В октябре 2016 г. были опубликованы рекомендации, касающиеся алгоритма выбора терапии препаратом натализумаб и плана управления рисками терапии у пациентов с ремиттирующим РС на территории РФ, разработанные экспертами Всероссийского общества неврологов, Российского комитета по изучению рассеянного склероза (РОКИРС) и Минздрава РФ [1]. Эти рекомендации основаны на результатах регистрационных исследований препарата, накопленном клиническом пострегистрационном опыте применения натализумаба коллегами из зарубежных центров рассеянного склероза, данных программ по минимизации рисков терапии, действующих в Северной Америке (TOUCH) и Европе в рамках наблюдательных исследований (TYGRIS, TOP) [2, 3]. В мае 2015 г. по запросу Европейской комиссии в соответствии со статьей 20 постановления Европейского союза было инициировано рассмотрение накопленных данных о лекарственном препарате натализумаб, применяемом во всем мире под торговым наименованием Тизабри®. Рассмотрение вначале было проведено Комитетом по оценке фармаконадзорных рисков, рекомендации которого были направлены в Европейское медицинское агентство (ЕМА). В феврале 2016 г. ЕМА завершило обзор известных факторов риска развития ПМЛ на фоне использования натализумаба. Публикация в апреле 2016 г. отчета ЕМА с обновленной стратификацией риска ПМЛ и выход новой инструкции по медицинскому применению препарата натализумаб послужили основанием для пересмотра рекомендаций по ведению пациентов на фоне терапии натализумабом и плана минимизации риска развития ПМЛ во всем мире, включая РФ [4, 5].
Известно, что в процессе клинических испытаний препарата натализумаб было зарегистрировано лишь 2 случая ПМЛ у пациентов с РС, получавших терапию в течение 2 лет в дополнение к терапии интерфероном бета-1а (ИНФβ-1а) [6]. При использовании натализумаба после его регистрации риск ПМЛ был подробно охарактеризован в течение первых 6 лет терапии с выделением разных уровней риска ПМЛ в различных подгруппах пациентов. По данным на 6 марта 2017 г., зарегистрировано 714 случаев развития ПМЛ на фоне терапии натализумабом, из которых 711 случаев развились у пациентов с РС, 3 случая – у пациентов с болезнью Крона [7]. Хотя патология, вызываемая JC-вирусом, связана с поражением ЦНС и наблюдается очень редко в человеческой популяции, сероэпидемиологические исследования показывают, что более 60% населения Европы транзиторно или латентно инфицированы данным вирусом, при этом число серопозитивных индивидуумов с возрастом увеличивается [8].
Наличие анти-JCV антител у пациентов с РС, получающих натализумаб, – хорошо изученный фактор риска развития ПМЛ. Ранние сообщения выявили 100% распространенность анти-JCV антител среди пациентов с РС, у которых терапия натализумабом ассоциировалась с развитием ПМЛ [9, 10]. При анализе 566 случаев натализумаб-ассоциированной ПМЛ, по данным компании «Биоген» на 31 марта 2015 г., для серологического исследования были доступны образцы крови 296 пациентов, взятые за 6 мес. до постановки диагноза ПМЛ. При этом у 292 пациентов (99%) были выявлены антитела к JC-вирусу [7]. На основании данных постмаркетингового применения препарата у приблизительно 125 тыс. пациентов частота ПМЛ у индивидуумов, не имеющих антител к JCV, составила 0,1/1000 пациентов [10, 11]. В связи с этим, согласно рекомендациям ЕМА, анализ сыворотки крови на наличие антител к JCV необходимо выполнить всем новым пациентам на начальных этапах терапии (в течение 1-го мес.) и пациентам, уже получающим терапию при исходно неизвестном статусе антител [12]. Однако необходимо помнить о том, что даже у серонегативного на момент исследования пациента имеется риск развития ПМЛ из-за возможной сероконверсии (1‒2% в год), флюктуирующего характера выявления антител или ложноотрицательного результата диагностики [1]. В связи с этим у всех пациентов с первоначальным негативным статусом антител к JCV необходимо динамически оценивать их уровень каждые 6 мес. терапии натализумабом. Анализы должны выполняться только с использованием соответствующего и валидированного набора, например, STRATIFY JCV [13, 14]. Анализ на наличие антител к JCV не должен выполняться в течение и на протяжении минимум 2 нед. после проведения плазмафереза вследствие удаления антител из сыворотки крови. В РФ определение антител против JC вируса в сыворотке крови осуществляется в лаборатории «Юнимед». Результаты анализа на наличие антител к JCV не должны использоваться для постановки диагноза ПМЛ.
