Основная задача наблюдательной программы «МИНЕРВА» – уточнить приверженность российских врачей нейротропной терапии витаминами группы В пациентов с болевыми синдромами и невропатиями различной этиологии и удовлетворенность результатами данной терапии.
Дизайн наблюдательной программы: многоцентровое (33 центра) открытое описательное наблюдение пациентов, получающих амбулаторно нейротропную терапию инъекциями Мильгамма® и таблетками Мильгамма®композитум в составе комплексной терапии. Отбор медицинских центров проводился таким образом, чтобы обеспечить репрезентативную выборку учреждений по всей территории Российской Федерации. Дизайн исследования включал 2 визита, при которых с целью оценки врачом приверженности и удовлетворенности пациента назначенным лечением было предложено заполнить специально разработанную анкету на каждого пациента, регулярно посещавшего врача и соответствовавшего критериям включения.
Помимо этого, каждому врачу было предложено заполнить однократно анкету для получения персонифицированной информации о текущем использовании витаминов группы В для нейротропной терапии в медицинской практике.
Анализ полученных данных проведен АНО «Академия Интервенционной Медицины». Для статистических расчетов использовалась система статистического анализа (Statistical Analisis System, SAS версии 9,2 Cary, NC, U.S.A.). Этот программный комплекс является общепринятым в национальных и международных организациях. Отчет, включающий описательную статистику, создан для статистически значимого числа анкет, полученных методом вероятностной выборки пациентов и отдельных подгрупп по сопутствующим заболеваниям в соответствии с протоколом программы. Пациенты, не соответствующие критериям включения/исключения, были исключены из базы данных для статистического анализа. Анализировались данные, полученные в 33 центрах, амбулаторно наблюдавших 1203 пациента (483 мужчины и 720 женщин), средний возраст – 52,1 года (минимальный возраст – 18, максимальный – 90 лет) с болевыми синдромами различной локализации и/или заболеваниями нервной системы. Женщины детородного возраста, получавшие лечение Мильгаммой согласно нижеуказанным показаниям, использовали контрацептивы.
Официальные показания к назначению препарата Мильгамма®, прописанные в инструкции, подразумевают использование в качестве патогенетического и симптоматического средства в составе комплексной терапии заболеваний и синдромов нервной системы различного происхождения: невралгия, неврит, парез лицевого нерва, ретробульбарный неврит, ганглиониты (включая опоясывающий лишай), плексопатия, нейропатия, полинейропатия (в т. ч. диабетическая, алкогольная), ночные мышечные судороги, особенно у лиц старших возрастных групп, радикулопатия, люмбоишиалгия, мышечно-тонические синдромы.
В наблюдательное исследование были включены пациенты с установленными диагнозами по нозологической классификации (МКБ-10):
– G50 Поражения тройничного нерва
– G51 Поражения лицевого нерва
– G52 Поражения других черепных нервов
– G53 Поражения черепных нервов при болезнях, классифицированных в других рубриках (G53.0 Невралгия после опоясывающего лишая В02.2)
– G54 Поражения нервных корешков и сплетений
– G56 Мононевропатии верхней конечности
– G57 Мононевропатии нижней конечности
– G58 Другие мононевропатии
– G59 Мононевропатия при болезнях, классифицированных в других рубриках
– G62.1 Алкогольная полинейропатия
– G62.9 Полинейропатия неуточненная
– G63.2 Диабетическая полинейропатия (E10-E14+ с общим четвертым знаком .4)
– G90.9 Расстройство вегетативной [автономной] нервной системы неуточненное
– H48.1 Ретробульбарный неврит при болезнях, классифицированных в других рубриках
– M50.1 Радикулопатия при поражении межпозвоночного диска шейного отдела
– M51.1 Радикулопатия при поражении межпозвоночного диска поясничного и других отделов
– M54.1 Радикулопатия
– M54.2 Цервикалгия
– M54.3 Ишиас
– M54.4 Люмбаго с ишиасом
– M54.5 Боль внизу спины
– M54.6 Боль в грудном отделе позвоночника
– M54.8 Другая дорсалгия
– M54.4 Люмбаго с ишиасом
– M79.2 Невралгия и неврит неуточненные
– R25.2 Судорога и спазм
В наблюдение не принимались пациенты:
- с аллергическими реакциями на витамины группы В в анамнезе
- с заболеваниями, которые по мнению исследователей, могли повлиять на результаты исследования или безопасность больного
- с онкологическими заболеваниями в анамнезе у пациентов
- беременные и кормящие матери, женщины детородного возраста, использующие неадекватные методы контрацепции
- пациенты, регулярно принимающие витамины группы В
- пациенты, участвующие в других клинических исследованиях
Критерии прекращения наблюдения за пациентом:
– непереносимость препарата;
– развитие сопутствующего заболевания, которое, по мнению врача, может подвергнуть опасности пациента или повлиять на результаты наблюдения;
– отказ от приема препарата.
