Пионер антиоксидантной нейропротекции. 20 лет в клинической практике

Импакт фактор - 0,750*

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Регулярные выпуски «РМЖ» №7 от 19.05.2016 стр. 434-438
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Воронина Т.А. Пионер антиоксидантной нейропротекции. 20 лет в клинической практике // РМЖ. 2016. №7. С. 434-438

Статья посвящена возможностям применения Мексидола с целью антиоксидантной нейропротекции

     Инновационный отечественный препарат Мексидол (действующее вещество – этилметилгидроксипиридина сукцинат, 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат) был создан в середине 1980-х гг. Фундаментальной основой для его разработки явились идеи нобелевского лауреата академика Н.Н. Семенова, окончательно сформулированные академиком Н.М. Эмануэлем, о роли свободнорадикального окисления в патологии клетки и действии антиоксидантов в биосистемах. В НИИ фармакологии РАМН был осуществлен синтез Мексидола (Смирнов Л.Д., Кузьмин В.И.), выявлены специфические фармакологические эффекты и механизмы действия (Воронина Т.А., Тилекеева У.М., Неробкова Л.Н., Лукьянова Л.Д., Еременко А.В., Алиев А.Н. и др.), исследованы его безопасность (Любимов Б.И., Смольникова Н.М., Сорокина А.С.) и фармакокинетика (Сариев А.К., Жердев В.П.), определен товарный знак «Мексидол» и осуществлена регистрация препарата в МЗ СССР. Лекарственная форма Мексидола была разработана во Всероссийском научном центре по безопасности биологически активных веществ (Жестков В.П., Сернов Л.Н. и др.). Создание данного препарата является приоритетом отечественной науки, что отражено в патентах РФ [1, 2–4].
     Медицинское применение Мексидола было разрешено приказом МЗ РФ № 432 от 31.12.1996 г. в качестве антиоксидантного средства для лечения острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК), дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ), сосудистой дистонии, атеросклеротических нарушений функций мозга, невротических и неврозоподобных расстройств с проявлением тревоги, купирования абстинентного синдрома при алкоголизме с наличием в клинической картине неврозоподобных и вегетативно-сосудистых расстройств, а также острой интоксикации нейролептиками. За создание и внедрение Мексидола в лечебную практику получена премия Правительства РФ в области науки и техники (за создание и внедрение в медицинскую практику антиоксидантных препаратов для лечения и профилактики цереброваскулярных заболеваний, № 4861, 2003 г. (Дюмаев К.М., Бурлакова Е.Б., Смирнов Л.Д., Воронина Т.А., Гарибова Т.Л., Жестков В.П., Сернов Л.Н., Верещагин Н.В., Суслина З.А., Миронов Н.В., Шмырев В.И., Федин А.И., Князев Б.А., Авакян Э.А., Лопатухин Э.Ю.).
     В этом году отмечается 20-летие применения данного препарата в медицинской практике. За это время он доказал свою высокую терапевтическую эффективность при лечении различных неврологических, психических и сердечно-сосудистых заболеваний. Мексидол применяется для лечения ОНМК и хронических нарушений мозгового кровообращения, в т. ч. инсульта, ДЭ и вегето-сосудистой дистонии, при черепно-мозговых травмах (ЧМТ), сердечно-сосудистых расстройствах, нарушениях функций мозга при старении и атеросклерозе, лечении невротических и неврозоподобных расстройств, различных нарушений при алкоголизме, в т. ч. абстинентного синдрома, острых интоксикациях и других заболеваниях. На основании подтвержденных данных клинической эффективности Мексидол с 2006 г. входит в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП). Перечень 2016 г. действует с 1 марта по распоряжению правительства РФ (№ 2724-р от 26 декабря 2015 г.). Также Мексидол входит в Перечень лекарственных средств, отпускаемых по рецептам врача (фельдшера) при оказании дополнительной бесплатной медицинской помощи отдельным категориям граждан, имеющим право на получение государственной социальной помощи; в укладку скорой медицинской помощи (приказ № 36Н от 22 января 2016 г.). Мексидол входит в 38 важнейших стандартов оказания медицинской помощи, используемых в неврологии, наркологии, психиатрии, офтальмологии и педиатрии; среди них – Стандарт специализированной медицинской помощи при инфаркте мозга (ишемическом инсульте) № 1740н от 29.12.2012, Стандарт специализированной медицинской помощи при поражении межпозвонкового диска № 1547н от 24.12.2012.
