Обновленная стратификация риска и план минимизации рисков развития натализумаб-ассоциированной прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии

Импакт фактор - 0,750*

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Ключевые слова

Читайте в новом номере

Регулярные выпуски «РМЖ» №13 от 26.07.2017 стр. 930-934
Рубрика: Неврология
Натализумаб одобрен для лечения пациентов с активным ремиттирующим рассеянным склерозом (РС). Как правило, препарат рекомендован для пациентов с агрессивным течением РС или при неэффективности терапии иммуномодулирующими препаратами первой линии. Ожидаемая польза от лечения должна превосходить возможные риски, особенно в отношении развития серьезного осложнения в виде прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). В группу наиболее высокого риска ПМЛ входят пациенты, получающие препарат натализумаб более 24 мес., имеющие серопозитивный статус антител к JC-вирусу (JCV), а также применявшие ранее иммуносупрессивную терапию (ИСТ). В исследованиях доказано, что раннее выявление ПМЛ и неотложно начатое лечение асимптомной ПМЛ (которая, по данным некоторых авторов, достигает 90%) могут привести к улучшению исходов.
Отчет Европейского медицинского агентства в апреле 2016 г. и выход новой инструкции по медицинскому применению препарата натализумаб послужили основанием для пересмотра прежних рекомендаций по ведению пациентов, получающих терапию натализумабом, включая частоту МРТ-исследований, и создания алгоритма стратификации риска ПМЛ. Данный алгоритм позволит индивидуализированно подходить к оценке рисков у серопозитивных пациентов, желающих продолжить лечение натализумабом свыше 24 мес.

Ключевые слова: прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, натализумаб, антитела к JC-вирусу, активный рассеянный склероз.


Для цитирования: Хачанова Н.В., Давыдовская М.В., Евдошенко Е.П. Обновленная стратификация риска и план минимизации рисков развития натализумаб-ассоциированной прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии // РМЖ. 2017. №13. С. 930-934
Updated risk stratification and risk management plan for Natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy
Khachanova N.V.1,2, Davydovskaya M.V.1,2, Evdoshenko E.P.2,3

1 Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov, Moscow
2 Center of Clinical Trials and Health Technology Assessment of Moscow Department of Healthcare
3 City Clinical Hospital №31, Saint-Petersburg

Natalizumab is approved for the treatment of patients with active relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS). As a rule, the drug is recommended for patients with aggressive course of MS or in case of ineffective therapy with immunomodulating drugs of the first line. The expected benefits of treatment should exceed the possible risks, especially with regard to the development of a serious complication in the form of progressive multifocal leukoencephalopathy (PML). The group with the highest risk of PML includes patients who receive natalizumab for more than 24 months, who have a seropositive JCV antibody status, and previously received immunosuppressive therapy (IST). Studies have shown that early detection of PML and the urgent treatment of "asymptomatic" PML (which reaches 90% according to some authors) can lead to better outcomes.
The report of the European Medical Agency in April 2016 and the issuance of a new medication guide for natalizumab served as a basis for reviewing the previous recommendations on natalizumab treatment managment plan, including MRI monitoring schedule and risk stratification algorithm. This algorithm will allow an individualized approach to PML risk assessment in seropositive patients wishing to continue treatment with natalizumab for more than 24 months.
Key words: progressive multifocal leukoencephalopathy, natalizumab, JCV antibody, active multiple sclerosis.
For citation: Khachanova N.V., Davydovskaya, M.V. Evdoshenko E.P. Updated risk stratification and risk management plan for Natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy // RMJ. 2017. № 13. P. 930–934.

