким уровнем доходов стандартизированная по возрасту заболеваемость инсультом ежегодно снижается на 1,1%, то в странах со средним и низким уровнем доходов она увеличивается на 5,3% в год [15]. Смертность от инсульта, которая в странах с высоким уровнем доходов и в странах со средним и низким уровнем доходов составляет 19,8% и 26,6%, в течение последних нескольких декад уменьшается на 1,1% и 0,6% в год соответственно.
Эти изменения в первую очередь связаны с внедрением на популяционном уровне программ по профилактике и снижению факторов риска, а также с усилиями по улучшению диагностики и лечению инсульта. Учитывая, что лечение и реабилитация пациентов, перенесших инсульт, сопряжены со значительными прямыми и косвенными расходами (например, в Великобритании затраты на лечение таких пациентов составляют почти 5% от национального бюджета здравоохранения [56]), потребность в разработке и максимально широком применении современных методов профилактики, диагностики и лечения инсульта является очевидной.
Основные тенденции разработки
нейропротективных препаратов
За последние 20 лет на исследования и разработку средств для лечения инсульта было затрачено около 1 млрд. долларов, однако огромные вложения так и не привели к созданию эффективных препаратов [16]. Единственным исключением является тромболитическая терапия, т.е. стратегия восстановления проходимости церебральных сосудов. Доказано, что применение алтеплазы (рекомбинантного тканевого активатора плазминогена) у отобранных надлежащим образом пациентов может улучшить исход инсульта (восстановление повседневной активности через 90 дней) [1,28,50,52]. Результаты разработок в альтернативном направлении лечения ишемического инсульта, нейропротекции, не являются столь обнадеживающими. Экспериментальные исследования позволили получить неоспоримые доказательства того, что с помощью ранних нейропротективных вмешательств можно добиться восстановления до 80% объема ишемизированной ткани. Полученные данные вселяют определенную надежду, и количество исследований в этой области увеличивается с каждым годом: если до начала 90–х годов прошлого века публикаций по этому вопросу было очень мало, то за период с 2001 по 2007 г. представлено около 1000 экспериментальных и более 400 клинических работ по этой теме [19]. Было выработано определение нейропротекции при церебральной ишемии, как стратегии лечения, которая направлена на то, чтобы препятствовать, прервать или замедлить последовательность повреждающих биохимических или молекулярных процессов, которые приводят к необратимому ишемическому повреждению [20]. Значи­тель­ное количество накопленных данных позволило установить патофизиологические основы нейропротекции и выявить различные механизмы повреждения нервной ткани при ишемии, многие из которых стали потенциальными мишенями для стратегии терапевтического вмешательства. Таким образом, точкой приложения того или иного нейропротективного агента может быть практически каждый элемент патофизиологического каскада.
Однако несмотря на то, что эффективность многих веществ была продемонстрирована в исследованиях у животных, случаи доказанной эффективности нейропротекторных препаратов в клинических условиях остаются весьма редкими [19]. Так, как на данный момент единственным препаратом с доказанными как в лабораторных условиях, так и в контролируемых клинических исследованиях эффективностью и безопасностью, является цитиколин (Цераксон), отмеченный в ряде национальных и международных рекомендаций по лечению инсульта (см. ниже). Количество же активных веществ, разработка которых была прекращена на той или иной стадии в связи с неэффективностью, превышает 1000 [39]. Неудача исследований нейропротективных препаратов в клинических условиях в основном связывалась с тем, что модели церебральной ишемии у животных, на которых выявлялась эффективность препаратов, не в полной мере отражают условия формирования инфаркта головного мозга у человека, для которого характерна значительная гетерогенность. Основ­ные претензии к экспериментальным исследованиям вклю­чали в себя использование препаратов у человека в недостаточно эффективной дозе или вне соответствующего «временного окна», несовершенство методик прекращения кровоснабжения ткани мозга у животных (временная или постоянная окклюзия средней мозговой артерии), а также использование в доклинических исследованиях молодых, здоровых животных, в то время как большинство пациентов с инсультом относятся к популяции пожилых людей, страдающих такими сопутствующими заболеваниями, как артериальная гипертония, сахарный диабет, инфаркт миокарда и т.д., которые могут влиять на структуру гематоэнцефалического барьера, коллатеральное кровообращение или нейроиммунную систему. Под сомнение ставилась также адекватность размера выборки и дизайна доклинических исследований. В конце 1990–х гг. группой представителей научных кругов и фармацевтической промышленности были созданы рекомендации по доклинической разработке нейропротективных препаратов [23,48,49], направленные на устранение указанных недостатков, которые стали известны как критерии STAIR. При анализе 912 препаратов, изучавшихся на доклиническом этапе, и 14 препаратов, исследовавшихся у человека, оказалось, что эффективность средств, дошедших до стадии клинических исследований, и препаратов, разработка которых была прекращена еще в лабораторных условиях, в целом не отличалась [39]. Исследования только 4 препаратов/вмешательств были проведены в соответствии со всеми 10 критериями STAIR: к ним относились исследования гипотермии, акцептора свободных радикалов NXY–059, антагониста NMDA–рецепторов ARL15896 и основного фактора роста фибробластов. В итоге в клинических условиях нейропротективные свойства были доказаны только для гипотермии после остановки сердца [6]. Вероятно, для того, чтобы добиться успеха на клиническом этапе разработки, потребуется внедрение созданных в 2000 г. критериев STAIR для клинических исследований 2–й и 3–й фазы [48].
