Введение
Болевые синдромы широко распространены в клинической практике и являются одной из проблем неврологии. Например, крупнейшее транснациональное исследование, оценивавшее бремя заболеваний (Global Burden of Disease Study), именно боль в спине указало как основную причину снижения качества жизни во всем мире и в России. Почти треть (28,4%) жителей Земли в возрасте 20–69 лет указывают на наличие болей в спине, а около 85% упоминают как минимум об одном эпизоде сильных болей за свою жизнь [1]. В новом тысячелетии боль в спине стала одной из главных причин нетрудоспособности и финансовых затрат (анализировались частота, распространенность и число лет, прожитых с нарушением здоровья), поднявшись более чем на 100 позиций рейтинга за 27 лет (с 1990 по 2017 г.) [2].
Международная классификация болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) относит боли в спине к XIII классу «Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани», блоку «Дорсопатии», куда включены болевые синдромы, связанные с функциональными нарушениями и дегенеративными процессами в структурах позвонково-двигательных сегментов, из них наиболее злободневна дорсалгия в поясничном отделе позвоночника (шифр по МКБ-10 — М54.5), которой страдают 50–90% взрослого населения [3–5]. В большинстве (около 90%) случаев возникновение боли не связано с угрожающим жизни системным заболеванием или травмой, она признается неспецифической, таким больным не требуется вмешательство узких специалистов, и их может вести терапевт или врач общей практики (ВОП) [6]. Акцент на ведущей роли терапевта/ВОП в курации таких больных отражен в междисциплинарных документах: «Консенсусе по ведению больных с болью в нижней части спины», утвержденном Советом экспертов в сентябре 2017 г. и Конгрессом терапевтов в ноябре 2017 г., и Консенсусе «Профилактика и лечение боли в спине в различных профессиональных группах», утвержденном Советом экспертов в октябре 2019 г. и Конгрессом терапевтов в ноябре 2019 г. [3, 6].
Сложность и многофакторность патогенеза дорсопатии требуют воздействия на причинные факторы и использования полимодальных средств и/или комбинирования лекарств. В лечении боли в спине, наряду с общепризнанными немедикаментозными методами, применяются также НПВП, адъювантные лекарственные средства, обладающие миорелаксирующим эффектом, и витамины группы B в различных сочетаниях [3, 5–9].
Базисные представления о потенцировании обезболивающего действия НПВП витаминами группы В и их комбинациями были сформулированы на основе классических исследований [10]. Наиболее изученными и широко применяемыми являются витамины В1, В6, В12, которые в литературе объединяются термином «нейротропные», однако и остальные представители этой группы обладают широким спектром эффектов, необходимых для построения и функционирования нервной ткани [9, 11]. Далее будут более детально рассмотрены ключевые свойства отдельных представителей витаминов группы В с акцентом на их роли в обеспечении функций нервной системы и возможностях их использования для обезболивания, а также в лечении и профилактике патологии нервной системы.
Витамин В1 (тиамин)
Витамин В1 — ключевой участник энергетического обмена в скелетной мышечной ткани, печени, почках и сердце; подчеркивается приоритет обеспечения тиамином нервной системы как одной из наиболее активных функционирующих тканей. В клетках-мишенях тиамин подвергается фосфорилированию при участии тиаминкиназы, с образованием фосфорных эфиров (ТМФ, ТПФ, ТТФ) [12]. Даже в дебюте недостаточности B1 возникающий дефицит энергии блокирует транскетолазные реакции со снижением количества восстановленного никотинамид-адениндинуклеотида и рибозо-5-фосфата, необходимых для биосинтеза жирных кислот, холестерина, аминокислот и нуклеиновых кислот, а также ряда гормонов. Углубление дефицита тиамина приводит к накоплению кетокислот, оказывающих токсическое воздействие на нервную ткань, гепатоциты и другие клетки. Дефицит тиамина нарушает метаболизм в нейронах, транссинаптическую передачу в ЦНС, синтез ДНК [11, 12]. Клинически дефицит витамина В1 проявляется развитием дистрофических и дегенеративных изменений, деменцией. Диетическая коррекция малоэффективна, дефицитарность требует применения лекарственных средств и БАД с целью компенсации недостаточности [13].
Витамин В2 (рибофлавин)
Биологическое значение рибофлавина обусловлено его содержанием в составе окислительно-восстановительных ферментов — флавиновых дегидрогеназ (класс оксидоредуктазы), занимающих ключевое место в энергетическом обмене — окислении жирных кислот, окислительном декарбоксилировании пирувата и α-кетоглутарата, окислении сукцината в цикле Кребса (сукцинатдегидрогеназа).