 
     Механизм действия
     Мексидол состоит из 2-х связанных и функционально значимых соединений: 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина и сукцината (янтарной кислоты). Наличие 3–гидроксипиридина в структуре данного лекарственного средства обеспечивает комплекс его антиоксидантных и мембранотропных эффектов, способность уменьшать глутаматную эксайтотоксичность, модулировать функционирование рецепторов и ионных каналов, что принципиально отличает Мексидол от других препаратов, содержащих янтарную кислоту. Наличие сукцината в структуре препарата отличает его от эмоксипина и других производных 3-гидроксипиридина, поскольку сукцинат функционально значим для многих процессов, протекающих в организме и, в частности, является субстратом для повышения энергетического обмена в клетке. Сочетание в структуре Мексидола 2-х соединений с уникальными свойствами обеспечивает его хорошую проходимость через гемато-энцефалический барьер (ГЭБ), высокую биодоступность и воздействие на различные мишени, следствием чего являются широкий спектр эффектов препарата и высокий терапевтический потенциал.
     Мексидол – препарат с политаргетным механизмом действия, основными компонентами которого являются: антиоксидантный и мембранотропный эффекты, способность уменьшать глутаматную эксайтотоксичность, модулировать функционирование рецепторов и мембраносвязанных ферментов, восстанавливать нейромедиаторный баланс, повышать энергетический статус клетки [5–12]. Через эти механизмы, оказывая влияние на совокупность химических и физических процессов и обеспечивая необходимое сопряжение основных ее элементов (рецепторы, ионные каналы, ферменты и др.), Мексидол способен воздействовать на функционирование клеточных структур, связанных с передачей информации и развитием различных патологических состояний.
     Благодаря своему механизму действия Мексидол обладает широким спектром фармакологических эффектов. Он оказывает противоишемическое, нейропротекторное, противогипоксическое, ноотропное, вегетотропное, антистрессорное, анксиолитическое, противосудорожное и другие действия [9, 10].

     Антиоксидантное действие
     Среди известных антиоксидантов Мексидол занимает особое положение, поскольку он оказывает влияние на разные звенья свободнорадикальных процессов в биомембранах и внутри клетки и не обладает прооксидантным действием, что при определенных условиях характерно для многих других антиоксидантов.
     В многочисленных работах показано, что Мексидол ингибирует процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ), активно реагирует с первичными и гидроксильными радикалами пептидов, снижает повышенный при патологии уровень NO в мозге, а с другой — повышает активность антиоксидантных ферментов, в частности супероксиддисмутазы (СОД) и глутатионпероксидазы, ответственных за образование и расходование перекисей липидов, а также активных форм кислорода [7, 9, 10, 13–20]. 
     Процесс ПОЛ в мозге имеет большую интенсивность, чем в других тканях, что определяется высоким содержанием в ЦНС полиненасыщенных жирных кислот, которые являются субстратами ПОЛ. Кроме того, нарушение снабжения клеток кислородом приводит к ацидозу, что вызывает высвобождение ионов металлов, которые являются катализаторами свободнорадикальных реакций. 
     По своей антиоксидантной активности Мексидол превосходит эмоксипин и проксипин [14, 16, 17]. Наряду с этим Мексидол, вызывающий активацию эндогенной СОД, имеет существенные преимущества перед зарубежными ферментными антиоксидантами на основе СОД, выделяемой из природного материала (онтосеин, оксодрол, пероксинорм), которые имеют много побочных эффектов, являются нестабильными и быстро инактивируются.
     Показано, что при различных патологиях процессы ПОЛ и другие воздействия приводят к нарушению структурно-функционального состояния мембраны и, в результате, к ее деполяризации, увеличению вязкости липидного бислоя и изменению функционирования рецепторов и ферментов. Искажается четкая упорядоченная бислойная структура мембран, изменяется клеточный метаболизм. Нарушение мембранной организации липидного бислоя обусловливает изменение конформации мембранных белков, баланса их взаимодействия, что отражается на работе ионных каналов, сродстве рецепторов с лигандами, сопряжении рецепторных комплексов между собой и с ферментными системами и т. д.