Остановимся подробнее на наиболее важных препаратах, обладающих нейропротективными свойствами.
Нимодипин
Ион кальция играет центральную роль в ишемическом повреждении церебральной ткани. Блокатор кальциевых каналов нимодипин оказывает защитный эффект в отношении нейронов, препятствуя входу кальция в клетку, а также вызывает расширение церебральных сосудов. Нимодипин изучался в 20 контролируемых исследованиях у животных, в 10 из которых были получены положительные результаты. В 5 наиболее крупных клинических исследованиях нимодипина при приеме внутрь и в/в введении участвовало около 3400 пациентов, а в мета–анализе, проведенном Кохрановским сообществом, исследовались данные 7500 пациентов. Во всех исследованиях и мета–анализе были получены отрицательные результаты. Основной проблемой в этих исследованиях было позднее начало терапии (спустя 24–48 ч после начала инсульта). В ряде исследований объем выборки был слишком малым, чтобы продемонстрировать эффект от лечения.
Пирацетам
Пирацетам представляет собой препарат, влияющий на текучесть мембран, обладающий нейропротективными и противосудорожными свойствами [38,57]. В исследовании 3–й фазы при применении пирацетама в течение 12 ч после начала заболевания в дозе 12 г в/в и затем в дозе 12 г в сутки в течение 4 недель преимуществ пирацетама в сравнении с плацебо выявлено не было [12].
Антагонисты глутамата
Глутамат, один из основных нейротрансмиттеров, участвует в цитотоксическом повреждении нейронов. Нейропротекторы, действие которых направлено против глутамата, включают в себя антагонисты NMDA– и AMPA–рецепторов. Самым изученным представителем первой группы является дизоцилпин (MK–801), в отношении которого было показано, что препарат способен значительно уменьшать объем инфаркта, однако наибольшую эффективность он демонстрирует до ишемии или в течение 1–2 ч после нее. Другим антагонистом NMDA–рецепторов является декстрометорфан, метаболит которого – декстрорфан обладает нейропротективными свойствами. Клиническая разработка этих препаратов была прекращена уже на стадии пилотных исследований в связи с нежелательными явлениями [2,40]. Единственным антагонистом NMDA–рецепторов, дос­тигшим этапа крупных клинических исследований, явля­ется аптиганел, однако его исследование 2/3–й фазы было прекращено в связи с отсутствием эффективности и увеличением смертности в группе аптиганела [3].
Гавестинел представляет собой антагонист NMDA– ре­цептора, аффинный к месту присоединения глицина. После установления безопасности препарата он подвергся тщательному изучению в двух крупных клинических исследованиях 3–й фазы, ни в одном из которых не было выявлено различий между исследуемыми группами ни по исходу инсульта через 3 месяца, который оценивался по индексу Бартель, ни по смертности [31,42]. Причины неудачи клинических исследований лежат в недостаточном методическом качестве экспериментального этапа.
