Введение
Нейродегенеративные заболевания (НДЗ) — это группа болезней преимущественно позднего возраста, с медленно прогрессирующей гибелью определенных групп нервных клеток и постепенно нарастающей атрофией соответствующих отделов головного и/или спинного мозга. Общей чертой большинства нейродегенераций является скопление патологических белков в клетках нервной системы. Наиболее распространены таупатии с отложением тау-протеина и β-амилоида и синуклеинопатии с отложением синуклеина и образованием телец Леви. Самыми известными представителями данных протеинопатий являются болезнь Альцгеймера (БА), которой на сегодня страдают более 50 млн человек в мире, и болезнь Паркинсона (БП) — примерно 7 млн. По прогнозам к 2030 г. эти цифры удвоятся [1].
Составляют ли пациенты с НДЗ группу повышенного риска заболеваемости и смертности и каковы особенности ведения таких пациентов при пандемии коронавирусной инфекции — это те актуальные вопросы, которые неизбежно возникли в условиях пандемии COVID-19 [2].
Пациенты с НДЗ в условиях пандемии
Основным предрасполагающим фактором повышенной заболеваемости пациентов с НДЗ является возраст. Как уже говорилось, пациенты с НДЗ — пожилые люди. В этой популяции особенно распространен еще один возраст-зависимый синдром — старческая астения. Считается, что данный синдром является результатом дегенерации, связанной со старением, и проявляется в снижении психологического, физического и социального функционирования. Этих больных еще называют «хрупкими». Основные признаки старческой астении:
общая слабость;
медлительность;
непреднамеренное похудение;
снижение физической/функциональной активности;
снижение адаптационного резерва организма [3].
Пациенты с синдромом старческой астении становятся зависимыми от посторонних в повседневной жизни, утрачивают способность к самообслуживанию, что в целом ухудшает прогноз состояния здоровья. Синдром включает такие гериатрические признаки, как — частые падения, мальнутриция, саркопения, остеопороз, дисфагия, нарушения сна, недержание мочи, сенсорные дефициты, когнитивные нарушения, депрессия, хроническая боль, делирий и др. [4].
Частота выявления синдрома «хрупкости» при НДЗ довольно высока, например, при БП она составляет 22% [5]. Установлены корреляции данного синдрома с длительностью БП, двигательным дефицитом, стадией по Hoehn и Yahr, частыми падениями, снижением качества жизни, выраженными немоторными симптомами (из которых пневмония — вторая по частоте), необходимостью более высокого уровня медицинской помощи и количеством госпитализаций. Таким образом, логично предположить, что сочетание НДЗ с синдромом старческой астении повышает риск заражения и неблагоприятного исхода при вирусной инфекции.
Клинические проявления НДЗ вариабельны, но в основном, раньше или позже, у пациентов развиваются когнитивные, двигательные и вегетативные расстройства. Именно с этими проблемами прежде всего сталкиваются врачи при работе с пациентами с НДЗ в условиях вирусной пандемии.
Пациенты с когнитивными нарушениями, достигающими степени деменции, — характерный контингент для многих НДЗ, таких как БА, БП, деменция с тельцами Леви, супрануклеарный паралич и пр. Риск инфицирования у таких пациентов гораздо выше, поскольку когнитивный дефицит не позволяет им правильно оценить ситуацию, использовать средства защиты, соблюдать карантин. Изоляция, потеря контактов с членами семьи и друзьями, отмена групповых мероприятий — эти ограничения ухудшают психологическое состояние таких больных. У них могут усилиться спутанность сознания, депрессивное настроение или ажитация. Такие люди не способны адаптироваться к изменениям окружающей среды и сильно реагируют на напряженную обстановку и эмоции окружающих людей. У инфицированных пациентов с деменцией, испытывающих лихорадку и гипоксию, выраженность когнитивных симптомов, как правило, нарастает. Кроме того, помещение в больницу, как и любая смена обстановки, часто значительно увеличивает когнитивную недостаточность [4]. В любом случае, находится ли пациент с деменцией дома или в специализированном учреждении, рекомендуется свести к минимуму любые изменения в рутинной деятельности, окружающей среде и повседневной активности. Важно обеспечить преемственность информации о пациенте между врачами и другим медицинским персоналом, которые в условиях пандемии могут часто меняться. Это необходимо для обеспечения качества, последовательности и эффективности ухода и может быть достигнуто с помощью проведения совещаний в начале смены, во время передачи дежурства, заполнением анкеты с основными сведениями о пациенте (Ф. И. О., питание, распорядок дня и т. п.), вывешенной над кроватью [6].
