Предварительные результаты открытого многоцентрового всероссийского наблюдения «МИНЕРВА» (МИльгамма при заболеваниях НЕРВной системы и Алгических синдромах)

    Современная медицина активно использует витаминотерапию для коррекции расстройств, не связанных напрямую с витаминодефицитом. Витамины группы В (тиамин, пиридоксин и цианокобаламин) назначаются российскими врачами как монотерапия, так и в составе комплексного лечения с препаратами других групп в качестве нейротропной терапии, а также как аналгетики при скелетно-мышечных болевых синдромах. 
    Основная задача наблюдательной программы «МИНЕРВА» – уточнить приверженность российских врачей нейротропной терапии витаминами группы В пациентов с болевыми синдромами и невропатиями различной этиологии и удовлетворенность результатами данной терапии. 
    Дизайн наблюдательной программы: многоцентровое (33 центра) открытое описательное наблюдение пациентов, получающих амбулаторно нейротропную терапию инъекциями Мильгамма® и таблетками Мильгамма®композитум в составе комплексной терапии. Отбор медицинских центров проводился таким образом, чтобы обеспечить репрезентативную выборку учреждений по всей территории Российской Федерации. Дизайн исследования включал 2 визита, при которых с целью оценки врачом приверженности и удовлетворенности пациента назначенным лечением было предложено заполнить специально разработанную анкету на каждого пациента, регулярно посещавшего врача и соответствовавшего критериям включения. 
    Помимо этого, каждому врачу было предложено заполнить однократно анкету для получения персонифицированной информации о текущем использовании витаминов группы В для нейротропной терапии в медицинской практике. 
    Анализ полученных данных проведен АНО «Академия Интервенционной Медицины» (http://inmeda.info). Для статистических расчетов использовалась система статистического анализа (Statistical Analisis System, SAS версии 9,2 Cary, NC, U.S.A.). Этот программный комплекс является общепринятым в национальных и международных организациях. Отчет, включающий описательную статистику, создан для статистически значимого числа анкет, полученных методом вероятностной выборки пациентов и отдельных подгрупп по сопутствующим заболеваниям в соответствии с протоколом программы. Пациенты, не соответствующие критериям включения/исключения, были исключены из базы данных для статистического анализа. Анализировались данные, полученные в 33 центрах, амбулаторно наблюдавших 1203 пациента (483 мужчины и 720 женщин), средний возраст – 52,1 года (минимальный возраст – 18, максимальный – 90 лет) с болевыми синдромами различной локализации и/или заболеваниями нервной системы. Женщины детородного возраста, получавшие лечение Мильгаммой согласно нижеуказанным показаниям, использовали контрацептивы.
    Официальные показания к назначению препарата Мильгамма®, прописанные в инструкции, подразумевают использование в качестве патогенетического и симптоматического средства в составе комплексной терапии заболеваний и синдромов нервной системы различного происхождения: невралгия, неврит, парез лицевого нерва, ретробульбарный неврит, ганглиониты (включая опоясывающий лишай), плексопатия, нейропатия, полинейропатия (в т. ч. диабетическая, алкогольная), ночные мышечные судороги, особенно у лиц старших возрастных групп, радикулопатия, люмбоишиалгия, мышечно-тонические синдромы.
    В наблюдательное исследование были включены пациенты с установленными диагнозами по нозологической классификации (МКБ-10):
    – G50 Поражения тройничного нерва
    – G51 Поражения лицевого нерва
    – G52 Поражения других черепных нервов
    – G53 Поражения черепных нервов при болезнях, классифицированных в других рубриках (G53.0 Невралгия после опоясывающего лишая В02.2) 
    – G54 Поражения нервных корешков и сплетений
    – G56 Мононевропатии верхней конечности
    – G57 Мононевропатии нижней конечности
    – G58 Другие мононевропатии 
    – G59 Мононевропатия при болезнях, классифицированных в других рубриках 
    – G62.1 Алкогольная полинейропатия
    – G62.9 Полинейропатия неуточненная
    – G63.2 Диабетическая полинейропатия (E10-E14+ с общим четвертым знаком .4)
    – G90.9 Расстройство вегетативной [автономной] нервной системы неуточненное
    – H48.1 Ретробульбарный неврит при болезнях, классифицированных в других рубриках
    – M50.1 Радикулопатия при поражении межпозвоночного диска шейного отдела 
    – M51.1 Радикулопатия при поражении межпозвоночного диска поясничного и других отделов
    – M54.1 Радикулопатия
    – M54.2 Цервикалгия
    – M54.3 Ишиас
    – M54.4 Люмбаго с ишиасом
    – M54.5 Боль внизу спины
    – M54.6 Боль в грудном отделе позвоночника
    – M54.8 Другая дорсалгия
   – M54.4 Люмбаго с ишиасом
   – M79.2 Невралгия и неврит неуточненные
    – R25.2 Судорога и спазм
    В наблюдение не принимались пациенты:
    - с аллергическими реакциями на витамины группы В в анамнезе
    - с заболеваниями, которые по мнению исследователей, могли повлиять на результаты исследования или безопасность больного
    - с онкологическими заболеваниями в анамнезе у пациентов
    - беременные и кормящие матери, женщины детородного возраста, использующие   неадекватные методы контрацепции
    - пациенты, регулярно принимающие витамины группы В
    - пациенты, участвующие в других клинических исследованиях
    Критерии прекращения наблюдения за пациентом:
    – непереносимость препарата;
    – развитие сопутствующего заболевания, которое, по мнению врача, может подвергнуть опасности пациента или повлиять на результаты наблюдения;
    – отказ от приема препарата.