Клометиазол
Механизмом действия клометиазола является активация основного ингибирующего медиатора, ГАМК, что приводит к седативному эффекту. В исследовании безо­пасности и эффективности различий по частоте восстановления функциональной независимости через 90 дней после инсульта выявлено не было, однако в подгруппе пациентов с инфарктами больших размеров препарат оказался более эффективным [54]. Эти данные были подтверждены в небольшом пилотном исследовании [33], однако в более крупном исследовании у пациентов с большими инфарктами при применении препарата в течение 12 ч после инсульта преимуществ от применения препарата выявлено не было [34].
Магний
Магний рассматривается как эндогенный антагонист кальция, нейропротективный эффект которого связывается с целым рядом механизмов: блокадой NMDA–рецепторов, ингибированием высвобождения эксайтотоксических медиаторов, блокированием кальциевых каналов, а также расслаблением гладкой мускулатуры [41]. Сульфат магния изучался в крупном многоцентровом исследовании IMAGES у пациентов с острым инсультом в течение 12 ч от начала. Эффективность препарата, которая оценивалась по частоте инвалидизации, не была доказана; смертность в группе сульфата магния была несколько выше, чем в группе плацебо [37].
В настоящее время продолжается исследование сульфата магния 3–й фазы, в котором препарат рассматривается в качестве прототипа нейропротективного средства для лечения острейшего инсульта, начатого до госпитализации пациента и проведения нейровизуализации, в течение первых 2 ч от начала заболевания [43].
NXY–059
Акцептор свободных радикалов NXY–059 подвергся наиболее интенсивному изучению в доклинических условиях по сравнению с другими нейропротекторами, в результате чего были получены весьма обнадеживающие результаты. Препарат изучался в двух крупных рандомизированных двойных слепых исследованиях и применялся в течение 6 ч после начала заболевания в виде 72–часовой инфузии. В первом исследовании (SAINT I) [32] были получены положительные результаты, однако они не были подтверждены в последующем более крупном исследовании (SAINT II) [47]. Причины этого, по–видимому, заключаются в особенностях дизайна и статистического анализа данных, а также в особенностях самого препарата (субоптимальный физи­ко–химический профиль, плохое проникновение через гематоэнцефалический барьер).
Цитиколин
Цитиколин (Цераксон) – природный эндогенный мононуклеотид (цитидин–5–дифосфохолин), участвующий в синтезе фосфолипидов мембран клетки. Являясь предшественником ацетилхолина, цитиколин обеспечивает усиление синтеза и высвобождение ацетилхолина с повышением активности холинэргической системы. Согласно экспериментальным данным, препарат оказывает мультимодальное нейропротективное действие: восстанавливает активность Na+/K+–АТФазы клеточной мембраны, снижает активность фосфолипазы A2 и участвует в синтезе фосфатидилхолина, т.е. оказывает антиоксидантный и мембраностабилизирующий эф­фект. Кроме того, цитиколин ингибирует глута­мат–ин­дуцированный апоптоз и усиливает механизмы нейропластичности. Таким образом, в целом, цитиколин обеспечивает защиту и восстановление поврежденных клеточных мембран.
Безопасность препарата была продемонстрирована в исследованиях у животных [46]. Эффек­тивность цитиколина была доказана экспериментально: в исследовании транзиторной ишемии у крыс отмечалось уменьшение размера инфаркта, а также тенденция к уменьшению выраженности отека мозга и смертности [45]. Кроме того, в эксперименте цитиколин оказывал благоприятный эффект при реперфузионном повреждении мозговой ткани, что было показано с помощью уменьшения размера инфаркта у крыс при применении цитиколина в комбинации с тромболитической терапией [4].
Цитиколин является одним из немногих нейропротекторных препаратов с доказанной клинической эффективностью. Уже в первых контролируемых исследованиях на небольших группах пациентов с острым ишемическим инсультом была продемонстрирована эффективность цитиколина при применении в дозах 750–1000 мг/сут в/в на протяжении 10–14 дней [21,51]. Дальнейшее подтверждение эффективности и безопасности цитиколина при остром ишемическом инсульте проводилось в трех многоцентровых двойных слепых, плацебо–контролируемых исследованиях [8–10]. Препарат применялся внутрь, начиная с первых суток заболевания, в дозах 500, 1000 и 2000 мг/сут на протяжении 6 недель. Значимые различия между группами цитиколина и плацебо по восстановлению неврологического дефицита и повседневной активности были выявлены только в первом исследовании [8]. В двух других исследованиях отмечалось улучшение исхода заболевания в подгруппах пациентов с умеренным и тяжелым инсультом. Подтверждение эффективности препарата было получено и при анализе данных нейровизуализации: отмечалось уменьшение размера инфаркта по результатам МРТ в режиме диффузионно–взвешенного изображения (ДВИ) в группе цитиколина [55].