У пациента с деменцией невербальное поведение часто является главной формой общения для передачи чувства, неудовлетворенной потребности или намерения. Поэтому наблюдение за пациентом — необходимый инструмент оценки динамики состояния. В соответствии с полученной при наблюдении информацией, методом проб и ошибок подбирается индивидуальная стратегия реагирования и терапии в условиях поведенческих проблем. Коррекция фармакотерапии, повышение доз седативных и других психотропных препаратов рекомендуется только при очевидной необходимости. На рисунке 1 приведены основные рекомендации, входящие в стратегию наблюдения и реагирования при ведении пациентов с деменцией, а также ряд дополнительных приемов, которые могут помочь пациенту [4].
Пациенты с вегетативной дисфункцией часто встречаются на приеме у неврологов и терапевтов. Всегда необходимо помнить, что дисфункция вегетативной нервной системы — характерный признак многих НДЗ, особенно синуклеинопатий, таких как мультисистемная атрофия и деменция с тельцами Леви. Даже при БП (наиболее часто встречающейся синуклеинопатии) в патологический процесс могут быть вовлечены практически все системы органов, часто выявляется дисфункция желудочно-кишечной, сердечно-сосудистой, респираторной и терморегуляторной систем [7], которые страдают и при коронавирусной инфекции. Говоря про БП, нельзя не отметить, что ее ранним признаком является нарушение восприятия запаха, что наблюдается и при COVID-19. Однако основная проблема пациентов с БП и другими НДЗ в случае коронавирусной инфекции заключается в их склонности к глотательной и респираторной дисфункции. Данные нарушения обусловлены двигательными (гипокинезия, аксиальная ригидность, сгорбленная поза) и вегетативными расстройствами, развитием обструктивной и рестриктивной симптоматики, нарушением глотательного и кашлевого рефлексов, что в конечном итоге ведет к аспирационной пневмонии. Как известно, бессимптомная аспирация отмечается у половины пациентов с БП, и многие пациенты погибают от аспирационной пневмонии. Показано, что у пожилых пациентов с пневмонией отягощенность БП связана с более длительной госпитализацией (на 8%), но без увеличения смертности [8]. У пациентов с БП и сепсисом смертность в отделении интенсивной терапии зависит от тяжести заболевания и повышается при III стадии и выше по шкале Hoehn и Yahr [9]. Соответственно, тяжесть вегетативных и двигательных расстройств влияет на течение инфекционного заболевания.
В целом на сегодня нет достаточных данных, свидетельствующих о том, что БП сама по себе ухудшает исход COVID-19. Однако у пациентов с развернутой клинической картиной, с рестрикцией легких и аксиальной акинезией повышен риск легочной декомпенсации. Кроме того, БП характеризуется склонностью к декомпенсации при остром стрессе и, конечно, при лихорадке, которая является ключевым симптомом инфекционного заболевания. На фоне высокой температуры у пациента с БП может развиться генерализованная акинезия или кинетический криз. Следовательно, может потребоваться срочное повышение доз дофаминергических препаратов, которые всегда должны быть под рукой.
Рассматривая взаимодействия БП и COVID-19, нельзя не упомянуть о противопаркинсонических препаратах. Хотя прицельно этот вопрос пока не рассматривался, наиболее очевидным является изучение влияния амантадина, противовирусные свойства которого много лет использовались для лечения гриппа. С другой стороны, препараты амантадина широко применяются в терапии БП. В связи с этим остановимся на особенностях амантадина более подробно.