В статье приведена обновленная стратификация риска и план минимизации рисков развития натализумаб-ассоциированной прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии

    Применение препарата натализумаб у пациентов с агрессивным течением рассеянного склероза (РС) или в качестве препарата второго выбора при неэффективности терапии иммуномодулирующими препаратами первой линии приводит к значительному снижению частоты обострений, стабилизации состояния пациента и выраженному подавлению радиологической активности болезни. Однако важно помнить о том, что лечение препаратом натализумаб сопряжено с риском развития серьезных осложнений, в частности подострого демиелинизирующего инфекционного заболевания центральной нервной системы (ЦНС), связанного с поражением вещества головного мозга JC-вирусом (JCV) – прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Оценка риска развития ПМЛ является очень важным этапом принятия обдуманного решения об инициации и продолжении терапии как со стороны лечащего врача, так и со стороны пациента. 
    В октябре 2016 г. были опубликованы рекомендации, касающиеся алгоритма выбора терапии препаратом натализумаб и плана управления рисками терапии у пациентов с ремиттирующим РС на территории РФ, разработанные экспертами Всероссийского общества неврологов, Российского комитета по изучению рассеянного склероза (РОКИРС) и Минздрава РФ [1]. Эти рекомендации основаны на результатах регистрационных исследований препарата, накопленном клиническом пострегистрационном опыте применения натализумаба коллегами из зарубежных центров рассеянного склероза, данных программ по минимизации рисков терапии, действующих в Северной Америке (TOUCH) и Европе в рамках наблюдательных исследований (TYGRIS, TOP) [2, 3]. В мае 2015 г. по запросу Европейской комиссии в соответствии со статьей 20 постановления Европейского союза было инициировано рассмотрение накопленных данных о лекарственном препарате натализумаб, применяемом во всем мире под торговым наименованием Тизабри®. Рассмотрение вначале было проведено Комитетом по оценке фармаконадзорных рисков, рекомендации которого были направлены в Европейское медицинское агентство (ЕМА). В феврале 2016 г. ЕМА завершило обзор известных факторов риска развития ПМЛ на фоне использования натализумаба. Публикация в апреле 2016 г. отчета ЕМА с обновленной стратификацией риска ПМЛ и выход новой инструкции по медицинскому применению препарата натализумаб послужили основанием для пересмотра рекомендаций по ведению пациентов на фоне терапии натализумабом и плана минимизации риска развития ПМЛ во всем мире, включая РФ [4, 5].
    Известно, что в процессе клинических испытаний препарата натализумаб было зарегистрировано лишь 2 случая ПМЛ у пациентов с РС, получавших терапию в течение 2 лет в дополнение к терапии интерфероном бета-1а (ИНФβ-1а) [6]. При использовании натализумаба после его регистрации риск ПМЛ был подробно охарактеризован в течение первых 6 лет терапии с выделением разных уровней риска ПМЛ в различных подгруппах пациентов. По данным на 6 марта 2017 г., зарегистрировано 714 случаев развития ПМЛ на фоне терапии натализумабом, из которых 711 случаев развились у пациентов с РС, 3 случая – у пациентов с болезнью Крона [7]. Хотя патология, вызываемая JC-вирусом, связана с поражением ЦНС и наблюдается очень редко в человеческой популяции, сероэпидемиологические исследования показывают, что более 60% населения Европы транзиторно или латентно инфицированы данным вирусом, при этом число серопозитивных индивидуумов с возрастом увеличивается [8].
    Наличие анти-JCV антител у пациентов с РС, получающих натализумаб, – хорошо изученный фактор риска развития ПМЛ. Ранние сообщения выявили 100% распространенность анти-JCV антител среди пациентов с РС, у которых терапия натализумабом ассоциировалась с развитием ПМЛ [9, 10]. При анализе 566 случаев натализумаб-ассоциированной ПМЛ, по данным компании «Биоген» на 31 марта 2015 г., для серологического исследования были доступны образцы крови 296 пациентов, взятые за 6 мес. до постановки диагноза ПМЛ. При этом у 292 пациентов (99%) были выявлены антитела к JC-вирусу [7]. На основании данных постмаркетингового применения препарата у приблизительно 125 тыс. пациентов частота ПМЛ у индивидуумов, не имеющих антител к JCV, составила 0,1/1000 пациентов [10, 11]. В связи с этим, согласно рекомендациям ЕМА, анализ сыворотки крови на наличие антител к JCV необходимо выполнить всем новым пациентам на начальных этапах терапии (в течение 1-го мес.) и пациентам, уже получающим терапию при исходно неизвестном статусе антител [12]. Однако необходимо помнить о том, что даже у серонегативного на момент исследования пациента имеется риск развития ПМЛ из-за возможной сероконверсии (1‒2% в год), флюктуирующего