В 2002 г. было проведено два мета–анализа объединенных данных исследований цитиколина [11,44]. В первый из них были включены данные 1372 пациентов. Цитиколин применялся внутрь, начиная с первых суток заболевания, в дозах 500, 1000 и 2000 мг/сут. Полное восстановление достигалось у 25,2% пациентов в группе цитиколина и у 20,2% пациентов в группе плацебо (p=0,0043), причем наиболее эффективной оказалась терапия цитиколином в дозе 2000 мг (полное восстановление при этом отмечалось у 27,9% пациентов). Смертность в группе цитиколина и плацебо не отличалась, частота нежелательных явлений в обеих группах также была сравнимой. Таким образом, лечение цитиколином, начатое в первые 24 ч от момента развития ишемического инсульта и проводившееся на протяжении 6 недель, улучшало вероятность полного восстановления через 3 мес. у пациентов с умеренным и тяжелым неврологическим дефицитом.
Второй мета–анализ был проведен Кохрановской группой и включал в себя данные 7 исследований, включавших в общей сложности 1963 пациентов, которые получали цитиколин в дозе от 500 до 2000 мг/сут [44]. Суммарный показатель смертности и инвалидизации в группе цитиколина был ниже, чем в группе плацебо (54,6 и 66,4% соответственно, p<0,00001). При дальнейшем анализе с учетом данных только 4 наиболее крупных исследований были получены аналогичные значимые различия между группой цитиколина и плацебо (54,8 и 64,7% соответственно, p=0,0003). Эти результаты указывают на то, что применение цитиколина даже в течение первых двух недель после развития инсульта позволяет снизить инвалидизацию и смертность на 10–12%.
Учитывая доказанную в результате контролируемых исследований и мета-анализов эффективность цитиколина у пациентов с острым ишемическим инсультом, информация о препарате внесена в ряд национальных рекомендаций по лечению инсульта, среди которых Шотландские национальные рекомендации по лечению больных с инсультом и ТИА [35], Рекомендации по лечению инсульта испанского министерства здравоохранения [14], а также международные Европейские рекомендации по лечению инсульта и ТИА, разработанные Европейской организацией по борьбе с инсультом в 2008 г. [25].
В настоящее время проводится крупномасштабное многоцентровое двойное слепое, плацебо–контролируемое исследование ICTUS (International Citicoline Trial on Acute Stroke) по оценке безопасности и эффективности цитиколина в дозе 1 г 2 р/сут в/в с последующим приемом внутрь в течение 6 недель у пациентов с острым ишемическим инсультом в течение первых 24 ч от начала заболевания [7]. Исследование начато в 2006 году, в настоящий момент проанализированы данные 1532 пациентов в 28 различных центрах Испании, Португалии и Германии. Экспертный совет по оценке результатов исследования при промежуточном анализе данных дал положительное заключение и рекомендовал дальнейший набор пациентов. Следующие промежуточные анализы запланированы, когда в исследование будет включено 2066 и 2600 пациентов.
Альбумин
На модели ишемии у животных было показано, что применение человеческого альбумина в высоких дозах приводит к значительному уменьшению объема ин­фаркта, при этом «окно» терапевтических возможностей составляет до 4 ч [5]. Эффект альбумина связывается с его выраженными антиоксидантными свойствами, способностью поддерживать онкотическое давление, способствовать гемодилюции, а также поддерживать нормальную проницаемость микроциркуляторного русла. Применение альбумина приводит к уменьшению отека мозга при инфаркте и улучшает перфузию ишемизированной ткани. В пилотном исследовании была продемонстрирована хорошая переносимость альбумина при применении в дозе от 0,37 до 2,05 г/кг у пациентов в течение 16 ч от начала заболевания. Вероятность более благоприятного исхода была выше у пациентов, получавших альбумин в более высокой дозе (1,37–2,05 г/кг). В настоящее время проводится многоцентровое рандомизированное плацебо–контролируемое исследование 3–й фазы [17].