Недостаток рибофлавина проявляется поражением кожи и слизистых (например, ротовой полости), миастенией, конъюнктивитами и васкуляризацией роговицы глаза [12]. Дефицит рибофлавина вызывает серьезные функциональные и структурные изменения коры надпочечников, костного мозга с нарушением синтеза гемоглобина и развитием анемии. Также описывается снижение цветовой и световой чувствительности сетчатки глаза. Применение рибофлавина в неврологической практике характеризуется как нейропротективное, с эффектами снижения окислительного стресса, митохондриальной дисфункции, нейрогенного воспаления, эксайтотоксичности глутамата и содержания гомоцистеина (рис. 1).
Рибофлавин снижает окислительный стресс через антиоксидантные механизмы. Во-первых, рибофлавин участвует в работе глутатионредуктазы по восстановлению окисленного глутатиона, повышая уровни восстановленного (активного) глутатиона. Во-вторых, рибофлавин обладает независимым антиоксидантным действием благодаря своей восстановленной форме (дигидрорибофлавин). В-третьих, рибофлавин обладает способностью повышать уровень антиоксидантных ферментов, таких как супероксиддисмутаза и каталаза. В-четвертых, рибофлавин необходим для образования пиридоксальфосфата, активного витамина B6, обладающего собственной антиоксидантной активностью (рис. 1A).
Кроме того, рибофлавин воздействует на нейрогенное воспаление прямо или косвенно, ингибируя NF-κB и белок группы высокой подвижности B1 (HMGB1), ядерные факторы, участвующие в воспалительных процессах, демонстрируя прямую противовоспалительную активность. Также многие ферменты в пути биосинтеза витамина D являются рибофлавин-зависимыми ферментами, таким образом, рибофлавин проявляет свою непрямую противовоспалительную активность через важную роль в синтезе витамина D, который является мощным противовоспалительным агентом (рис. 1B).
Рибофлавин повышает внутримитохондриальные уровни флавинадениндинуклеотида (FAD), что нормализует митохондриальную функцию (рис. 1C).
Рибофлавин-зависимые ферменты являются важными этапами синтеза метилтетрагидрофолата (MTHF) и PLP, которые необходимы для действия ферментов, метаболизирующих гомоцистеин, метионинсинтазы и цистатионин-β-синтазы соответственно. Рибофлавин снижает повышенный уровень гомоцистеина, минимизируя его патогенные эффекты (рис. 1D).
Кроме того, рибофлавин обладает способностью бороться с эксайтотоксичностью глутамата, ингибируя эндогенное высвобождение глутамата нейронами, снижая потенциал эксайтотоксичности. Рибофлавин и PLP способствуют увеличению выживаемости нейронов на фоне глутаматной токсичности, детерминируют триптофан-кинурениновый путь, модулирующий потенциал эксайтотоксичности глутамата (рис. 1E) [14].
Клиническими мишенями рибофлавина признаны головная боль [15], мигрень (как лечение, так и профилактика приступов) [14, 16, 17] и болезнь Паркинсона [14].
Витамин В3 (ниацин, никотиновая кислота, витамин РР)
Витамин В3 — участник НАД- и НАДФ-содержащих метаболических каскадов, обеспечивающих перенос электронов при преобразовании пищи в энергию. Ниацин способствует защите клеток мозга, восстановлению повреждений клеток и ДНК, увеличивает выработку оксида азота, расслабляющего мозговые сосуды и улучшающего кровообращение, обладает антиоксидантным эффектом, устраняя свободные радикалы [18]. Витамин В3 улучшает когнитивные функции, стимулирует выработку дофамина, норэпинефрина и серотонина, используется для улучшения памяти, концентрации внимания, купирования беспокойства. Исследования продемонстрировали, что применение ниацина способствует функциональному восстановлению после травматических и ишемических поражений ЦНС [19], а также играет антиоксидантную роль [20], оказывает и нейропротективный эффект [21].
Витамин В4 (холин)
По современным представлениям холин витамином не является, хотя более 70 лет назывался таковым. Существует эндогенный путь биосинтеза холина de novo посредством последовательного метилирования фосфатидилэтаноламина с использованием S-аденозилметионина в качестве донора метила [22]. Холин в организме используется для биосинтеза разнообразных фосфолипидов, например фосфатидилхолина и сфингомиелина, составляющих около 40–50% от общего содержания фосфолипидов в клетках и тканях [23]. Холин участвует в холинергической нейротрансмиссии, ускоряет синтез и высвобождение ацетилхолина, участвующего в сохранении памяти, управлении мышцами и многих других функциях [22, 23]. Дефекты холинергической нейротрансмиссии, дегенерация холинергической системы связаны со снижением когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера [24], однако прием холина устраняет эти нарушения [24, 25].