     Мексидол оказывает влияние и на это звено патологического процесса. Он повышает содержание полярных фракций липидов (фосфатидилсерина и фосфатидилинозита) и снижает соотношение холестерин/фосфолипиды, что свидетельствует о его липидрегулирующих свойствах; вызывает перемещение структурных переходов в область низких температур, т. е. уменьшение вязкости мембраны и увеличение ее текучести, повышает соотношение липид – белок [5, 10, 19, 21]. Благодаря этим эффектам он оказывает модулирующее влияние на активность мембраносвязанных ферментов и рецепторные комплексы, в частности ГАМК-бензодиазепиновый, ацетилхолиновый, изменяя их конформацию и усиливая способность к связыванию с эндогенными лигандами.
     Наиболее выраженный эффект Мексидол оказывает при лечении различных заболеваний, протекающих с нейродегенерацией, прежде всего ОНМК и хронических нарушений мозгового кровообращения, в т. ч. мозговых инсультов. Его можно считать одним из наиболее эффективных препаратов, используемых при лечении этих патологий. 
     Мексидол оказывает отчетливый лечебный эффект при ишемии мозга, возникающей при нарушении системной гемодинамики, изменениях в сосудах, приводящих к метаболическим реакциям, когда в зоне ишемии увеличиваются концентрация субстратов ПОЛ и генерация активных форм кислорода, накапливаются прооксиданты (стимуляторы ПОЛ), а также снижается активность антиоксидантных ферментов. Если не проводить лечение и не устранить избыток активных форм кислорода, генерируемых при ишемии, происходит активация каскада реакций, вызывающих хаотическую (некроз) или программируемую (апоптоз) гибель клетки. В эксперименте на животных показан высокий эффект Мексидола на моделях ишемического и геморрагического инсультов. Препарат поступает в ишемизированные клетки, и под его влиянием наблюдается уменьшение зоны поражения мозга при инсульте (морфологические исследования), резко увеличивается процент выживших после инсульта животных, восстанавливается функциональная активность мозга, что выражается в улучшении когнитивных функций, показателей неврологического дефицита и психоэмоционального состояния [4, 5, 15, 22–25]. 
     Именно наличие у Мексидола мощного антиоксидантного действия заставляет предпочесть его препаратам, содержащим янтарную кислоту и не обладающим широким спектром антиоксидантных свойств. Данный препарат обладает отчетливым противогипоксическим эффектом [6, 9, 15, 26, 27], что выражается, в частности, в способности препарата увеличивать продолжительность жизни и число выживших животных в условиях различных гипоксических состояний: гипобарической гипоксии, гипоксии с гиперкапнией в гермообъеме и гемической гипоксии. Механизм противогипоксического действия Мексидола связан прежде всего с его специфическим влиянием на энергетический обмен, что обусловлено входящим в его состав сукцинатом, который в условиях гипоксии, поступая во внутриклеточное пространство, способен окисляться дыхательной цепью. Янтарная кислота обеспечивает усиление компенсаторной активации аэробного гликолиза и снижение угнетения окислительных процессов в цикле Кребса, что приводит в условиях гипоксии к увеличению содержания АТФ и креатинфосфата, активации энергосинтезирующих функций митохондрий, стабилизации клеточных мембран. Мексидол является антигипоксантом прямого энергизирующего действия, эффект которого связан с влиянием на эндогенное дыхание митохондрий, с активацией энергосинтезирующей функции митохондрий, с активацией компенсаторных метаболических потоков, поставляющих в дыхательную цепь энергетические субстраты (в данном случае – сукцинат) и выполняющих роль срочного адаптационного механизма при гипоксии [11, 28, 29]. 