Пациенты, у которых в любое время был получен положительный результат анализа на наличие антител к JCV, должны расцениваться как группа повышенного риска ПМЛ, вне зависимости от результатов ранее проведенных или последующих аналогичных анализов. Важно понимать, что ПМЛ развивается лишь у незначительной доли пациентов с выявленными антителами к JCV (серопозитивный статус), поскольку данный вирус является лишь одним из нескольких необходимых факторов развития ПМЛ. Поэтому, несмотря на то, что выявление антител к JCV является основным фактором, определяющим риск развития ПМЛ, их наличие не становится противопоказанием к назначению натализумаба.
В случае серопозитивного статуса антител к JCV дополнительно после 24 мес. терапии необходимо провести тестирование индекса антител к JCV, на основании которого следует принимать решение о возможности дальнейшего продолжения терапии натализумабом [5]. Индекс анти-JCV антител отражает степень гуморального иммунитета против циркулирующих вирусных белков. Более высокие титры позволяют предположить, что иммунная система была повторно подвержена действию вирусных частиц или самого вируса, и подразумевается либо новая усиленная репликация вируса, либо недостаточность клеточного иммунитета, контролирующего распространение вируса. Несмотря на высокий статус репликации вируса JC, нарастание индекса анти-JCV антител не обязательно означает, что ПМЛ неизбежна. По данным продольных исследований, значение индекса анти-JCV антител может колебаться с течением времени, хотя верхний предел теста может ограничивать возможность отслеживания изменений высоких показателей [15]. Так, согласно данным Т. Plavina et al., у 87% исходно серонегативных пациентов отрицательный статус сохранялся при динамическом тестировании, в случае же сероконверсии у 97% пациентов значение индекса антител к JCV в течение 18 мес. не превышало порога в 1,5. Лишь у оставшихся 3% пациентов при изменении статуса антител к JC-вирусу с отрицательного на положительный значение индекса антител превышало порог, равный 1,5, к 18-му мес. наблюдения [16]. С другой стороны, среди серопозитивных пациентов, у которых впоследствии была диагностирована ПМЛ, у 84% в течение не менее 6 мес. до развития ПМЛ и во время последующих исследований крови сохранялось значение индекса анти-JCV антител более 1,5. Продольные данные были относительно схожими для пороговых значений индекса в 0,9, 1,2 и 1,5. Таким образом, поскольку пока нет никаких доказательств того, что растущее значение индекса антител к JCV указывает на повышенный риск развития ПМЛ, есть некоторые данные в поддержку практического использования порогового значения индекса анти-JCV антител, равного 1,5 [17]. В настоящее время имеются доказательства того, что риск развития ПМЛ является низким при значениях индекса антител к JCV <0,9 [5].
Антитела к JCV имеют наибольшую ценность в стратификации риска ПМЛ, когда положительный результат анализа используется в комбинации с другими идентифицированными факторами риска ПМЛ. Повышенный риск ПМЛ при терапии натализумабом также связан с увеличением продолжительности лечения и значительно повышается у пациентов, получающих терапию натализумабом более 2 лет, при значениях индекса анти-JCV антител >1,5 [5].
Еще одним независимым фактором, повышающим риск развития ПМЛ на фоне терапии натализумабом, является предшествующая иммуносупрессивная терапия (ИСТ) вне зависимости от препарата, дозы, длительности терапии и сроков ее окончания [9]. Проведенный Р. Sorensen et al. анализ показал, что в случае предшествующей ИСТ риск развития ПМЛ повышается в 4 раза [18, 19]. Тем не менее предшествующая ИСТ не рассматривается в качестве противопоказания к началу терапии натализумабом, тем более у серонегативных пациентов. По данным наблюдательного исследования TYGRIS, 20% пациентов, получающих терапию натализумабом, ранее была проведена ИСТ [2].