Витамин В5 (пантотеновая кислота)
Витамин В5 представляет собой соединение амида пантоевой кислоты и аминокислоты бета-аланина. При поступлении с пищей витамин всасывается в тонком кишечнике, там же частично синтезируется кишечной микробиотой. Проникнув в системный кровоток, пантотенат поглощается эритроцитами и по мере необходимости расходуется клетками для синтеза коферментов пальмитоилсинтазы: 4-фосфопантотеина и коэнзима А, играющего важнейшую роль в липидном, белковом, углеводном обмене [26]. В головном мозге ацетил-КоА необходим для синтеза сложных жирно-ацильных компонентов миелина и нейротрансмиттера ацетилхолина, дефицит проявляется общей астенией, дегенеративными нарушениями [27]. Субклинический гиповитаминоз В5 имеет неспецифические проявления. Со стороны нервной системы отмечаются утомляемость, рассеянность, бессонница, головокружения, цефалгии, парестезии [28].
Витамин В6 (пиридоксин)
Этот витамин объединяет 3 производных пиримидина: пиридоксин, пиридоксаль и пиридоксамин. Активной формой является пиридоксаль-5-фосфат, выступающий коферментом более чем в 100 известных ферментативных взаимодействиях [11, 12, 26].
Витамин B6 принимает участие в метаболизме аминокислот, углеводов и жиров, необходим для нормального кроветворения, функционирования ЦНС и периферической нервной системы. Пиридоксин обеспечивает синаптическую передачу, регулирует процессы возбуждения/торможения в ЦНС, участвует в транспорте сфингозина, входящего в состав оболочки нервов, а также в синтезе катехоламинов.
Описаны следующие механизмы действия витамина B6 на организм:
-
энергетический метаболизм клеток и синтез АТФ (ответ на гипоксию, катаболизм гликогена и глюконеогенез, метаболизм 2-оксоглутарата и глиоксилата, биосинтез пирувата);
-
метаболизм аминокислот (цистеин, фенилаланин, аланин, аспартат, серин, глутамат, триптофан, лизин) и синтез связанных с ними медиаторов; серотонина, дофамина, норадреналина, адреналина и одной из ключевых молекул нервной системы — гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Известно, что недостаток ГАМК вызывает:
- повышение возбудимости ноцицепторов и снижение болевого порога;
- рост возбудимости мотонейронов и возникновение мышечного спазма;
- снижение порога судорожной готовности;
-
обеспечение структуры и функций нейронов (биосинтез сфинголипидов, миелина, ГАМК и транспортных белков в осевых цилиндрах);
-
гомеостаз синергичных витамину B6 микронутриентов (таких как магний, тетрагидрофолат, гем, селен, молибдоптерин) [29–31].
Дефицит витамина В6 выражается в возникновении судорожных пароксизмов, связанных с нарушением синтеза ГАМК и развитием нейропатий вследствие демиелинизации нервных волокон из-за нарушения синтеза сфингомиелина [12, 29–31].
Витамин В7 (биотин)
Витамин B7 поддерживает работу нервной системы, обеспечивает метаболизм глюкозы и липидов. Ключевое значение опосредовано участием в работе ацетилкарбоксилазы — биотин-зависимого фермента, который катализирует карбоксилацию ацетила-СоА, что играет роль как при патологии ЦНС, так и при периферической нейропатии [32]. Получены обнадеживающие результаты применения высоких доз биотина при рассеянном склерозе [33, 34].
Витамин В8 (инозит, инозитол, миоинозитол)
Ключевым в функциях витамина B8 признается участие (совместно с другими коферментами и витаминами) в энергетическом обмене углеводов и липидов, в том числе в нервной системе [35, 36]. Отмечено нарушение химических характеристик ткани головного мозга у пациентов с хронической болью в пояснице (снижение уровней мио-инозитола и холина) [37].