характера выявления антител или ложноотрицательного результата диагностики [1]. В связи с этим у всех пациентов с первоначальным негативным статусом антител к JCV необходимо динамически оценивать их уровень каждые 6 мес. терапии натализумабом. Анализы должны выполняться только с использованием соответствующего и валидированного набора, например, STRATIFY JCV [13, 14]. Анализ на наличие антител к JCV не должен выполняться в течение и на протяжении минимум 2 нед. после проведения плазмафереза вследствие удаления антител из сыворотки крови. В РФ определение антител против JC вируса в сыворотке крови осуществляется в лаборатории «Юнимед». Результаты анализа на наличие антител к JCV не должны использоваться для постановки диагноза ПМЛ.
    Пациенты, у которых в любое время был получен положительный результат анализа на наличие антител к JCV, должны расцениваться как группа повышенного риска ПМЛ, вне зависимости от результатов ранее проведенных или последующих аналогичных анализов. Важно понимать, что ПМЛ развивается лишь у незначительной доли пациентов с выявленными антителами к JCV (серопозитивный статус), поскольку данный вирус является лишь одним из нескольких необходимых факторов развития ПМЛ. Поэтому, несмотря на то, что выявление антител к JCV является основным фактором, определяющим риск развития ПМЛ, их наличие не становится противопоказанием к назначению натализумаба. 
    В случае серопозитивного статуса антител к JCV дополнительно после 24 мес. терапии необходимо провести тестирование индекса антител к JCV, на основании которого следует принимать решение о возможности дальнейшего продолжения терапии натализумабом [5]. Индекс анти-JCV антител отражает степень гуморального иммунитета против циркулирующих вирусных белков. Более высокие титры позволяют предположить, что иммунная система была повторно подвержена действию вирусных частиц или самого вируса, и подразумевается либо новая усиленная репликация вируса, либо недостаточность клеточного иммунитета, контролирующего распространение вируса. Несмотря на высокий статус репликации вируса JC, нарастание индекса анти-JCV антител не обязательно означает, что ПМЛ неизбежна. По данным продольных исследований, значение индекса анти-JCV антител может колебаться с течением времени, хотя верхний предел теста может ограничивать возможность отслеживания изменений высоких показателей [15]. Так, согласно данным Т. Plavina et al., у 87% исходно серонегативных пациентов отрицательный статус сохранялся при динамическом тестировании, в случае же сероконверсии у 97% пациентов значение индекса антител к JCV в течение 18 мес. не превышало порога в 1,5. Лишь у оставшихся 3% пациентов при изменении статуса антител к JC-вирусу с отрицательного на положительный значение индекса антител превышало порог, равный 1,5, к 18-му мес. наблюдения [16]. С другой стороны, среди серопозитивных пациентов, у которых впоследствии была диагностирована ПМЛ, у 84% в течение не менее 6 мес. до развития ПМЛ и во время последующих исследований крови сохранялось значение индекса анти-JCV антител более 1,5. Продольные данные были относительно схожими для пороговых значений индекса в 0,9, 1,2 и 1,5. Таким образом, поскольку пока нет никаких доказательств того, что растущее значение индекса антител к JCV указывает на повышенный риск развития ПМЛ, есть некоторые данные в поддержку практического использования порогового значения индекса анти-JCV антител, равного 1,5 [17]. В настоящее время имеются доказательства того, что риск развития ПМЛ является низким при значениях индекса антител к JCV <0,9 [5].
    Антитела к JCV имеют наибольшую ценность в стратификации риска ПМЛ, когда положительный результат анализа используется в комбинации с другими идентифицированными факторами риска ПМЛ. Повышенный риск ПМЛ при терапии натализумабом также связан с увеличением продолжительности лечения и значительно повышается у пациентов, получающих терапию натализумабом более 2 лет, при значениях индекса анти-JCV антител >1,5 [5].
    Еще одним независимым фактором, повышающим риск развития ПМЛ на фоне терапии натализумабом, является предшествующая иммуносупрессивная терапия (ИСТ) вне зависимости от препарата, дозы, длительности терапии и сроков ее окончания [9]. Проведенный Р. Sorensen et al. анализ показал, что в случае предшествующей ИСТ риск развития ПМЛ повышается в 4 раза [18, 19]. Тем не менее предшествующая ИСТ не рассматривается в качестве противопоказания к началу терапии натализумабом, тем более у серонегативных пациентов. По данным наблюдательного исследования TYGRIS, 20% пациентов, получающих терапию натализумабом, ранее была проведена ИСТ [2]. 