Гипотермия
В настоящее время умеренная терапевтическая гипотермия, применяемая с целью нейропротекции, обладает наиболее основательной доказательной базой. В течение последних 20 лет было доказано, что, замедляя метаболические механизмы повреждения ткани мозга, гипотермия оказывает выраженный нейропротективный эффект. В основополагающем исследовании [6] удалось продемонстрировать, что умеренная терапевтическая гипотермия приводит к значимому снижению смертности и нарушению неврологических функций после остановки сердца. Тем не менее применение гипотермии у пациентов с ишемическим инсультом встречает ряд трудностей, даже несмотря на то, что «окно» терапевтических возможностей этой методики подходит для данной категории пациентов. Проблемы связаны с организационными сложностями, особенностями ведения пациентов в состоянии гипотермии и связанными с ней нежелательными явлениями. В пилотных исследованиях была продемонстрирована возможность применения гипотермии у пациентов в течение 12 ч от начала инсульта (длительность охлаждения составила 24 ч) [13,26,29]. В настоящее время проводится ряд исследований гипотермии в комбинации с тромболитической терапией.

Заключение
Несмотря на накопленные детальные сведения о патофизиологии ишемического повреждения нервной ткани и наличие огромного количества веществ, потенциально способных повлиять на исход этого повреждения, лишь очень немногие вмешательства оказались эффективными в клинических условиях. Причинами этого являются невозможность создания максимально приближенной к реальности модели инсульта в эксперименте, а также отсутствие на сегодняшний день согласованного представления об «идеальном» дизайне клинических исследований нейропротективных препаратов. Более того, применение методов лечения с доказанной эффективностью оказывается возможным лишь у весьма скромного числа пациентов, примером чему являются системная и селективная тромболитическая терапия и умеренная терапевтическая гипотермия. В этих условиях доступную возможность повлиять на исход инсульта предоставляет цитиколин (Цераксон), который обладает хорошей безопасностью и переносимостью, а также доказанной в крупных клинических исследованиях эффективностью. Препарат может применяться в первые часы инсульта даже в отсутствие данных нейровизуализации, причем наибольшее преимущество от применения препарата может отмечаться у пациентов с умеренным или тяжелым инсультом. В соответствии с результатами клинических исследований наиболее эффективной является терапия цитиколином при применении препарата в дозе 2000 мг/сут внутрь или в/в в течение не менее 6 недель.

Литература
1. Adams HP, del Zoppo G, Alberts MJ et al. Guidelines for the Early Management of Adults With Ischemic Stroke. Stroke, 2007;38:1655-1711
2. Albers GW, Atkinson RP, Kelley RE, Rosenbaum DM. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of the N-methyl-D-aspartate antagonist dextrorphan in patients with acute stroke. Dextrorphan Study Group. Stroke 1995;26:254–258.
3. Albers GW, Goldstein LB, Hall D, Lesko LM. Aptiganel hydrochloride in acute ischemic stroke: a randomized controlled trial. JAMA 2001;286:2673–2682.
4. Andersen M., Overgaard K., Meden P. et al. Effects of citicoline combined with thrombolytic herapy in a rat embolic stroke model. Stroke. 1999; 30: 1464-1471.
5. Belayev L, Liu Y, Zhao W et al. Human albumin therapy of acute ischemic stroke: marked neuroprotective efficacy at moderate doses and with a broad therapeutic window. Stroke 2001;32:553–560.
6. Bernard SA, Gray TW, Buist MD et al. Treatment of comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest with induced hypothermia. N Engl J Med 2002; 346: 557–563.
7. Bolland K, Whitehead J, Cobo E, Secades JJ. Evaluation of a sequential global test of improved recovery following stroke as applied to the ICTUS trial of citicoline. Pharm Stat. 2009 Apr-Jun;8(2):136-49.
8. Clark WM, Warach SJ, Pettigrew LC et al. A randomized dose-response trial of citicoline in acute ischemic stroke patients. Citicoline Stroke Study Group. Neurology. 1997 Sep;49(3):671-8.
9. Clark WM, Wechsler LR, Sabounjian LA et al. A phase III randomized efficacy trial of 2000 mg citicoline in acute ischemic stroke patients. Neurology. 2001 Nov 13;57(9):1595-602.
10. Clark WM, Williams BJ, Selzer KA et al. A randomized efficacy trial of citicoline in patients with acute ischemic stroke. Stroke. 1999 Dec;30(12):2592-7.