Методы исследования:
1. Оценка интенсивности болевого синдрома проводилась по визуальной ранговой шкале (ВРШ) на визите 1 и в последние дни приема нейротропных витаминов группы В на визите 2. Время визита 2 и, соответственно, продолжительность нейротропной терапии витаминами группы В устанавливались врачом самостоятельно, индивидуально для каждого пациента. Изменение симптоматики в анкете оценивалось по 4 степеням: интенсивность болевого синдрома:– снизилась более чем на 70%;
– снизилась на 30–70%;
– снизилась менее чем на 30%;
– не изменилась или усилилась.
2. Оценка степени выраженности дефицитарной неврологической симптоматики (чувствительных или двигательных нарушений) проводилась на визите 1 и в последние дни приема нейротропных витаминов группы В на визите 2.
Изменение дефицитарных нарушений в анкете оценивалось по 4 степеням:
выраженность чувствительных (по интенсивности и/или по площади) или двигательных (в общепринятых баллах оценки пареза) нарушений:
– снизилась более чем на 70%;
– снизилась на 30–70%;
– снизилась менее чем на 30%;
– не изменилась или усилилась.
3. Оценка побочных эффектов проводилась в последние дни приема нейротропных витаминов группы В на визите 2 (табл. 1).
4. Оценка удовлетворенности пациента назначенным лечением проводилась по изменению симптоматики на визите 2.
Результаты
Нейротропная терапия витаминами группы В (Мильгамма®, Мильгамма®композитум) назначается российскими врачами при целом ряде патологий, в т. ч. и не упомянутых в инструкции по применению (рис. 1).
Более чем половина случаев назначения Мильгаммы (51%) была связана с дорзалгиями и другими скелетно-мышечными болевыми синдромами, каждый 10-й диагноз в этой группе пациентов (в 9 центрах из 33) включал термин «остеохондроз». На 2-м месте находились различные фенотипы ДН (35% назначений), на 3-м – мононевропатии, включая тоннельные, компрессионно-ишемические невропатии и паралич Белла (6%). 3% назначений нейротропной терапии Мильгаммой были связаны с радикулопатиями, в 1% случаев Мильгамма® назначалась при неврологических осложнениях алкоголизма (алкогольной полиневропатии), постгерпетической невралгии, полиневропатиях различной этиологии (демиелинизирующих и неуточненных), поражениях ЦНС (преимущественно при сосудистых заболеваниях и последствиях черепно-мозговых травм) и при вегетососудистой дистонии.
В 70% случаев врачи отдавали предпочтение ступенчатой нейротропной терапии, назначая таблетированную форму Мильгамма®композитум после инъекций Мильгаммы в/м. В 22% случаев назначалась только таблетированная форма Мильгамма®композитум, в 8% – исключительно инъекционная форма Мильгаммы. В таблице 2 представлены методики назначения препарата по основным нозологическим группам.
Длительность терапии составила < 4 нед. в 9% случаев, > 4 нед. – в 91%. Хороший эффект наблюдался нейротропной терапии при продолжительности лечения < 4 нед. (>70% улучшения) наблюдалась у 59% больных, удовлетворительный (от 30 до 70% улучшения) – у 29%, неудовлетворительный (<30% улучшения) лечения – у 12%. Эффективность нейротропной терапии при продолжительности лечения > 4 нед. составила: хороший эффект наблюдался у 50% больных, умеренный – у 47%, неудовлетворительный эффект лечения – у 3%. Таким образом, продолжительность лечения > 4 нед. снижала вероятность неудовлетворенности лечением в 4 раза.
Оценка лечения в нозологических подгруппах представлена в таблице 3.
Нежелательные явления наблюдались у 4 больных, получавших инъекционную или ступенчатую терапию по поводу дорзалгии (у 2 – > 4 нед., у 2 – < 4 нед.): у 3 – аллергические реакции, у 1 – гиперемия. Все вышеуказанные пациенты принимали, помимо Мильгаммы, НПВП и миорелаксанты.
При назначении нейротропной терапии витаминами группы В в сочетании с другими препаратами для лечения конкретной нозологии эффективность лечения была в целом выше, чем при монотерапии (табл. 4).
Пациенты с нозологиями, представленными на рисунке 2, получали монотерапию Мильгаммой.
Как видно из таблицы 4, несоблюдение международных рекомендаций [1–5] по лечению конкретных нозологий (назначение монотерапии витаминами группы В) в большей степени сказалось на результатах лечения ДПН, дорзалгии и радикулопатии. Были зафиксированы и другие отступления от общепризнанных рекомендаций: в 4 исследовательских центрах одновременно назначали ≥2 препаратов из группы НПВП (в 6 случаях – при дорзалгии, а точнее, «остеохондрозе», в 2-х случаях – при ДПН, в 1 случае – при радикулопатии).