    Для пациентов, не получавших ранее ИСТ, обновлена стратификация риска ПМЛ в зависимости от длительности терапии и индекса антител к JCV (табл. 1). Согласно представленным в отчете ЕМА данным, пациенты с индексом анти-JCV антител ≤1,5 обладают более низким риском ПМЛ по сравнению с общей популяцией серопозитивных пациентов. Из данных, приведенных в таблице 1, видно, что для пациентов с индексом антител ≤0,9 риск составляет 0,1/1000 пациентов в течение 2 лет терапии и остается низким при продолжении терапии в течение 4 лет и более. Пациенты со значением индекса 0,9–1,5 обладают риском менее 0,3/1000 пациентов в течение 24 мес. терапии натализумабом. Для пациентов с исходным индексом антител >1,5 в течение 24 мес. терапии натализумабом риск ПМЛ не превышает 0,9/1000 пациентов, но заметно увеличивается до 10/1000 пациентов при продолжении терапии свыше 5 лет.
Таблица 1. Стратификация риска развития ПМЛ с учетом индекса антител к JCV
    У пациентов, имеющих антитела к JCV, оценка риска основана на данных, полученных в объединенной когорте из 21 696 пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях STRATIFY-2, TOP, TYGRIS и STRATA [20, 21]. Оценка риска по данному методу производится с ежегодными интервалами (например, оценка риска, соответствующая 25–36 мес. терапии натализумабом, представляет собой оценку риска ПМЛ, рассчитанную для следующего года у пациентов, получавших препарат натализумаб в течение 24 мес.). Оценка риска ПМЛ в популяции пациентов, серопозитивных к JCV и получавших ранее ИСТ, основана на данных клинического исследования применения препарата натализумаб у пациентов, получавших ранее митоксантрон, метотрексат, азатиоприн, циклофосфамид и микофенолата мофетил [9]. Точный механизм действия, в соответствии с которым эти 5 видов ИСТ приводят к повышению риска развития ПМЛ, неизвестен. Ассоциации между более высокими значениями индекса антител к JCV и повышением риска ПМЛ в этой популяции получено не было. Биологическое объяснение данного эффекта не найдено. 
    Таким образом, на основании рекомендаций ЕМА можно выделить следующие группы повышенного риска ПМЛ:
    • Пациенты, получающие терапию препаратом натализумаб более 24 мес. и имеющие индекс антител к JCV ≥1,5, без ИСТ в анамнезе.
    • Пациенты, имеющие все 3 фактора риска развития ПМЛ: получавшие ранее ИСТ, получающие препарат натализумаб более 2 лет, серопозитивный статус антител к JCV. 
    Тем не менее, вне зависимости от наличия факторов риска ПМЛ, необходимо сохранять настороженность в отношении данного патологического состояния у всех пациентов, получающих натализумаб, а также в течение 6 мес. после завершения терапии.
    По течению и исходам натализумаб-ассоциированная ПМЛ отличается от ПМЛ, возникшей на фоне ВИЧ-инфекции [22]. Общая выживаемость среди всех пациентов с диагнозом натализумаб-ассоциированной ПМЛ составляет около 80–85% [23, 24]. Несмотря на такие наблюдения, те пациенты, которые выживают после ПМЛ, часто остаются с тяжелым неврологическим дефицитом. В этой связи, согласно ряду сообщений, описаны случаи диагностики ПМЛ на досимптомной стадии в результате частого МРТ-мониторинга, проводимого пациентам каждые 3–4 мес. после 2 лет терапии натализумабом. Так, по состоянию на 4 июня 2015 г. 62 из 566 подтвержденных случаев ПМЛ (10,9%) были клинически бессимптомными на момент постановки данного диагноза [7]. Период с момента появления подозрений в отношении развития ПМЛ до постановки диагноза у пациентов с асимптомной ПМЛ был короче, чем у пациентов, у которых наблюдалась клиническая симптоматика (медиана — 28 дней против 53 дней) [7]. Дополнительно к этому, на момент констатации подозрения пациенты с асимптомной ПМЛ имели более локализованное поражение по данным МРТ головного мозга по сравнению с пациентами, имевшими симптомы заболевания. По данным МРТ монолобарное поражение головного мозга на момент постановки диагноза отмечалось у 60% пациентов с асимптомной ПМЛ против 37% пациентов с клиническими проявлениями ПМЛ. Напротив, диссеминированное поражение по данным МРТ отмечалось у 16% пациентов без симптомов ПМЛ по сравнению с 40% пациентов с клинической картиной ПМЛ [25–30]. Раннее выявление ПМЛ и неотложно начатое лечение асимптомной ПМЛ могут привести к улучшению исходов. По данным Т. Dong-Si et al., выживаемость при асимптомной ПМЛ достигает 90% [31]. Перед началом терапии препаратом натализумаб рекомендуется иметь результаты недавно проведенной МРТ (обычно в течение 3 мес.). Всем пациентам МРТ головного мозга должна выполняться как минимум 1 раз в год. Врачу необходимо оценивать результаты ежегодно проводимых МРТ у бессимптомных пациентов, получающих препарат натализумаб, на наличие любых признаков ПМЛ [32]. 
    На основе критической оценки имеющихся ограниченных данных в настоящее время для снижения риска ПМЛ рекомендован дополнительный МРТ-мониторинг пациентов, относящихся к группе повышенного риска ПМЛ. 