    Методы исследования:

    1. Оценка интенсивности болевого синдрома проводилась по визуальной ранговой шкале (ВРШ) на визите 1 и в последние дни приема нейротропных витаминов группы В на визите 2. Время визита 2 и, соответственно, продолжительность нейротропной терапии витаминами группы В устанавливались врачом самостоятельно, индивидуально для каждого пациента. Изменение симптоматики в анкете оценивалось по 4 степеням: интенсивность болевого синдрома:
    – снизилась более чем на 70%;
    – снизилась на 30–70%;
    – снизилась менее чем на 30%;
    – не изменилась или усилилась.
    2. Оценка степени выраженности дефицитарной неврологической симптоматики (чувствительных или двигательных нарушений) проводилась на визите 1 и в последние дни приема нейротропных витаминов группы В на визите 2. 
    Изменение дефицитарных нарушений в анкете оценивалось по 4 степеням:
    выраженность чувствительных (по интенсивности и/или по площади) или двигательных (в общепринятых баллах оценки пареза) нарушений:
    – снизилась более чем на 70%;
    – снизилась на 30–70%;
    – снизилась менее чем на 30%;
    – не изменилась или усилилась.
    3. Оценка побочных эффектов проводилась в последние дни приема нейротропных витаминов группы В на визите 2 (табл. 1).



    4. Оценка удовлетворенности пациента назначенным лечением проводилась по изменению симптоматики на визите 2.

     Результаты

    Нейротропная терапия витаминами группы В (Мильгамма®, Мильгамма®композитум) назначается российскими врачами при целом ряде патологий, в т. ч. и не упомянутых в инструкции по применению (рис. 1). 





    Более чем половина случаев назначения Мильгаммы (51%) была связана с дорзалгиями и другими скелетно-мышечными болевыми синдромами, каждый 10-й диагноз в этой группе пациентов (в 9 центрах из 33) включал термин «остеохондроз». На 2-м месте находились различные фенотипы ДН (35% назначений), на 3-м – мононевропатии, включая тоннельные, компрессионно-ишемические невропатии и паралич Белла (6%). 3% назначений нейротропной терапии Мильгаммой были связаны с радикулопатиями, в 1% случаев Мильгамма® назначалась при неврологических осложнениях алкоголизма (алкогольной полиневропатии), постгерпетической невралгии, полиневропатиях различной этиологии (демиелинизирующих и неуточненных), поражениях ЦНС (преимущественно при сосудистых заболеваниях и последствиях черепно-мозговых травм) и при вегетососудистой дистонии.
    В 70% случаев врачи отдавали предпочтение ступенчатой нейротропной терапии, назначая таблетированную форму Мильгамма®композитум после инъекций Мильгаммы в/м. В 22% случаев назначалась только таблетированная форма Мильгамма®композитум, в 8% – исключительно инъекционная форма Мильгаммы. В таблице 2 представлены методики назначения препарата по основным нозологическим группам.




    Длительность терапии составила < 4 нед. в 9% случаев, > 4 нед. – в 91%. Хороший эффект наблюдался нейротропной терапии при продолжительности лечения < 4 нед. (>70% улучшения) наблюдалась у 59% больных, удовлетворительный (от 30 до 70% улучшения) – у 29%, неудовлетворительный (<30% улучшения) лечения – у 12%. Эффективность нейротропной терапии при продолжительности лечения > 4 нед. составила: хороший эффект наблюдался у 50% больных, умеренный – у 47%, неудовлетворительный эффект лечения – у 3%. Таким образом, продолжительность лечения > 4 нед. снижала вероятность неудовлетворенности лечением в 4 раза.
    Оценка лечения в нозологических подгруппах представлена в таблице 3.