Кроме того, в индивидуальных анкетах об использовании витаминов группы В для нейротропной терапии в своей медицинской практике 10,5% врачей указали, что используют инъекционную форму витаминов группы В для проведения локальной инъекционной терапии: паравертебральных, эпидуральных и периневральных блокад. 70% врачей не уточняют онкоанамнез у больных перед назначением витамина B12, что может быть чревато активацией метастатического процесса [6–8]. 30% врачей не обращают внимания на температурный режим хранения инъекционных витаминов группы В, что потенциально может быть чревато возникновением постинъекционных осложнений [9, 10].
Обсуждение
Питания большинства современных людей вполне достаточно, чтобы не допустить какого-либо витаминодефицита, однако до 6% популяции страдают синдромом мальабсорбции, снижающим биодоступность витаминов из пищи. С появлением синтетических витаминов человек может получить в 1 дозе препарата такое количество витаминов, которое поступает с пищей в течение 1 года. В таких фармакологических дозах витамины должны рассматриваться уже как лекарственные препараты – их механизм действия часто отличается от физиологического воздействия «природных» витаминов, например, витамины группы В обретают аналгетические способности, поэтому с 1950 г. во многих странах их стали рассматривать как анальгетики. Доказано нейротропное действие витаминов В1, В6 и В12, которые существенным образом влияют на процессы в нервной системе: на обмен веществ, метаболизм медиаторов, передачу возбуждения. Существуют 2 группы нарушений, при которых витаминотерапия безоговорочно показана. Первая — приобретенные витаминодефицитные состояния (болезнь бери-бери, подагра, алкоголизм, синдром мальабсорбции, муковисцидоз и др.). Вторая — врожденные дефекты метаболизма витаминов. При этом обе группы витаминодефицитных состояний служат основанием лишь для очень небольшой части всех назначений витаминных препаратов.В медицинской практике витамины группы В чаще всего назначаются как адъюванты при состояниях, не сопровождающихся дефицитом витаминов: болевые синдромы, психозы, астения, тоннельные синдромы, полиневропатии. Очень часто при этом достигаются хорошие результаты лечения. При этом остается неясным, в каких случаях положительный эффект связан с действием витаминов, а в каких может быть случайным или обусловленным плацебо-эффектом. В настоящее время опубликовано более 100 исследований, показавших клиническое улучшение при применении витаминов группы В у пациентов с болевыми синдромами.
По данным ряда клинических исследований, длительность лечения боли в спине может быть уменьшена за счет применения комбинации витаминов В1, В6, В12 и диклофенака, по сравнению с монотерапией диклофенаком. Кроме того, при проведении вышеуказанной комбинированной терапии может быть достигнут более выраженный анальгезирующий эффект. Для проверки этой гипотезы в 1990 г. G. Bruggemann et al. [11] было проведено сравнение клинической эффективности диклофенака (25 мг) и комбинированного препарата, в состав которого входили диклофенак (25 мг), витамины В1 (50 мг), В6 (50 мг) и В12 (0,25 мг). В многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование было включено 418 пациентов. Все больные получали по 2 капсулы 3 р./сут не более 2 нед. В случае полного прекращения боли терапия заканчивалась через 1 нед. Данные, полученные при анализе состояния 376 пациентов, были расценены как подходящие для статистической обработки. 53 из 184 пациентов, получавших комбинированную терапию, и 48 из 192 пациентов, которые получали монотерапию диклофенаком, могли прекратить прием препарата в связи с существенным уменьшением болей после 1 нед. лечения. Различия, полученные в пользу комбинации диклофенака и витаминов группы В, были статистически значимыми у пациентов с тяжелыми болями на момент начала лечения. Различия по НЯ в сравниваемых терапевтических группах были несущественными. В результате данного клинического исследования получены доказательства большей эффективности комбинированной терапии диклофенаком + витаминами группы В, чем при использовании монотерапии диклофенаком для лечения неспецифической боли в спине.