    МРТ-исследование пациентов: 

    – серонегативных или с индексом антител к JCV < 1,5, получающих терапию натализумабом < 2 лет, должно проводиться не реже 1 раза в год; 
    – с индексом антител к JCV > 1,5, получающих терапию натализумабом < 2 лет, должно проводиться каждые 6 мес.;
    – с индексом антител к JCV > 1,5 на фоне терапии натализумабом >2 лет должно проводиться каждые 3–6 мес.
    При более частом мониторировании целесообразно проводить МРТ-исследование по сокращенному протоколу [5]:
    – сагиттальные и аксиальные 2D FLAIR изображения;
    – аксиальные FSEPD/T2W изображения;
    – аксиальные DWI изображения.
    Если при проведении сокращенного протокола МРТ выявлены изменения, которые могут соответствовать ПМЛ, то протокол МРТ должен быть расширен и включать постконтрастные   Т1-взвешенные изображения с целью выявления характерных признаков, а также возможного сосуществования ПМЛ и ПМЛ с воспалительным синдромом восстановления иммунитета (ПМЛ-ВСВИ) [5]:
    – сагиттальные и аксиальные 2D FLAIR или 3D FLAIR изображения;
    – аксиальные FSE PD/T2 изображения;
    – аксиальные DWI изображения;
    – аксиальные T1Wспин-эхо (пред- и постконтрастные) изображения;
    – введение контрастного препарата, содержащего гадолиний, в дозе 0,1 ммоль/кг в течение 30 с;
    – 5-минутный интервал после введения контраста.
    Лечащим врачам при назначении МРТ с целью наблюдения рекомендуется информировать радиологов о том, что в перечень дифференциальной диагностики необходимо включать ПМЛ и другие оппортунистические инфекции. Поскольку описаны случаи бессимптомной ПМЛ, заподозренной по данным МРТ, то для подтверждения диагноза необходимо как можно раньше провести исследование цереброспинальной жидкости с целью определения ДНК JC-вируса. В случае подозрения на развитие ПМЛ терапию натализумабом рекомендовано прекратить и не возобновлять до полного исключения диагноза. 
    До начала терапии необходимо информировать пациентов о пользе и рисках использования препарата натализумаб и предоставлять им памятки пациента. Кроме того, рекомендовано регулярно консультировать пациентов о риске развития ПМЛ во время проведения терапии натализумабом. Пациент должен быть повторно информирован о рисках развития ПМЛ на фоне терапии препаратом натализумаб через 24 мес., проинструктирован вместе с ухаживающими за ним лицами о ранних проявлениях и симптомах ПМЛ. Пациенты, завершившие терапию препаратом натализумаб, должны быть также проинформированы о том, что случаи ПМЛ регистрировались на протяжении до 6 мес. после введения последней дозы препарата натализумаб. 
    Целью данной статьи является стремление представить практичный алгоритм тестирования на антитела к JCV и МРТ-мониторинг в рамках плана минимизации рисков ПМЛ на фоне терапии препаратом натализумаб. Данный алгоритм позволит индивидуализированно подходить к оценке рисков у серопозитивных пациентов, желающих продолжить лечение натализумабом свыше 24 мес. 