     Цикл Кребса (цикл трикарбоновых кислот), локализованный в митохондриях, начинается с лимонной кислоты (цитрат) и заканчивается образованием щавелевоуксусной кислоты (оксалоацетата). К субстратам цикла относятся трикарбоновые кислоты: лимонная, цис-аконитовая, изолимонная, щавелевоянтарная (оксалосукцинат) и дикарбоновые кислоты – 2-кетоглутаровая, янтарная, фумаровая, яблочная и щавелевоуксусная. Янтарная кислота (сукцинат) занимает в цикле Кребса особое положение. Известно, что при гипоксии происходит торможение окисления всех субстратов цикла Кребса (т. к. NADН, отдаленный от кислорода, является восстановленным), кроме сукцината [11, 30], и поэтому система окисления сукцината имеет метаболические и кинетические преимущества. Сукцинат поставляет восстановительные эквиваленты через флавины, которые, в отличие от NADН, при гипоксии сохраняют значительно большую окисленность [11, 30]. 
     Таким образом, при гипоксии сукцинат является единственным субстратом цикла трикарбоновых кислот, окисление которого ускоряется, и «сукцинат становится воистину монополистом дыхательной цепи» [11, 30]. В качестве лекарственного средства сукцинат применяется как с профилактической, так и с лечебной целью; как у здоровых людей, так и при различных заболеваниях, сопровождающихся ишемией и гипоксией, поскольку он способен предупреждать не только гиперэнергизацию, но и избыточное восстановление NAD(P)H в митохондриях, в результате чего уменьшается образование активных форм кислорода.

     Нейропротекторное действие
     Благодаря своему механизму действия Мексидол оказывает влияние на ключевые базисные звенья патогенеза и других заболеваний, связанных с процессами нейродегенерации, таких как травмы головного мозга, судорожные состояния, стрессы, аутизм, болезни Альц-bp-pf yjdbpysгеймера и Паркинсона и др. 
     При ЧМТ Мексидол устраняет избыточную активность процессов свободнорадикального окисления в динамике посттравматического периода и оказывает протективное влияние на биоэнергетические процессы в головном мозге, улучшая функциональное состояние дыхательной цепи митохондрий [14]. 
     Важнейшим звеном в механизме, приводящем к гибели клетки, является возникновение глутаматной эксайтотоксичности, которая наблюдается при различных формах нейродегенерации и характеризуется повышенным высвобождением глутамата из окончаний нейронов в межклеточное пространство. В частности, при инсульте этот выброс происходит в очаге поражения, далее наблюдается его диффузия в зону ишемической полутени. Глутаматная эксайтотоксичность приводит к гибели клетки, которую называют «смертью от перевозбуждения». Показана способность Мексидола ослаблять феномен глутаматной эксайтотоксичности, что можно рассматривать как один из компонентов механизма нейропротекторного действия препарата. В экспериментах in vitro на гомогенатах мозга установлено [12], что Мексидол подавляет развитие глутамат-индуцируемой нейротоксичности, дозозависимо подавляет развитие аскорбатзависимого (неферментативного) и НАДФН2-зависимого (ферментативного) железо-индуцируемого ПОЛ; в высоких концентрациях обладает способностью связывать супероксидный анион-радикал, значительно повышает активность Se-зависимой глутатионпероксидазы, умеренно снижает активность индуцибельной NO-синтазы [12]. 
     Мексидол обладает выраженной способностью улучшать процессы обучения и памяти, способствует сохранению памятного следа и противодействует процессу угасания памяти, оказывает отчетливое антиамнестическое действие и по ноотропному действию аналогичен таким препаратам, как пирацетам, пиритинол, клерегил, пантогам, пикамилон [6, 10, 19, 22, 31, 32].
     Позитивное восстанавливающее действие Мексидол оказывает на когнитивные функции при естественном старении и в условиях экспериментальных моделей болезней Альцгеймера и Паркинсона [13, 20, 31, 33–35]. Наряду с улучшением процессов обучения и памяти у старых животных под влиянием Мексидола устраняются неврологические дефициты, восстанавливается эмоциональный статус, снижаются до нормы уровни холестерина, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов, липофусцина. Показана способность препарата препятствовать развитию атероартериосклероза [36]. Механизм позитивного влияния Мексидола на когнитивные функции связан с его мембранопротекторным и антиоксидантным действием. Согласно синапсо-мембранной организации памяти решающая роль в закреплении информации в ЦНС принадлежит конформационным смещениям макромолекул белков в области синапса. Мексидол, оказывая выраженное влияние на физико-химические свойства мембраны и вызывая ее структурно-функциональные перестройки, повышает функциональную активность биологической мембраны и, таким образом, способствует образованию устойчивых конформационных изменений белковых макромолекул синаптических мембран, взаимосвязанных систем мембранных комплексов нейронов, приводя в результате к активации синаптических процессов и улучшению когнитивных функций. Немаловажной представляется также способность Мексидола изменять фосфолипидный состав наружной мембраны синаптосом головного мозга; и для процессов памяти особенно важным представляется увеличение содержания фосфатидилсерина, который влияет на активность калиевой и кальциевой АТФ-азы, фосфотидилинозита, который способствует повышению сродства ацетилхолинового рецептора к ацетилхолину [10, 20]. 