11. Davalos A, Castillo J, Alvarez-Sabin J et al. Oral Citicoline in Acute Ischemic Stroke: An Individual Patient Data Pooling Analysis of Clinical Trials. Stroke 2002;33;2850-2857.
12. De Deyn PP, Reuck JD, Deberdt W et al. Treatment of acute ischemic stroke with piracetam. Members of the Piracetam in Acute Stroke Study (PASS) Group. Stroke 1997;28:2347–2352.
13. De Georgia MA, Krieger DW, bou-Chebl A et al. Cooling for Acute Ischemic Brain Damage (COOL AID): a feasibility trial of endovascular cooling. Neurology 2004;63:312–317.
14. Estrategia en Ictus del Sistema Nacional de Salud. Sanidad, 2008.
15. Feigin VL, Lawes CM, Bennett DA et al. Worldwide stroke incidence and early case fatality reported in 56 population-based studies: a systematic review. Lancet Neurol. 2009 Apr;8(4):355-69.
16. Feuerstein GZ, Chavez J. Translational Medicine for Stroke Drug Discovery: The Pharmaceutical Industry Perspective. Stroke 2009;40;S121-S125.
17. Ford GA. Clinical pharmacological issues in the development of acute stroke therapies. British Journal of Pharmacology (2008) 153, S112–S119.
18. Ginsberg MD, Palesch YY, Hill MD. The ALIAS (ALbumin In Acute Stroke) Phase III randomized multicentre clinical trial: design and progress report. Biochem Soc Trans 2006b;34:1323–1326.
19. Ginsberg MD. Current Status of Neuroprotection for Cerebral Ischemia. Synoptic Overview. Stroke 2009; 40; S111-S114.
20. Ginsberg MD. Neuroprotection for ischemic stroke: past, present and future. Neuropharmacology. 2008 September ; 55(3): 363–389.
21. Goas, J.Y., Bastard, J., Missoune, A. Bilan а 90 jours du traitement des accidents vasculaires par la CDP–choline. Symposium International: Paris, 1980.
22. Green AR, Odergren T, Ashwood T. Animal models of stroke: do they have value for discovering neuroprotective agents. Trends Pharmacol Sci 2003; 24: 402–408.
23. Green AR, Odergren T, Ashwood T. Animal models of stroke: do they have value for discovering neuroprotective agents. Trends Pharmacol Sci 2003; 24: 402–408.
24. Green AR. Pharmacological approaches to acute ischaemic stroke: reperfusion certainly, neuroprotection possibly. British Journal of Pharmacology (2008) 153, S325–S338.
25. Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack. European Stroke Organization, 2008.
26. Guluma KZ, Hemmen TM, Olsen SE et al. A trial of therapeutic hypothermia via endovascular approach in awake patients with acute ischemic stroke: methodology. Acad. Emerg. Med 2006;13:820–827.
27. Hachinski V. The 2005 Thomas Willis Lecture: stroke and vascular cognitive impairment: a transdisciplinary, translational and transactional approach. Stroke 2007; 38: 1396.
28. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2008 Sep 25;359(13):1317-29.
29. Kammersgaard LP, Rasmussen BH, Jorgensen HS et al. Feasibility and safety of inducing modest hypothermia in awake patients with acute stroke through surface cooling: A case-control study: the Copenhagen Stroke Study. Stroke 2000;31:2251–2256.
30. Leary MC, Saver JL. Annual incidence of first silent stroke in the United States: a preliminary estimate. Cerebrovasc Dis 2003; 16: 280–85
31. Lees KR, Asplund K, Carolei A, Davis SM, Diener HC, Kaste M, Orgogozo JM, Whitehead J. Glycine antagonist (gavestinel) in neuroprotection (GAIN International) in patients with acute stroke: a randomised controlled trial. GAIN International Investigators. Lancet 2000;355:1949–1954.
32. Lees KR, Zivin JA, Ashwood T, Davalos A, Davis SM, Diener HC, Grotta J, Lyden P, Shuaib A, Hardemark HG, Wasiewski WW. NXY-059 for acute ischemic stroke. N. Engl. J. Med 2006;354:588–600.
33. Lyden P, Jacoby M, Schim J et al. The Clomethiazole Acute Stroke Study in tissue-type plasminogen activator-treated stroke (CLASS-T): final results. Neurology 2001;57:1199–1205.