Амантадин обладает комплексным механизмом действия, затрагивающим основные медиаторные системы: дофаминергическую (стимулирует выделение дофамина из пресинаптических окончаний, синтез дофамина, снижает его обратный захват, повышает чувствительность дофаминовых рецепторов), глутаматергическую (блокирует глутаматные рецепторы NMDA (N-метил-D-аспартатного) типа), холинергическую (блокирует высвобождение ацетилхолина опосредованно через NMDA-рецепторы) и серотонинергическую. Кроме того, амантадин оказывает противовирусное действие, связанное со способностью блокировать проникновение вируса гриппа А в клетки [10]. Установлено, что он ингибирует репликацию вируса гриппа А2 путем блокады ионных М2-каналов вируса, необходимых для доставки вирусного рибонуклеопротеина в цитоплазму организма хозяина. Однако на сегодняшний день амантадин больше не рекомендуется для лечения гриппа ввиду высокой устойчивости вируса. Известно также, что амантадин может блокировать поры в белке оболочки SARS-CoV-2, но терапевтические последствия данного механизма не изучены [11]. Нельзя исключить, что постоянный прием амантадина, имеющего противовирусные свойства, помогает пациентам с БП пережить период вирусных инфекций. Кроме того, с точки зрения нивелирования негативного воздействия вирусов на нервную клетку интерес представляет способность амантадина блокировать NMDA-рецепторы и подавлять глутаматную эксайтотоксичность, обеспечивая таким образом нейропротективный эффект. Нейропротективные свойства амантадина нашли подтверждение в клинической работе: в группе пациентов с БП (n=250), получавших амантадин, выживаемость была достоверно выше, чем в группе больных, которые не получали этот препарат (n=586), что авторы объясняют его нейропротективным эффектом [12].
Эффективность терапии амантадином двигательных симптомов БП многократно доказана в клинических исследованиях у пациентов с разной выраженностью заболевания (уровень доказательности В) [13–15]. Примерно 90% пациентов, начавших прием амантадина на ранних стадиях БП, впоследствии имеют лучшие показатели, чем не принимавшие препарат, что опять-таки является свидетельством нейропротективных свойств. При БП средней и тяжелой степени амантадин успешно применяется в составе комплексного лечения [16], он действует синергично с леводопой, дает возможность уменьшить общую суточную дозу последней, снизить выраженность и продолжительность off-периодов и дискинезий. Считается, что амантадин оказывает антидискинетический эффект путем нормализации глутаматергической гиперфункции на уровне стриатума, его эффективность относительно дискинезий у пациентов с БП была продемонстрирована в большом числе клинических исследований [17–21].
В клинической практике для терапии БП применяются две различные соли амантадина: амантадина гидрохлорид (Мидантан) и амантадина сульфат (ПК-Мерц). При пероральном приеме амантадина сульфат обеспечивает более стабильную концентрацию в плазме и головном мозге, чем амантадина гидрохлорид, поэтому считается более эффективным и вызывает меньше побочных эффектов (отеки, бессонница, галлюцинации, спутанность сознания и др.) [22]. Рекомендуемые дозы пероральной формы ПК-Мерц составляют максимум 400–500 мг/сут у пациентов с нормальной печеночной функцией. Доза более 400 мг ассоциируется с более высоким риском нежелательных явлений без увеличения клинического эффекта [23].
ПК-Мерц имеет инфузионную форму выпуска (200 мг/500 мл), что делает его незаменимым в лечении пациентов с развернутыми стадиями БП, а также пациентов, находящихся в реанимационном отделении. Например, при наступлении акинетического криза (при нарушении глотания), на терминальной стадии БП, когда применение леводопы и агонистов дофаминовых рецепторов невозможно, а также в период вынужденной отмены таблетированных противопаркинсонических средств, например при хирургических вмешательствах или осложнениях леводопотерапии. Препарат вводят по 500 мл 1–2 р/сут в течение 3 ч со скоростью 55 капель в минуту, в тяжелых случаях доза может быть повышена с учетом оценки риска.
Пациенты на развернутых стадиях БП, получающие высокотехнологичные методы лечения, т. е. глубокую мозговую стимуляцию (DBS), помповые системы с интестинальным гелем леводопы, подкожные или помповые инфузии апоморфина (в России не применяются), находятся в особой группе риска. Развитие неблагоприятных явлений у пациентов, получающих высокотехнологичное лечение, может происходить не только из-за тяжести основного заболевания, но и из-за сложности самих манипуляций (использования устройств и корректировки параметров), с которыми не знакомы многие неврологи, что в условиях пандемии может создать большие проблемы. Противопоказаний к продолжению высокотехнологичных манипуляций у пациентов с БП в период пандемии на сегодня не обнаружено. При инфицировании пациента с БП и госпитализации в отделение интенсивной терапии данные системы позволяют продолжать обеспечивать адекватную противопаркинсоническю терапию даже при невозможности орального приема дофаминергических препаратов или перебоях с их поставкой.