    Нежелательные явления наблюдались у 4 больных, получавших инъекционную или ступенчатую терапию по поводу дорзалгии (у 2 – > 4 нед., у 2 – < 4 нед.): у 3 – аллергические реакции, у 1 – гиперемия. Все вышеуказанные пациенты принимали, помимо Мильгаммы, НПВП и миорелаксанты. 
    При назначении нейротропной терапии витаминами группы В в сочетании с другими препаратами для лечения конкретной нозологии эффективность лечения была в целом выше, чем при монотерапии (табл. 4).



    Пациенты с нозологиями, представленными на рисунке 2, получали монотерапию Мильгаммой.



    Как видно из таблицы 4, несоблюдение международных рекомендаций [1–5] по лечению конкретных нозологий (назначение монотерапии витаминами группы В) в большей степени сказалось на результатах лечения ДПН, дорзалгии и радикулопатии. Были зафиксированы и другие отступления от общепризнанных рекомендаций: в 4 исследовательских центрах одновременно назначали ≥2 препаратов из группы НПВП (в 6 случаях – при дорзалгии, а точнее, «остеохондрозе», в 2-х случаях – при ДПН, в 1 случае – при радикулопатии).
    Кроме того, в индивидуальных анкетах об использовании витаминов группы В для нейротропной терапии в своей медицинской практике 10,5% врачей указали, что используют инъекционную форму витаминов группы В для проведения локальной инъекционной терапии: паравертебральных, эпидуральных и периневральных блокад. 70% врачей не уточняют онкоанамнез у больных перед назначением витамина B12, что может быть чревато активацией метастатического процесса [6–8]. 30% врачей не обращают внимания на температурный режим хранения инъекционных витаминов группы В, что потенциально может быть чревато возникновением постинъекционных осложнений [9, 10].