Для пациентов, не получавших ранее ИСТ, обновлена стратификация риска ПМЛ в зависимости от длительности терапии и индекса антител к JCV (табл. 1). Согласно представленным в отчете ЕМА данным, пациенты с индексом анти-JCV антител ≤1,5 обладают более низким риском ПМЛ по сравнению с общей популяцией серопозитивных пациентов. Из данных, приведенных в таблице 1, видно, что для пациентов с индексом антител ≤0,9 риск составляет 0,1/1000 пациентов в течение 2 лет терапии и остается низким при продолжении терапии в течение 4 лет и более. Пациенты со значением индекса 0,9–1,5 обладают риском менее 0,3/1000 пациентов в течение 24 мес. терапии натализумабом. Для пациентов с исходным индексом антител >1,5 в течение 24 мес. терапии натализумабом риск ПМЛ не превышает 0,9/1000 пациентов, но заметно увеличивается до 10/1000 пациентов при продолжении терапии свыше 5 лет.
У пациентов, имеющих антитела к JCV, оценка риска основана на данных, полученных в объединенной когорте из 21 696 пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях STRATIFY-2, TOP, TYGRIS и STRATA [20, 21]. Оценка риска по данному методу производится с ежегодными интервалами (например, оценка риска, соответствующая 25–36 мес. терапии натализумабом, представляет собой оценку риска ПМЛ, рассчитанную для следующего года у пациентов, получавших препарат натализумаб в течение 24 мес.). Оценка риска ПМЛ в популяции пациентов, серопозитивных к JCV и получавших ранее ИСТ, основана на данных клинического исследования применения препарата натализумаб у пациентов, получавших ранее митоксантрон, метотрексат, азатиоприн, циклофосфамид и микофенолата мофетил [9]. Точный механизм действия, в соответствии с которым эти 5 видов ИСТ приводят к повышению риска развития ПМЛ, неизвестен. Ассоциации между более высокими значениями индекса антител к JCV и повышением риска ПМЛ в этой популяции получено не было. Биологическое объяснение данного эффекта не найдено.
Таким образом, на основании рекомендаций ЕМА можно выделить следующие группы повышенного риска ПМЛ:
• Пациенты, получающие терапию препаратом натализумаб более 24 мес. и имеющие индекс антител к JCV ≥1,5, без ИСТ в анамнезе.
• Пациенты, имеющие все 3 фактора риска развития ПМЛ: получавшие ранее ИСТ, получающие препарат натализумаб более 2 лет, серопозитивный статус антител к JCV.
Тем не менее, вне зависимости от наличия факторов риска ПМЛ, необходимо сохранять настороженность в отношении данного патологического состояния у всех пациентов, получающих натализумаб, а также в течение 6 мес. после завершения терапии.
По течению и исходам натализумаб-ассоциированная ПМЛ отличается от ПМЛ, возникшей на фоне ВИЧ-инфекции [22]. Общая выживаемость среди всех пациентов с диагнозом натализумаб-ассоциированной ПМЛ составляет около 80–85% [23, 24]. Несмотря на такие наблюдения, те пациенты, которые выживают после ПМЛ, часто остаются с тяжелым неврологическим дефицитом. В этой связи, согласно ряду сообщений, описаны случаи диагностики ПМЛ на досимптомной стадии в результате частого МРТ-мониторинга, проводимого пациентам каждые 3–4 мес. после 2 лет терапии натализумабом. Так, по состоянию на 4 июня 2015 г. 62 из 566 подтвержденных случаев ПМЛ (10,9%) были клинически бессимптомными на момент постановки данного диагноза [7]. Период с момента появления подозрений в отношении развития ПМЛ до постановки диагноза у пациентов с асимптомной ПМЛ был короче, чем у пациентов, у которых наблюдалась клиническая симптоматика (медиана — 28 дней против 53 дней) [7]. Дополнительно к этому, на момент констатации подозрения пациенты с асимптомной ПМЛ имели более локализованное поражение по данным МРТ головного мозга по сравнению с пациентами, имевшими симптомы заболевания. По данным МРТ монолобарное поражение головного мозга на момент постановки диагноза отмечалось у 60% пациентов с асимптомной ПМЛ против 37% пациентов с клиническими проявлениями ПМЛ. Напротив, диссеминированное поражение по данным МРТ отмечалось у 16% пациентов без симптомов ПМЛ по сравнению с 40% пациентов с клинической картиной ПМЛ [25–30]. Раннее выявление ПМЛ и неотложно начатое лечение асимптомной ПМЛ могут привести к улучшению исходов. По данным Т. Dong-Si et al., выживаемость при асимптомной ПМЛ достигает 90% [31]. Перед началом терапии препаратом натализумаб рекомендуется иметь результаты недавно проведенной МРТ (обычно в течение 3 мес.). Всем пациентам МРТ головного мозга должна выполняться как минимум 1 раз в год. Врачу необходимо оценивать результаты ежегодно проводимых МРТ у бессимптомных пациентов, получающих препарат натализумаб, на наличие любых признаков ПМЛ [32].