Витамин В9 (фолиевая кислота)
Фолиевая кислота и фолаты в качестве нутриента исторически связываются с влиянием на процессы формирования плода, профилактикой врожденных пороков развития, в частности патологии нервной трубки [38]. Это подчеркивает огромное значение фолатов в функционировании быстрорастущих тканей, кроветворении, а также в метаболизме гомоциcтеина, метилировании ДНК, эпигенетическом регулировании [39]. В кардиологическом и неврологическом аспектах серьезное значение отводится влиянию гомоцистеина на процессы атерогенеза, фибринолиза, токсическому влиянию на кардиомиоциты, нервную ткань и т. п. [39–41]. Дефицит микронутриентов и витаминов В9 и В12, в частности, ассоциирован с деменцией [41–43].
Витамин В10 (парааминобензойная кислота)
Витамин В10 играет важную роль в синтезе фолиевой кислоты (витамин В9), также принимает участие в метаболизме гомоцистеина (детоксикационное действие), нормализует обменные процессы в соединительной ткани. Является предшественником биосинтеза важных кофакторов — тетрагидрофолата и тетрагидрометаноптерина, таким образом участвуя в синтезе пуринов и пиримидинов и, следовательно, РНК и ДНК [44, 45].
Витамин В12 (кобаламин)
Второе название относится ко всем формам химически родственных кобальтсодержащих соединений, самыми распространенными из которых являются гидроксикобаламин и цианокобаламин. Именно цианокобаламин применятся в производстве лекарств и БАД, так как легче кристаллизуется, устойчив к окислению воздухом [29]. Витамин B12 участвует в синтезе нуклеотидов, является важным фактором нормального роста, кроветворения и развития эпителиальных клеток; необходим для метаболизма фолиевой кислоты и синтеза миелина. Анализ B12-зависимых белков [46] позволил детализировать эффекты кобаламина:
-
метаболизм жиров (холестерин и жирные кислоты с короткой цепью);
-
кроветворение (метилирование ДНК, метаболизм фолатов, дифференцировка гемопоэтических клеток-предшественников, переработка гомоцистеина);
-
метаболизм микронутриентов (фолатов, витамина D, гема, экспрессия фолат-зависимых генов);
-
нейропротективный и нейротрофический эффекты (ответ на повреждение аксонов, регенерация аксонов, клеточный ответ на оксид азота, метаболизм глутатиона).
Витамин В12 — один из немногих водорастворимых витаминов, способных к накоплению в печени в форме аденозилкобаламина, поэтому дефицит кобаламина развивается медленнее, а компенсируется дольше, чем другие витаминодефициты. Недостаток витамина В12 нарушает активность зависимых белков, снижая выживаемость нейронов и способствуя гипоксии нервной ткани. Эпидемиологические исследования обнаруживают дефицит кобаламина приблизительно у 20% обследованных в промышленно развитых странах, с акцентом на старшие возрастные группы [31]. Проявления гиповитаминоза выражаются сенсорной полинейропатией (примерно 40%), различными психическими нарушениями (22–23%), физической астенией (около 20%), снижением когнитивных функций (25–30%) и В12-дефицитной анемией (около 33%) [47, 48]. Психические нарушения при дефиците кобаламина в пожилом возрасте опосредованы нарушениями синтеза миелина и нейромедиаторов [19, 49], а разнообразные поражения центральной и периферической нервной системы связаны с поражением проводящих путей спинного мозга и периферических нервов [20].
Комбинирование нейротропных витаминов
Потенцирующее действие антиноцицептивного эффекта НПВП с помощью высоких доз витаминов группы В подтверждено в ряде классических клинических исследований [50–54]. Как комбинация, так и изолированное назначение витаминов группы B обладает собственным анальгетическим потенциалом [30]. Показано, что эти витамины имеют схожие c НПВП механизмы действия, например блокируют эффекты медиаторов воспаления [55], уменьшают синтез простагландинов [9, 56] и замедляют метаболизм НПВП через ингибирование каталитической активности цитохрома С450 3А4 [57].
Сочетанная терапия НПВП и витаминами группы В способствует быстрейшему купированию болевого синдрома и пролонгирует положительный эффект [51, 58, 59]. Одновременное применение с анальгетиками и НПВП сокращает сроки лечения и уменьшает потребность в дополнительном использовании обезболивающих препаратов [59–63].
Прием витаминного комплекса (В1+В6+В12) для профилактики рецидивов боли в спине в течение 6 мес. обусловил статистически значимое по сравнению с плацебо уменьшение количества рецидивов, а в случаях возникновения боли интенсивная боль наблюдалась в 2 раза реже в группе принимающих витамины по сравнению с группой плацебо [64].