Литература
1. Давыдовская М.В., Хачанова Н.В., Евдошенко Е.П. и др. Рекомендации по алгоритму выбора препарата и плану управления рисками терапии Натализумабом у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом // Журнал неврологии и психиатрии. 2016. № 10(2). С. 77–95 [Davydovskaya M.V., Khachanova N.V., Evdoshenko E.P. i dr. Recommendations on the algorithm of drug selection and risk management plan of Natalizumab therapy in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis // Zh. Nevrol i psih. 2016. № 10(2). S. 77–95 (in Russian)].
2. Kappos L., Bates D., Edan G. et al. Natalizumab treatment for multiple sclerosis: updated recommendations for patient selection and monitoring // The Lancet Neurology. 2011. Vol. 10(8). P. 745–758.
3. Butzkueven H., Kappos L., Pellegrini F. et al.; TYSABRI Observational Program (TOP) Investigators. Efficacy and safety of natalizumab in multiple sclerosis: interim observational programme results // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014. Vol. 85(11). P. 1190–1197.
4. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Тизабри: Министерство здравоохранения Российской Федерации от 14.04.2017 [The Ministry of Health of Russian Federation 14.04.2017: Instructions for use of the drug for medical use of Tysabri (in Russian)].
5. EMA confirms recommendations to minimize risk of brain infection PML with Tysabri. 2016. 5 p.
6. Kleinschmidt-DeMasters B., Tyler K. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy Complicating Treatment with Natalizumab and Interferon Beta-1a for Multiple Sclerosis // New England Journal of Medicine. 2005. Vol. 353(4). P. 369–374.
7. Biogen. TYSABRI (natalizumab): PML Incidence in patients receiving TYSABRI [online]. Available at: http://medinfo.biogen.com.
8. Bozic C., Subramanyam M., Richman S. et al. Anti-JC virus ( JCV) antibody prevalence in the JCV Epidemiology in MS ( JEMS) trial // Eur J Neurol 2014. Vol. 21. P. 299–304.
9. Bloomgren G., Richman S., Hotermans C. et al. Risk of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy // N Engl J Med. 2012. Vol. 366. P. 1870–1880.
10. Gorelik L., Lerner M., Bixler S. et al. Anti-JC virus antibodies: Implications for PML risk stratification // Ann Neurol. 2010. Vol. 68. P. 295–303.
11. Fernández O., García-Merino J., Arroyo R. et al. Spanish consensus on the use of natalizumab (Tysabri®)-2013 // Neurología (English Edition). 2015. Vol. 30(5). P. 302–314.
12. EMA (European Medicines Agency). Tysabri: Procedural steps taken and scientific information after authorisation. 2016.
13. Lee P., Plavina T., Castro A., Berman M., Jaiswal D., Rivas S., Schlain B., Subramanyam M. A second-generation ELISA (STRATIFY JCV™ DxSelect™) for detection of JC virus antibodies in human serum and plasma to support progressive multifocal leukoencephalopathy risk stratification // J Clin Virol. 2013. Vol. 57(2). P. 141–146.
14. Outteryck O., Zéphir H., Salleron J. et al. JC-virus seroconversion in multiple sclerosis patients receiving natalizumab // Mult Scler. 2014. Vol. 20. P. 822–829.
15. Raffel J., Gafson A., Malik O., Nicholas R. Anti-JC virus antibody titres increase over time with natalizumab treatment // Mult Scler. 2015. Vol. 21. P. 1833–1838.
16. Plavina T., Subramanyam M., Bloomgren G. et al. Anti-JC virus antibody levels in serum or plasma further define risk of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy // Annals of Neurology. 2014. Vol. 76(6). P. 802–812.
17. McGuigan C., Craner M., Guadagno J. et al. Stratification and monitoring of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy risk: recommendations from an expert group // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2016. Vol. 87. P. 117–125.