К особенностям ведения пациентов с БП и COVID-19 в отделении интенсивной терапии относятся [24, 25]:
обязательное обеспечение противопаркинсонической терапии, отмена которой приведет к усилению дыхательной недостаточности (увеличению акинезии и ригидности с нарушением дыхания и снижением жизненной емкости легких и пикового вдоха) и нарушениям глотания;
при тяжелой акинетической дисфагии вводят раствор леводопы через назогастральный зонд (обычно вводят с интервалом 2–3 ч днем и ночью);
ИВЛ при необходимости;
антикоагулянтная терапия в течение нескольких недель для профилактики диффузного тромбоза вследствие диффузного повреждения вирусом эндотелия сосудов;
при наличии у пациента системы LCIG/LECIG/апоморфина или DBS данные виды терапии должны быть продолжены, если уже применяются;
использование апоморфина, когда пероральное введение лекарств невозможно, рекомендуется даже пациентам с БП, которые ранее не применяли апоморфин, если злокачественная акинезия представляет реальный риск для жизни пациента;
трансдермальный ротиготин значительно менее эффективен, чем леводопа или апоморфин, и может рассматриваться как минимальная временная мера для предотвращения тяжелых симптомов отмены;
внутривенный амантадин (ПК-Мерц) может применяться парентерально в качестве монотерапии при невозможности приема леводопы или в комбинации с ней (возможные побочные эффекты амантадина — пролонгация QTc и возбуждение).
Глубокая мозговая стимуляция субталамического ядра (STN) и внутренней части бледного шара (GPi) может снизить выраженность моторных осложнений и основных симптомов паркинсонизма, в то время как стимуляция вентрального промежуточного ядра таламуса уменьшает только тремор [26]. Люди с имплантированными системами DBS имеют дополнительные специфические потребности. Например, имплантируемый генератор импульсов (IPG) может быть перезаряжаемым и функционировать 20–25 лет или неперезаряжаемым, тогда замена требуется каждые 3–5 лет [27]. Необходимо четко понимать, что внезапный сбой или отмена DBS (особенно в случае стимуляции STN) может окончиться опасным для жизни пациента акинетическим кризом, сходным с нейролептическим злокачественным синдромом.
Интестинальные гели с леводопой используют на сегодня более 12 тыс. пациентов с БП в мире. В основном применяется интестинальный гель с леводопой-карбидопой (LCIG), недавно в Европе запущен в оборот гель леводопа-карбидопа-энтакапон (LECIG) [28, 29]. В России данный вид лечения пока не приобрел широкого распространения, LCIG применяется в небольшом количестве медицинских учреждений. Гель непрерывно доставляется портативным насосом через катетер путем чрескожной эндоскопической гастростомии (ЧЭГ) в верхнюю часть тонкой кишки. Лечение обычно проводится в дневное время, но при необходимости может проводиться в течение 24 ч [30]. Неблагоприятные явления чаще всего связаны с операцией ЧЭГ и/или инфузионным устройством и включают инфекции и, редко, перитонит. Большинство неблагоприятных событий происходит в течение первых недель после имплантации ЧЭГ. Нет никаких клинических наблюдений или теоретических оснований полагать, что терапия системой LCIG/LECIG увеличивает риск инфицирования или неблагоприятного исхода во время вирусной пандемии или другого кризиса. Напротив, поскольку лечение LCIG/LECIG улучшает моторное состояние и многие немоторные симптомы, оно может улучшить и способность пациентов справляться с инфекцией, уменьшая продолжительность off-периодов.
Апоморфин — высокоэффективный агонист дофаминовых рецепторов, вводимый подкожно, либо в виде прерывистых инъекций, либо в виде непрерывной инфузии с использованием различных наружных помповых систем. Введение апоморфина приводит к клинически значимому сокращению времени выключения при БП с постоянными двигательными колебаниями, даже несмотря на оптимизированную пероральную или трансдермальную терапию [31]. Обычно требуется проведение рутинных анализов крови раз в 3–12 мес. из-за возможного развития ряда побочных эффектов (гемолитическая анемия, эозинофилия), которые в период пандемии можно отложить. В России на данный момент препарат не зарегистрирован.