     Другие эффекты
     Мексидол обладает выраженным анксиолитическим эффектом, способностью устранять страх, тревогу, напряжение, беспокойство. В отличие от диазепама и других бензодиазепиновых анксиолитиков после Мексидола не нарушается адекватность реагирования на провоцирующие тест-стимулы. Данный препарат оказывает влияние на различные типы стрессорных ситуаций, например, при стрессе из-за новизны обстановки, при тревоге и страхе, обусловленном ранее полученными в этих условиях негативными воздействиями, при стрессе ожидания боли, в ситуациях рассогласования желаемого и действительного [31, 32, 37–39]. Мексидол не является препаратом прямого рецепторного действия, однако он обладает способностью усиливать связывание меченого диазепама с бензодиазепиновыми рецепторами. Не обладая прямым аффинитетом к бензодиазепиновым и ГАМК-рецепторам, препарат оказывает на них модифицирующее действие, усиливая их способность к связыванию [40, 41]. Таким образом, Мексидол является модулятором, который аллостерически потенцирует рецептор лиганда по механизму мембрано-рецепторного взаимодействия. Под влиянием Мексидола происходят конформационные изменения ГАМК-бензодиазепинового рецепторного комплекса и его переход в конформацию открытого канала, что оптимизирует функционирование хлорного канала. 
     Механизм воздействия Мексидола на систему ГАМК имеет важное значение в реализации его различных эффектов при заболеваниях, протекающих с нейродегенерацией, в частности, при ОНМК и хронических нарушениях мозгового кровообращения и при судорожных состояниях.
     Уникальным свойством Мексидола является его способность повышать резистентность организма к действию различных экстремальных факторов, таких как стрессы, конфликтные ситуации, электрошок, физические и умственные нагрузки, гипоксия, лишение сна, различные интоксикации [25, 39]. Отчетливое действие Мексидола оказывает также на нарушения, возникающие при алкоголизме и наркоманиях [2, 3, 33].
     Мексидол обладает противосудорожным действием [42–45]. В эксперименте на животных он ослабляет судороги, вызванные различными воздействиями, уменьшает длительность и число разрядов первично и вторично генерализованных тонико-клонических судорог. Механизм противосудорожного действия Мексидола определяется влиянием на процессы свободнорадикального окисления (СРО), клеточную гипоксию и усилением действия ГАМК. В частности, показано, что препарат снижает повышенный уровень NO в коре мозга, предотвращает NO генерацию и снижает повышенный уровень продуктов ПОЛ при судорогах и ишемии [18].
     Одним из важных свойств данного препарата является его способность улучшать, потенцировать специфическое действие известных препаратов [46]. Комбинированное применение Мексидола с противосудорожными препаратами в клинике эпилепсии позволило значительно снизить дозы базисных противосудорожных средств и уменьшить их побочные эффекты [47, 48].