18. Sorensen P., Bertolotto A., Edan G. et al. Risk stratification for progressive multifocal leukoencephalopathy in patients treated with natalizumab // Multiple Sclerosis Journal. 2012. Vol. 18(2). P. 143–152.
19. Kuesters G., Plavina T., Lee S. et al. Anti–JC virus ( JCV) Antibody Index Differentiates Risk of Progressive Multifocal Leukoencephalopathy in Natalizumab-treated Multiple Sclerosis Patients with no Prior Immunosuppressant Use: an Updated Analysis Poster presented at the 67th American Academy of Neurology Annual Meeting April 18–25, Washington DC, USA. http://www.abstracts2view.com/aan/view.php? nu=AAN15L1_P4.031.
20. Bozic C., Richman S., Plavina T. et al. Anti-JCV antibody status in MS patients: baseline results of STRATIFY-2. Poster presented at the 26th Annual Meeting of the Consortium of Multiple Sclerosis Centers, Orlando, FL, USA; May 30–June 2, 2012.
21. O’Connor P., Goodman A., Kappos L. et al. Long-term safety and effectiveness of natalizumab redosing and treatment in the STRATA MS Study // Neurology. 2014. Vol. 83(8). P. 773–773.
22. Vermersch P., Foley J., Gold R. et al. Overview of clinical outcomes in cases of natalizumab-Associated progressive multifocal leukoencephalopathy. Presented at ECTRIMS 2010. S 112. Avalable at: http://registration.akm.ch/einsicht.php?XNABSTRACT_ID= 116789&XNSPRACHE_ID=1&XNKONGRESS_ID=126&XNMASKEN_ID=900.
23. Dahlhaus S., Hoepner R., Chan A. et al. Disease course and outcome of 15 monocentrically treated natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy patients // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013. Vol. 84. P. 1068–1074.
24. Dong-Si T., Gheuens S., Gangadharan A. et al. Predictors of survival and functional outcomes in natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy // J Neurovirol. 2015. Vol. 21(6). P. 637–644.
25. Mader I., Herrlinger U., Klose U. et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy: analysis of lesion developmentwith diusion-weighted MRI // Neuroradiology. 2003. Vol. 45. P. 717–721.
26. Richert N., Bloomgren G., Cadavid D. Imaging findings for PML in natalizumab-treated MS patients // Mult Scler. 2012. Vol. 18(4). P. 27–28.
27. Wattjes M., Vennegoor A., Mostert J. et al. Diagnosis of asymptomatic natalizumab-associated PML: are we between a rock and a hard place? // J Neurol 2014. Vol. 261. P. 1139–1143.
28. Wattjes M.P., Barkhof F. Diagnosis of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy using MRI // Current OpinNeurol. 2014. Vol. 27(3). P. 260–271.
29. Wattjes M.P., Vennegoor A., Steenwijk M.D. et al. MRI pattern in asymptomatic natalizumab-associated PML // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015. Vol. 86. P. 793–798.
30. Honce J., Nagae L., Nyberg E. Neuroimaging of Natalizumab Complications in Multiple Sclerosis: PML and Other Associated Entities. Mult Scler Int. 2015; ID 809252.
31. Dong-Si T., Richman S., Wattjes M.P. et al. Outcome and survival of asymptomatic PML in natalizumab-treated MS patients // Ann Clin Transl Neurol. 2014. Vol. 1. P. 755–764.
32. Wijburg M.T., Witte B. I., Vennegoor A. et al. MRI criteria differentiating asymptomatic PML from new MS lesions during natalizumab pharmacovigilance // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2016. Vol. 87. P. 1138–1145.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Актуальные новости медицины
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Анонсы конференций и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?