Отмечается метаболическое взаимодействие комбинации В9+В12, которое выражается в развитии биохимических и клинических симптомов, общих как для дефицита фолиевой кислоты, так и для дефицита витамина B12 [65]. Подчеркивается роль именно комбинации в силу единства и взаимосвязанности метаболических путей и клинико-фармакологических эффектов витаминов В9 и В12 [66]. Проведены исследования по оценке эффекта комбинаций витаминов группы В, в частности комбинации В9+В12 при деменции, когнитивных нарушениях [67, 68], продемонстрировавшие позитивный результат [69]. Исследования также подчеркивают роль витаминов группы В в развитии возрастных и нейродегенеративных заболеваний [70, 71], в обеспечении медиаторного баланса ЦНС, в том числе применительно к регуляции болевой чувствительности [6]. Многочисленные и достаточно сложные взаимосвязи витаминов группы В позволяют говорить о сочетанном воздействии их на структурные и функциональные элементы нервной системы, энергетический обмен, при этом очевидно, что и «минорные» представители группы обладают важными функциями в витаминном ансамбле. Признавая убедительность исследований «ведущих скрипок» (В1, В6, В12), необходимо помнить и об остальных витаминах. Ключевой и в норме, и при патологических состояниях следует признать роль витаминов группы В в энергетическом обмене (мозг потребляет около 20% всей энергии) и регуляции фолатного и метионинового циклов [72, 73].
Появившийся на отечественном рынке комплекс Комплигам В расширяет возможности оказания помощи больным с болевыми синдромами, хроническими заболеваниями нервной системы за счет компенсации дефицитарных состояний, восстановления метаболических и функциональных резервов нервной ткани. На рисунке 2 схематично отражены ключевые взаимосвязи между представителями витаминов группы В.
Показана возможность и эффективность этапного применения В-витаминных комплексов, в том числе в программах реабилитации после проведенного лечения [9, 11, 52, 72]. Перспективными представляются разработка и применение схем ступенчатой комбинированной терапии больных, начиная с парентеральных форм и с последующим переходом на таблетированные формы. Доказанные эффекты таких схем включают в себя ускорение купирования болевого синдрома, снижение потребности в обезболивающих препаратах, продление ремиссии и уменьшение выраженности обострения при хронических болевых синдромах [51, 59, 60, 64, 72].
Заключение
Накопленный опыт применения схем противовоспалительной терапии с использованием НПВП и препаратов нейротропных витаминов позволяет рекомендовать эти подходы как при ведении пациентов с острыми болевыми синдромами, так и в терапии длительно существующих болей в спине, при нейродегенеративных заболеваниях, различных вариантах нейропатий. Комбинирование нескольких витаминов группы В показано также при дефицитарных состояниях при нарушениях диеты, заболеваниях ЖКТ, реконвалесценции после тяжелых заболеваний, что способствует коррекции нарушений метаболизма, особенно в нервной ткани, восстановлению структурных повреждений (например, ремиелинизация), снижению проявлений нейротоксичности. Ступенчатая терапия (инъекции и последующее применение пероральных форм препаратов) позволяет обеспечивать быстрое достижение результата при сохранении комплаентности пациентов.
Сведения об авторах:
Верткин Аркадий Львович — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России; 127473, Россия, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20. стр. 1; ORCID iD 0000-0001-8975-8608.
Кнорринг Герман Юрьевич — к.м.н., доцент кафедры терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Мин-здрава России; 127473, Россия, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20. стр. 1; ORCID iD 0000-0003-4391-2889.
Алиев Заур Курбаналиевич — ассистент кафедры терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России; 127473, Россия, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20. стр. 1.
Контактная информация: Кнорринг Герман Юрьевич, e-mail: knorring@mail.ru.
Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.
Конфликт интересов: отсутствует.
Статья поступила: 19.07.2023.
Поступила после рецензирования: 11.08.2023.
Принята в печать: 05.09.2023.
About the authors:
Arkadiy L. Vertkin — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Therapy, Clinical Pharmacology, & Emergency, A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry; 20/1, Delegatskaya str., Moscow, 127473, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8975-8608.
German Yu. Knorring — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Therapy, Clinical Pharmacology, and Emergency, A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry; 20/1, Delegatskaya str., Moscow, 127473, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4391-2889.
Zaur K. Aliev — assistant of the Department of Therapy, Clinical Pharmacology, & Emergency, A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry; 20/1, Delegatskaya str., Moscow, 127473, Russian Federation. Contact information: German Yu. Knorring, e-mail: knorring@mail.ru.
Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.
There is no conflict of interest.
Received 19.07.2023.
Revised 11.08.2023.
Accepted 05.09.2023.