     Фармакокинетика и фармакодинамика
     За счет сочетания в своей структуре пиридинового основания и янтарной кислоты Мексидол обладает высокой способностью прохождения ГЭБ и биодоступностью. Установлено, что при энтеральном и парентеральном введении препарат быстро всасывается и быстро выводится из организма [49, 50]. В опытах на кроликах породы шиншилла установлено, что после введения данного препарата (3 таблетки на кролика) максимальная концентрация этилметилгидроксипиридина сукцината в плазме крови наблюдается уже через 30 мин и составляет 128,9 нг/мл. Затем концентрация вещества начинает постепенно снижаться, и через 5 ч после введения препарата она у некоторых животных становится ниже предела детектирования [50]. При исследовании фармакокинетики Мексидола (200–250 мг 2 р./сут, в/м) у больных с невротическими расстройствами показано, что концентрация Мексидола в крови нарастает довольно быстро, достигая максимума в среднем через 0,58 ч, затем он быстро элиминируется из крови и через 4 ч уже практически не регистрируется [49, 51]. Поэтому для поддержания терапевтической концентрации необходимо введение препарата минимум 2 р./сут. Показано, что с увеличением максимальной концентрации Мексидола у больных возрастает и его эффект, а также фармакокинетические профили препарата как при однократном, так и при многократном введении достоверно не отличаются [49, 51]. Мексидол выводится с мочой как в неизмененном виде, так и в основном виде глюкуроноконъюгата [49]. Установлено [52], что Мексидол (таблетки, производство ООО НПК «Фармасофт») при введении внутрь быстро (через 30–60 мин) проникает через ГЭБ в разные отделы головного мозга крыс (кора, таламус, мозжечок, продолговатый мозг), и наибольшая его концентрация определяется в ткани коры больших полушарий. Мексидол способен проникать и внутрь нервных клеток, обнаруживаясь как в цитоплазматической, так и в митохондриальной фракциях. При этом пик концентрации Мексидола в митохондриях наблюдается через 1,5 ч после введения, и затем его содержание резко снижается [52].

     Существенным преимуществом Мексидола является то, что он является малотоксичным препаратом с большой терапевтической широтой, практически не обладает побочными эффектами традиционных нейропсихотропных препаратов, в частности, не оказывает седативного, миорелаксантного, стимулирующего, эйфоризирующего действия, а также не имеет побочных эффектов, свойственных препаратам с нейропротекторным действием. 
     Таким образом, инновационный отечественный препарат Мексидол, обладающий широким спектром фармакологических эффектов и оригинальным поликомпонентным механизмом действия, уже 20 лет широко и с успехом применяется в клинической и амбулаторной практике в России и других странах (Мексидол зарегистрирован в 12 странах, включая РФ) при лечении неврологических, психических, сердечно-сосудистых и других заболеваний.
Литература
1. Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Патент. Ноотропное средство, №1761146, 1985.
2. Смирнов Л.Д., Воронина Т.А., Дюмаев К.М., Руденко Г.М., Морозов Г.В. Патент. Противоалкогольное средство. № 1777878.1984.
3. Смирнов Л.Д., Воронина Т.А. Патент. Лекарственное средство для лечения наркоманий. № 2159615. 1999.
4. Смирнов Л.Д., Воронина Т.А. Патент. Церебропротекторное лекарственное средство. № 2145855, 1989.
5. Воронина Т.А., Неробкова Л.Н., Маркина Н.В. и др. Возможные механизмы действия мембрано-активных веществ с антиоксидантными свойствами в экстремальных ситуациях // Клеточные механизмы реализации фармакологического эффекта. М., 1990. С. 54—77.
6. Воронина Т.А. Новые направления поиска ноотропных препаратов // Вестник РАМН. 1998. № 1. С. 16-21.
7. Воронина Т.А. Антиоксидант Мексидол. Основные эффекты и механизм действия // Психофармакология и биологическая наркология. 2001. № 1. С. 2—12.
8. Воронина Т.А. Мексидол. Основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия // Фарматека. 2009. № 180 (6). С. 1—4.
9. Воронина Т.А. Мексидол: спектр фармакологических эффектов // Журнал неврологии и психиатрии. 2012. № 12. С. 86—90.
10. Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. М., 1995. 271 с.
11. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы гипоксии // Вестник РАМН. 2000. № 9. С. 3—12.
12. Щулькин А.В. Влияние Мексидола на развитие феномена эксайтотоксичности нейронов in vitro // Журнал неврологии и психиатрии. 2012. № 2. С. 35—39.
13. Кутепова О.А. Геропсихотропные свойства антиоксиданта Мексидола и деманол ацеглюмата (экспериментальное исследование): Автореф. дис. … канд. биол. наук. М., 1990. 25 с.
14. Новиков В.Е., Кулагин К.Н., Ковалева Л.А. Активность липидной пероксидации в динамике черепно-мозговой травмы и ее коррекция Мексидолом: Труды 4-й научно-практической конференции с международным участием. Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека. Смоленск, 2005. С. 283—284.