    Обсуждение

    Питания большинства современных людей вполне достаточно, чтобы не допустить какого-либо витаминодефицита, однако до 6% популяции страдают синдромом мальабсорбции, снижающим биодоступность витаминов из пищи. С появлением синтетических витаминов человек может получить в 1 дозе препарата такое количество витаминов, которое поступает с пищей в течение 1 года. В таких фармакологических дозах витамины должны рассматриваться уже как лекарственные препараты – их механизм действия часто отличается от физиологического воздействия «природных» витаминов, например, витамины группы В обретают аналгетические способности, поэтому с 1950 г. во многих странах их стали рассматривать как анальгетики. Доказано нейротропное действие витаминов В1, В6 и В12, которые существенным образом влияют на процессы в нервной системе: на обмен веществ, метаболизм медиаторов, передачу возбуждения. Существуют 2 группы нарушений, при которых витаминотерапия безоговорочно показана. Первая — приобретенные витаминодефицитные состояния (болезнь бери-бери, подагра, алкоголизм, синдром мальабсорбции, муковисцидоз и др.). Вторая — врожденные дефекты метаболизма витаминов. При этом обе группы витаминодефицитных состояний служат основанием лишь для очень небольшой части всех назначений витаминных препаратов. 
    В медицинской практике витамины группы В чаще всего назначаются как адъюванты при состояниях, не сопровождающихся дефицитом витаминов: болевые синдромы, психозы, астения, тоннельные синдромы, полиневропатии. Очень часто при этом достигаются хорошие результаты лечения. При этом остается неясным, в каких случаях положительный эффект связан с действием витаминов, а в каких может быть случайным или обусловленным плацебо-эффектом. В настоящее время опубликовано более 100 исследований, показавших клиническое улучшение при применении витаминов группы В у пациентов с болевыми синдромами. 
    По данным ряда клинических исследований, длительность лечения боли в спине может быть уменьшена за счет применения комбинации витаминов В1, В6, В12 и диклофенака, по сравнению с монотерапией диклофенаком. Кроме того, при проведении вышеуказанной комбинированной терапии может быть достигнут более выраженный анальгезирующий эффект. Для проверки этой гипотезы в 1990 г. G. Bruggemann et al. [11] было проведено сравнение клинической эффективности диклофенака (25 мг) и комбинированного препарата, в состав которого входили диклофенак (25 мг), витамины В1 (50 мг), В6 (50 мг) и В12 (0,25 мг). В многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование было включено 418 пациентов. Все больные получали по 2 капсулы 3 р./сут не более 2 нед. В случае полного прекращения боли терапия заканчивалась через 1 нед. Данные, полученные при анализе состояния 376 пациентов, были расценены как подходящие для статистической обработки. 53 из 184 пациентов, получавших комбинированную терапию, и 48 из 192 пациентов, которые получали монотерапию диклофенаком, могли прекратить прием препарата в связи с существенным уменьшением болей после 1 нед. лечения. Различия, полученные в пользу комбинации диклофенака и витаминов группы В, были статистически значимыми у пациентов с тяжелыми болями на момент начала лечения. Различия по НЯ в сравниваемых терапевтических группах были несущественными. В результате данного клинического исследования получены доказательства большей эффективности комбинированной терапии диклофенаком + витаминами группы В, чем при использовании монотерапии диклофенаком для лечения неспецифической боли в спине.
    В другом рандомизированном исследовании [12] комбинированного применения диклофенака (50 мг) и комплекса витаминов группы В (В1 – 50 мг, В6 – 50 мг, В12 – 0,25 мг) на протяжении 2 нед. было показано, что 29 пациентов досрочно прекратили лечение в связи с полной регрессией боли. Из них 65% пациентов получали комбинированную терапию, а 35% – только диклофенак. Отмечено также, что в комбинированной группе уже через 3 дня лечения уменьшилась острота боли по субъективному отчету больных. Эти данные подтверждены в 2009 г. в исследовании DOLOR, проведенном на 372 пациентах с болью в спине [13]. Таким образом, доказана роль комбинаций витаминов В1, В6 и В12 в усилении обезболивающего эффекта диклофенака. Комбинированная терапия витаминами группы В и НПВП оказалась эффективнее, чем монотерапия с точки зрения динамики регресса боли. Показано более быстрое и выраженное снижение боли в первые дни терапии, что очень важно, особенно при интенсивных болях. Вполне вероятно, что комбинированная терапия может сократить сроки лечения, а также позволит обсуждать применение более низких доз НПВП при их сочетании с витаминами группы В. Комбинация В1, В6 и В12 с диклофенаком может быть рекомендована при очень высокой интенсивности боли в спине для ее быстрого купирования уже в первые дни лечения. 
    Как показало наше наблюдение, в половине случаев лечения дорзалгий врачи предпочитают обходиться без НПВП, назначая монотерапию витаминами группы В, что идет вразрез с международными рекомендациями [1–3]. Ключевым направлением в симптоматическом и патогенетическом лечении боли в спине является применение НПВП, блокирующих выработку медиаторов воспаления – простагландинов за счет ингибирования фермента циклооксигеназы (ЦОГ). Несмотря на риск развития побочных эффектов, НПВП являются средством первой линии для лечения острой неспецифической боли в спине, их следует назначать во всех случаях боли умеренной и высокой интенсивности при отсутствии абсолютных противопоказаний. Локальные формы НПВП (мази, гели, спреи) могут использоваться в качестве дополнительного анальгетика или самостоятельного обезболивающего средства при слабой или умеренно выраженной боли, а также в случае невозможности системного применения этих препаратов из-за наличия высокого риска осложнений. Для повышения эффективности и снижения риска развития побочных эффектов НПВП целесообразно использование витаминов группы В для терапии неспецифической боли в спине в комбинации с НПВП, в частности с диклофенаком. Патофизиологическим обоснованием рациональности комбинирования НПВП с витаминами группы В может служить известный фармакодинамический механизм – метаболит витамина В1 тиаминдифосфат ингибирует гидроксилазу и диметилазу печени, замедляя биотрансформацию диклофенака, гидроксилирующегося в фенольные метаболиты, которые далее конъюгируются с сульфатом и глюкуроновой кислотой и выводятся из организма. Замедление биотрансформации диклофенака тиаминдифосфатом, вероятно, имеет значение в усилении фармакологического действия диклофенака в комбинации с Мильгаммой и Мильгаммой композитум [14].