На основе критической оценки имеющихся ограниченных данных в настоящее время для снижения риска ПМЛ рекомендован дополнительный МРТ-мониторинг пациентов, относящихся к группе повышенного риска ПМЛ.
МРТ-исследование пациентов:
– серонегативных или с индексом антител к JCV < 1,5, получающих терапию натализумабом < 2 лет, должно проводиться не реже 1 раза в год;– с индексом антител к JCV > 1,5, получающих терапию натализумабом < 2 лет, должно проводиться каждые 6 мес.;
– с индексом антител к JCV > 1,5 на фоне терапии натализумабом >2 лет должно проводиться каждые 3–6 мес.
При более частом мониторировании целесообразно проводить МРТ-исследование по сокращенному протоколу [5]:
– сагиттальные и аксиальные 2D FLAIR изображения;
– аксиальные FSEPD/T2W изображения;
– аксиальные DWI изображения.
Если при проведении сокращенного протокола МРТ выявлены изменения, которые могут соответствовать ПМЛ, то протокол МРТ должен быть расширен и включать постконтрастные Т1-взвешенные изображения с целью выявления характерных признаков, а также возможного сосуществования ПМЛ и ПМЛ с воспалительным синдромом восстановления иммунитета (ПМЛ-ВСВИ) [5]:
– сагиттальные и аксиальные 2D FLAIR или 3D FLAIR изображения;
– аксиальные FSE PD/T2 изображения;
– аксиальные DWI изображения;
– аксиальные T1Wспин-эхо (пред- и постконтрастные) изображения;
– введение контрастного препарата, содержащего гадолиний, в дозе 0,1 ммоль/кг в течение 30 с;
– 5-минутный интервал после введения контраста.
Лечащим врачам при назначении МРТ с целью наблюдения рекомендуется информировать радиологов о том, что в перечень дифференциальной диагностики необходимо включать ПМЛ и другие оппортунистические инфекции. Поскольку описаны случаи бессимптомной ПМЛ, заподозренной по данным МРТ, то для подтверждения диагноза необходимо как можно раньше провести исследование цереброспинальной жидкости с целью определения ДНК JC-вируса. В случае подозрения на развитие ПМЛ терапию натализумабом рекомендовано прекратить и не возобновлять до полного исключения диагноза.
До начала терапии необходимо информировать пациентов о пользе и рисках использования препарата натализумаб и предоставлять им памятки пациента. Кроме того, рекомендовано регулярно консультировать пациентов о риске развития ПМЛ во время проведения терапии натализумабом. Пациент должен быть повторно информирован о рисках развития ПМЛ на фоне терапии препаратом натализумаб через 24 мес., проинструктирован вместе с ухаживающими за ним лицами о ранних проявлениях и симптомах ПМЛ. Пациенты, завершившие терапию препаратом натализумаб, должны быть также проинформированы о том, что случаи ПМЛ регистрировались на протяжении до 6 мес. после введения последней дозы препарата натализумаб.
Целью данной статьи является стремление представить практичный алгоритм тестирования на антитела к JCV и МРТ-мониторинг в рамках плана минимизации рисков ПМЛ на фоне терапии препаратом натализумаб. Данный алгоритм позволит индивидуализированно подходить к оценке рисков у серопозитивных пациентов, желающих продолжить лечение натализумабом свыше 24 мес.