15. Тилекеева У.М. Психотропные свойства производных 3-оксипиридина: Автореф. дис. … к.м.н. М., 1986. 20 с.
16. Усанова А.А., Инчина В.И., Зорькина А.В. Цитопротекторы в коррекции сочетанных метаболических нарушений. Саранск: Вектор-принт, 2009. 119 с.
17. Усанова А.А. Фармакологическая коррекция сочетанных метаболических нарушений: Автореф. дис. … д.м.н. Старая Купавна, 2010. 47 с.
18. Bashkatova V., Narkevich V., Vitskova G., Vanin A. The influence of anticonvulsant and antioxidant drugs on nitric oxide level and lipid peroxidation in the rat brain during penthylenetetrazole-induced epileptiform model seizures // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2003. Vol. 27. Р. 487—492.
19. Voronina T.A. Present-day problems in experimental psychopharmacology of nootropic drugs. Neuropharmacology. Harwood Academic Publishers GmbH U.K. 1992. Vol. 2. Р. 51—108.
20. Voronina T.A. Nootropic drugs in Alzheimer disease treatment. New Pharmacological Strategies. In book: Alzheimer disease: therapeutic strategies. Birkhauser. Boston, 1994. Р. 265—269.
21. Еременко А.В. Роль мембранотропных свойств производных 3-оксипиридина в фармакологическом эффекте: Автореф. дисс. … канд. биол. наук. М., 1988. 22 с.
22. Воронина Т.А. Гипоксия и память. Особенности эффектов и применения ноотропных препаратов // Вестник РАМН. 2000. № 9. С. 27—34.
23. Гаевый М.Д., Погорелый В.Е., Арльт А.В. Противоишемическая защита головного мозга антиоксидантами группы 3-оксипиридина. Новые направления в создании лекарственных средств: Конгресс «Человек и лекарство», 1997. С. 52.
24. Спасенников Б.А. Дисциркуляторная энцефалопатия. Патогенетические, клинические и фармакотерапевтические аспекты. Petah Tikva (Израиль) 1996. 245 с.
25. Яснецов В.В., Воронина Т.А. Действие семакса и Мексидола на модели ишемии мозга у крыс // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2009. № 22 (1). С. 68—70.
26. Андреева Н.Н. Экспериментальные и клинические аспекты применения Мексидола при гипоксии (обзор) // Мед. альманах. 2009. № 4 (9). С. 193—197.
27. Яснецов В.В. Влияние некоторых нейротропных веществ на дыхание митохондрий клеток головного мозга крыс // Вестник ВолГМУ. 2009. № 2. С. 72—73.
28. Лукьянова Л.Д., Атабаева Р.Е., Шепелева С.Ю. Биоэнергетические механизмы антигипоксического действия сукцинатсодержащего производного 3-оксипиридина // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1993. № 3. С. 259—260.
29. Яснецов В.В., Смирнов Л.Д. Эффективность новых производных 3-гидроксипиридина, обладающих антиоксидантной активностью, при различных видах гипоксии: Труды VII международной конференции «Биоантиоксидант» . М., 2006. С. 292—293.
30. Маевский Е.И., Учитель М.Л., Гришина Е.В. Сукцинат аммония – альтернатива антиоксидантам? // Биофизика. 2010. Т. 11. С. 78–92.
31. Воронина Т.А., Гарибова Т.Л., Смирнов Л.Д. и др. Геропсихотропные свойства антиоксиданта из класса 3-оксипиридина в эксперименте // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1986а. Т. II. № 9. С. 307—310.
32. Воронина Т.А., Маркина Н.В., Неробкова Л.Н. Влияние веществ из класса ноотропов на поведение крыс в условиях депривации парадоксальной фазы сна // Журнал высшей нервной деятельности .1986б. Т. II. № 9. С. 963—967.
33. Воронина Т.А., Кутепова О.А., Золотов Н.Н. Влияние антиоксидантов из класса 3-оксипиридина на вызванное этанолом нарушение обучения у мышей и накопление липофусцина // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1989. № 3. С. 314—316.
34. Voronina T.A., Kutepova O.A. Experimentally established geropsychotropic properties of 3-hydroxypyridine antioxidant // Drug Dev Res. 1988. Vol. 14. Р. 353—358.