Рекомендации по ведению больных с использованием высокотехнологичных методов лечения DBS или системой LCIG в условиях пандемии [2]:
следует продолжать лечение, в т. ч. в отделении интенсивной терапии, чтобы избежать ухудшения моторных симптомов и обеспечить бесперебойное лечение БП;
большинство неврологов не знакомы с подробностями работы и настройки систем DBS или LCIG, поэтому пациентам необходимо всегда иметь контакты специалиста, желательно с возможностью видеоконсультации;
пациенты или их родственники должны быть обучены тому, как использовать собственные контроллеры, чтобы обеспечить точную настройку параметров, а также регулярно выполнять проверку батарей;
следует оставить систему незаблокированной для регуляции скорости (за исключением случаев, когда существует риск нарушения регуляции дофаминергической реакции), иногда возможна дистанционная регуляция с помощью персонала, хотя это может вызвать затруднения у пациентов с неловкостью в руках, когнитивными проблемами или отсутствием опыта работы с техническими устройствами;
любые изменения в работу системы и параметры DBS или LCIG вносить только в случае очевидной необходимости, поскольку это может повлечь за собой ухудшение состояния и потребовать очной консультации специалиста;
DBS вызывает электрические артефакты на кривых ЭЭГ и ЭКГ [32], поэтому при записи ЭКГ/ЭЭГ можно отключить DBS на несколько минут (это легко сделать, используя регулятор пациента) [27];
в случае невозможности продолжать терапию системой назначаются высокие дозы пероральной леводопы (табл. 2), однако надо учитывать, что после многих лет приема более низких доз у пациента могут возникнуть побочные реакции;
пациентам следует хранить дома большой запас пероральных дофаминергических препаратов;
набор новых пациентов на лечение высокотехнологичными методами следует отложить до конца пандемии или другого гуманитарного кризиса.
С введением ограничений на поездки и отменой плановых посещений возникла срочная необходимость в разработке альтернативных моделей ухода (в т. ч. различных направлений телемедицины) за пациентами, получающими высокотехнологичное лечение.
Телемедицина призвана существенно расширить возможности современной помощи пациентам с НДЗ. В настоящее время она особенно активно развивается в связи с пандемией. Основными ее преимуществами являются возможность бесконтактного общения между врачами и другим медицинским персоналом и инфицированными пациентами, а также снижение риска для неинфицированных, но ослабленных и восприимчивых к инфекции пациентов в зонах ожидания. Однако и в обычной жизни пациенты с двигательными расстройствами, ограниченные в передвижении или живущие отдаленно, должны вы-
играть от возможности телекоммуникации с медицинским персоналом. Потенциал телемедицины включает широкий спектр мероприятий:
консультация врача с видеооценкой;
дистанционное программирование аппаратов LCIG и DBS;
получение и анализ результатов исследований;
психотерапевтические сеансы;
образовательные мероприятии для медицинских работников и пациентов;
информационные сайты;
коммуникация пациентов между собой;
ЛФК, танцы и прочие нелекарственные методы терапии.
Исследовательская группа по телемедицине Общества болезней движения (MDS) обновила руководство по телемедицине, которое общедоступно на сайте [34].Завершена работа по модификации моторной унифицированной рейтинговой шкалы оценки БП (UPDRS) для использования при удаленном доступе. Шкала валидирована, модифицированная версия мUPDRS (исключены тесты на ригидность и постуральную устойчивость) вполне надежна и может применяться дистанционно, как и рекомендации по видеосъемке нарушений походки и движения [35]. Доказана также возможность удаленного проведения Монреальской когнитивной оценки у пациентов с двигательными расстройствами [36].
Выводы
Пока нет данных о том, что БП сама по себе ухудшает исход COVID-19, однако на развернутых стадиях БП вследствие двигательных и вегетативных нарушений имеется более высокий риск легочной декомпенсации. Кроме того, БП имеет тенденцию к декомпенсации при лихорадке и при остром стрессе, обусловленном пандемией.
Пациенты с выраженным когнитивным снижением в период пандемии входят в группу повышенного риска инфицирования, а также увеличения тяжести основного заболевания на фоне стресса. Разработана стратегия наблюдения за поведением пациентов с деменцией и реагирования врача на это поведение, а также ряд дополнительных приемов, которые могут помочь пациентам справиться со стрессом.
Пациенты на развернутой стадии БП, использующие высокотехнологичные методы лечения, находятся в особой группе риска не только из-за тяжести основного заболевания, но и из-за сложности самих манипуляций. Продолжение данного лечения не имеет противопоказаний при коронавирусной инфекции, и продолжать лечение рекомендуется даже пациентам, находящимся в отделении интенсивной терапии, для обеспечения постоянной противопаркинсонической поддержки и исключения двигательных и немоторных осложнений в рамках акинетического криза.
Важной задачей является обеспечение для всех пациентов с НДЗ возможности коммуникации с медицинским персоналом, что может быть достигнуто с помощью телемедицинских технологий, которые активно развиваются в условиях пандемии и принесут пользу пациентам и в дальнейшем.
Благодарность
Редакция благодарит компанию Merz за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.