    Использование комбинации тиамина, пиридоксина и цианокобаламина не только хорошо купирует боль, но и устраняет дефицитарную неврологическую симптоматику, связанную с поражением периферической нервной системы (ПНС), – нарушения чувствительности и периферические парезы. Указанные витамины (В1, В6, В12) обладают нейротропным действием. Так, витамин B1 необходим для окислительного декарбоксилирования кетокислот (пировиноградной и молочной), синтеза ацетилхолина, который участвует в углеводном обмене и связанных с ним энергетическом, жировом, белковом, водно-солевом обмене, в обеспечении аксонального транспорта, определяющего регенерацию нервной ткани, оказывает регулирующее воздействие на трофику и деятельность нервной системы. Витамин В6 необходим для нормального функционирования ЦНС и ПНС, участвует в синтезе нейромедиаторов. В фосфорилированной форме обеспечивает процессы декарбоксилирования, переаминирования, дезаминирования аминокислот, участвует в синтезе белка, ферментов, гемоглобина, простагландинов, улучшает всасывание ненасыщенных жирных кислот, снижает уровень холестерина и липидов в крови, улучшает сократимость миокарда, способствует превращению фолиевой кислоты в ее активную форму. Витамин В12 участвует в строительстве белковых и жировых структур защитного миелинового слоя, производстве метионина, необходим для нормального кроветворения и созревания эритроцитов, в составе коферментов способствует репликации и росту клеток. Изучению эффективности применения входящей в состав Мильгаммы композитум жирорастворимой формы витамина В1 (бенфотиамина) в виде монотерапии при ДПН было посвящено исследование BENDIP (БЕНфотиамин в лечении ДИабетической Полинейропатии), проведенное с целью подтверждения эффективности и безопасности применения бенфотиамина для лечения ДПН с изучением его дозозависимого эффекта в рамках рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. Был установлен положительный эффект 6-недельного лечения бенфотиамином пациентов с клинически выраженной ДПН. Исследование BENDIP показало, что улучшение было более выражено при более высокой дозе бенфотиамина (600 мг/сут) по сравнению с группами, принимавшими 300 мг бенфотиамина или плацебо, причем положительный эффект терапии усиливался с течением времени [15]. 
    Однако, как показало наше наблюдение, в 10% случаев для лечения ДН и других поражений периферических нервов российскими врачами назначаются слишком короткие курсы нейротропных витаминов (<4 нед.), а в 50% случаев назначается монотерапия витаминами группы В, при этом не используются возможности лечения антиоксидантами (тиоктовой кислотой) и антихолинэстеразными средствами (ипидакрином), не говоря уже о симптоматической терапии невропатической боли, входящей в международные рекомендации [4, 5].
    Таким образом, можно выделить основные ошибки врачей, которые выявило всероссийское исследование «МИНЕРВА»:
    1. Нерациональное применение – в 10% случаев применяли недостаточно длительные курсы нейротропной терапии витаминами группы В, использовали инъекционную форму для проведения локальной инъекционной терапии (паравертебрально, эпидурально, периневрально).
    2. Монотерапия заболеваний, требующих комплексного лечения, встречалась почти в 50% случаев.
    3. 12% врачей назначали два и более НПВП одновременно. 10,5% врачей использовали инъекционную форму витаминов В для проведения локальной инъекционной терапии – «блокад» (паравертебрально, эпидурально, периневрально).
    4. Неадекватная оценка причин возникновения боли в спине (диагностика «остеохондроза» в 10,5% случаев возникновения боли в спине) была характерна для 27% врачей, их стаж работы составлял более 15 лет. 
    5. Неосведомленность о проонкогенном действии В12 (70%) и температурном режиме хранения инъекционных форм витаминов В (30%).
    Также, на наш взгляд, имела место гиподиагностика неврологических осложнений алкоголизма.
    К основным задачам лечения пациентов с болевыми синдромами при поражении ПНС относятся выявление этиологического фактора и назначение этиотропной терапии с параллельным симптоматическим лечением боли («позитивной» симптоматики) и улучшение функциональных показателей периферических нервов патогенетической нейротропной терапией. Контроль эффективности лечения должен включать как оценку симптомов и клинических проявлений заболевания, приведшего к развитию болевого синдрома, так и измерение объективных параметров функций нервов – электронейромиографию, количественное сенсорное и вегетативное тестирование. При лечении невропатий рекомендуется проведение нейрофизиологических исследований через 3 мес. после начала патогенетической терапии. В случае нормализации объективных показателей функции периферических нервов и вегетативной иннервации патогенетическое нейротропное лечение невропатии можно остановить. Контроль неврологического дефицита для решения вопроса о целесообразности возобновления патогенетического лечения у таких пациентов должен проводиться не реже 1 раза в год для решения вопроса о необходимости повторного проведения нейротропной терапии. С точки зрения патогенетической терапии, направленной на восстановление функции нервов, перспективным направлением является использование нейротропных препаратов витаминов группы В (Мильгамма® и Мильгамма®композитум) в комплексном лечении пациентов с болевыми синдромами и невропатиями различной этиологии. Уточнение показаний для применения витаминов группы В требует дальнейшего изучения, что будет способствовать созданию алгоритма стратификации терапии болевых синдромов и заболеваний ПНС.