35. Voronina T.A., Nerobkova L.N., Kutepova O.A., Gugutcidse D.A. Pharmacological correction of CNS functional disorders and parkinsonian syndrome in old animals // Ann Ist Super Sanita. 1990. Vol. 26. Р. 55—60.
36. Девяткина Т.А., Коваленко Э.Г., Смирнов Л.Д. Влияние Мексидола на развитие экспериментального перекисного атероартериосклероза // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1993. № 56 (1). С. 33—35.
37. Вальдман А.В., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. и др. Влияние производных 3-оксипиридина на центральную нервную систему // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1985. Т. ХСIХ. № 1. С. 60—62.
38. Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Телешова Е.С. и др. Антистрессорные эффекты антиоксиданта Мексидола и его аналогов в экстремальных ситуациях // Таврический журнал психиатрии. 2002. № 6 (2). С. 73—74.
39. Воронина Т.А., Яснецов В.В., Смирнов Л.Д. и др. Особенности действия мексидола в экстремальных ситуациях в эксперименте // Авиакосмическая и экологическая медицина. 2007. № 41 (1). С. 42—47.
40. Середенин С.Б., Бледнов Ю.А., Гордей М.Л. и др. Влияние мембраномодулятора 3-оксипиридина на эмоционально-стрессовую реакцию и связывание Н3-диазепама в мозге инбредных мышей // Химико-фармацевтический журнал. 1987. № 2. С. 134—137.
41. Voronina T.A., Seredenin S.B. Analysis of the mechanism of psychotropic action of 3-hydroxypyridine derivative // Ann Ist Super Sanita. 1988. Vol. 24. Р. 461—466.
42. Алиев А.Н. Характеристика противосудорожной активности в рядупроизводных 3-оксипиридина: Автореф. дис. … наук.м.н. Баку, 1987. 21 с.
43. Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Алиев А.Н. и др. Зависимость между химическим строением и противосудорожной активностью производных 3-оксипиридина // Фармакология и токсикология. 1987. № 1. С. 27—30.
44. Неробкова Л.Н., Воронина Т.А., Алиев А.Н. и др. Об электрофизиологических и биохимических механизмах противосудорожного действия антиоксиданта из класса 3-оксипиридина // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1986. № 12. С. 663—665.
45. Стойко М.И. Изучение возможности применения вальпроата натрия, антиоксиданта Мексидола и их комбиниации для лечения и профилактики вторично-генерализованных припадков при эпилепсии: Автореф. дис. … наук.м.н. М., 2002. 23 с.
46. Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Дюмаев К.М. Влияние мембраномодулятора из класса 3-оксипиридина на фармакологическую активность психотропных препаратов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1985. Т. ХСIХ. № 5. С. 519—522.
47. Авакян Г.Г., Неробкова Л.Н., Олейникова О.М. и др. Возможности применения вальпроатов и антиоксиданта при вторично-генерализованных приступах (клинико-экспериментальное исследование) // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2011. № 3 (2). С. 34—44.
48. Бадалян О.Л., Авакян Г.Н., Воронина Т.А., Неробкова Л.Н. Возможности использования комбинации карбамазепина и Мексидола у подростков: Труды II Восточно-европейской конференции «Эпилепсия и клиническая нейрофизиология». Гурзуф, 2000. С. 260—262.
49. Сариев А.К. Фармакокинетика производных 3-оксипиридина в эксперименте: Автореф. дис. … к.м.н. М., 1987. 23 с.
50. Щулькин А.В., Якушева И.В., Черных И.В. Сравнение фармакокинетических параметров препарата Мексидол с препаратом этилметилгидроксипиридина сукцината // Журнал неврологии и психиатрии. 2014а. Т. 11. № 2. С. 46–49.
51. Жердев В.П., Сариев А.К., Дворянинов А.А. Фармакокинетика водорастворимого антиоксиданта из класса 3-оксипиридина // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 1986. № 3. С. 325—327.
52. Щулькин А.В., Якушева И.В., Черных И.В. Распределение Мексидола в структурах головного мозга, его клеточных элементах и субклеточных фракциях // Журнал неврологии и психиатрии. 2014б. № 8. С. 69–72.


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Актуальные новости медицины
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Анонсы конференций и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?