34. Lyden P, Shuaib A, Ng K et al. Clomethiazole Acute Stroke Study in ischemic stroke (CLASS-I): final results. Stroke 2002;33:122–128.
35. Management of patients with stroke or TIA: Assessment, investigation, immediate management and secondary prevention. Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2008.
36. Mantz J, Degos V, Laigle C. Recent advances in pharmacologic neuroprotection. Eur J Anaesthesiol. 2010 Jan;27(1):6-10.
37. Muir KW, Lees KR, Ford I, Davis S. Magnesium for acute stroke (Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke trial): randomised controlled trial. Lancet 2004;363:439–445.
38. Muller WE, Eckert GP, Eckert A. Piracetam: novelty in a unique mode of action. Pharmacopsychiatry 1999;32:2–9.
39. O’Collins VE, Macleod MR, Donnan GA et al. 1026 experimental treatments in acute stroke. Ann Neurol 2006; 59: 467–477.
40. Olney JW. Neurotoxicity of NMDA receptor antagonists: an overview. Psychopharmacol. Bull 1994;30:533–540.
41. Ovbiagele B, Kidwell CS, Starkman S, Saver JL. Neuroprotective agents for the treatment of acute ischemic stroke. Curr. Neurol. Neurosci. Rep 2003;3:9–20.
42. Sacco RL, DeRosa JT, Haley EC Jr, Levin B, Ordronneau P, Phillips SJ, Rundek T, Snipes RG, Thompson JL. Glycine antagonist in neuroprotection for patients with acute stroke: GAIN Americas: a randomized controlled trial. JAMA 2001;285:1719–1728.
43. Saver JL, Kidwell CS, Hamilton S et al for the FAST-MAG Investigators. The Field Administration of Stroke Therapy – Magnesium (FAST-MAG) Phase 3 Clinical Trial. Ongoing Clinical Trial Poster Session Abstract Book, 29th International Stroke Conference, San Diego, CA, February 5, 2004.
44. Saver JL, Wilterdink J. Choline precursors in acute and subacute human stroke: a meta-analysis. Stroke 2002; 33:353.
45. Schabitz W. R., Weber J., Takano K. et al. The effects of prolonged treatment with citicoline in temporary experimental focal ischemia. J. Neurol. Sci. 1996; 138: 21-25.
46. Secades JJ, Lorenzo JL. Citicoline: pharmacological and clinical review, 2006 update. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2006 Sep; 28 Suppl B:1-56.
47. Shuaib A, Lees KR, Lyden P et al. NXY-059 for the treatment of acute ischemic stroke. N. Engl. J. Med 2007;357:562–571.
48. Stroke Therapy Academic Industry Roundtable II. Stroke Therapy Academic Industry Roundtable II (STAIR-II). Stroke 2001; 32: 1598–1606.
49. Stroke Therapy Academic Industry Roundtable. Recommendations for standards regarding pre-clinical neuroprotective and restorative drug development. Stroke 1999; 30: 2752–2758.
50. Stroke: practical management. Warlow C et al. – 3rd ed., 2008.
51. Tazaki Y, Sakai F, Otomo E et al. Treatment of acute cerebral infarction with a choline precursor in a multicenter double-blind placebo-controlled study. Stroke. 1988 Feb;19(2):211-6.
52. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med. 1995; 333:1581–1587.
53. Tuttolomondo A, Di Sciacca R, Di Raimondo D et al. Neuron protection as a therapeutic target in acute ischemic stroke. Curr Top Med Chem. 2009;9(14):1317-34.
54. Wahlgren NG, Ranasinha KW, Rosolacci T et al. Clomethiazole acute stroke study (CLASS): results of a randomized, controlled trial of clomethiazole versus placebo in 1360 acute stroke patients. Stroke 1999;30:21–28.
55. Warach S, Pettigrew LC, Dashe JF et al. Effect of citicoline on ischemic lesions as measured by diffusion-weighted magnetic resonance imaging. Citicoline 010 Investigators. Ann Neurol. 2000 Nov;48(5):713-22.
56. Warlow С, van Gijn J, Dennis M et al. Stroke: practical management. 3rd ed. Blackwell Publishing, 2008.
57. Winblad B. Piracetam: a review of pharmacological properties and clinical uses. CNS. Drug Rev 2005;11:169–182.