В другом рандомизированном исследовании [12] комбинированного применения диклофенака (50 мг) и комплекса витаминов группы В (В1 – 50 мг, В6 – 50 мг, В12 – 0,25 мг) на протяжении 2 нед. было показано, что 29 пациентов досрочно прекратили лечение в связи с полной регрессией боли. Из них 65% пациентов получали комбинированную терапию, а 35% – только диклофенак. Отмечено также, что в комбинированной группе уже через 3 дня лечения уменьшилась острота боли по субъективному отчету больных. Эти данные подтверждены в 2009 г. в исследовании DOLOR, проведенном на 372 пациентах с болью в спине [13]. Таким образом, доказана роль комбинаций витаминов В1, В6 и В12 в усилении обезболивающего эффекта диклофенака. Комбинированная терапия витаминами группы В и НПВП оказалась эффективнее, чем монотерапия с точки зрения динамики регресса боли. Показано более быстрое и выраженное снижение боли в первые дни терапии, что очень важно, особенно при интенсивных болях. Вполне вероятно, что комбинированная терапия может сократить сроки лечения, а также позволит обсуждать применение более низких доз НПВП при их сочетании с витаминами группы В. Комбинация В1, В6 и В12 с диклофенаком может быть рекомендована при очень высокой интенсивности боли в спине для ее быстрого купирования уже в первые дни лечения.
Как показало наше наблюдение, в половине случаев лечения дорзалгий врачи предпочитают обходиться без НПВП, назначая монотерапию витаминами группы В, что идет вразрез с международными рекомендациями [1–3]. Ключевым направлением в симптоматическом и патогенетическом лечении боли в спине является применение НПВП, блокирующих выработку медиаторов воспаления – простагландинов за счет ингибирования фермента циклооксигеназы (ЦОГ). Несмотря на риск развития побочных эффектов, НПВП являются средством первой линии для лечения острой неспецифической боли в спине, их следует назначать во всех случаях боли умеренной и высокой интенсивности при отсутствии абсолютных противопоказаний. Локальные формы НПВП (мази, гели, спреи) могут использоваться в качестве дополнительного анальгетика или самостоятельного обезболивающего средства при слабой или умеренно выраженной боли, а также в случае невозможности системного применения этих препаратов из-за наличия высокого риска осложнений. Для повышения эффективности и снижения риска развития побочных эффектов НПВП целесообразно использование витаминов группы В для терапии неспецифической боли в спине в комбинации с НПВП, в частности с диклофенаком. Патофизиологическим обоснованием рациональности комбинирования НПВП с витаминами группы В может служить известный фармакодинамический механизм – метаболит витамина В1 тиаминдифосфат ингибирует гидроксилазу и диметилазу печени, замедляя биотрансформацию диклофенака, гидроксилирующегося в фенольные метаболиты, которые далее конъюгируются с сульфатом и глюкуроновой кислотой и выводятся из организма. Замедление биотрансформации диклофенака тиаминдифосфатом, вероятно, имеет значение в усилении фармакологического действия диклофенака в комбинации с Мильгаммой и Мильгаммой композитум [14].
Использование комбинации тиамина, пиридоксина и цианокобаламина не только хорошо купирует боль, но и устраняет дефицитарную неврологическую симптоматику, связанную с поражением периферической нервной системы (ПНС), – нарушения чувствительности и периферические парезы. Указанные витамины (В1, В6, В12) обладают нейротропным действием. Так, витамин B1 необходим для окислительного декарбоксилирования кетокислот (пировиноградной и молочной), синтеза ацетилхолина, который участвует в углеводном обмене и связанных с ним энергетическом, жировом, белковом, водно-солевом обмене, в обеспечении аксонального транспорта, определяющего регенерацию нервной ткани, оказывает регулирующее воздействие на трофику и деятельность нервной системы. Витамин В6 необходим для нормального функционирования ЦНС и ПНС, участвует в синтезе нейромедиаторов. В фосфорилированной форме обеспечивает процессы декарбоксилирования, переаминирования, дезаминирования аминокислот, участвует в синтезе белка, ферментов, гемоглобина, простагландинов, улучшает всасывание ненасыщенных жирных кислот, снижает уровень холестерина и липидов в крови, улучшает сократимость миокарда, способствует превращению фолиевой кислоты в ее активную форму. Витамин В12 участвует в строительстве белковых и жировых структур защитного миелинового слоя, производстве метионина, необходим для нормального кроветворения и созревания эритроцитов, в составе коферментов способствует репликации и росту клеток. Изучению эффективности применения входящей в состав Мильгаммы композитум жирорастворимой формы витамина В1 (бенфотиамина) в виде монотерапии при ДПН было посвящено исследование BENDIP (БЕНфотиамин в лечении ДИабетической Полинейропатии), проведенное с целью подтверждения эффективности и безопасности применения бенфотиамина для лечения ДПН с изучением его дозозависимого эффекта в рамках рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. Был установлен положительный эффект 6-недельного лечения бенфотиамином пациентов с клинически выраженной ДПН. Исследование BENDIP показало, что улучшение было более выражено при более высокой дозе бенфотиамина (600 мг/сут) по сравнению с группами, принимавшими 300 мг бенфотиамина или плацебо, причем положительный эффект терапии усиливался с течением времени [15].
Однако, как показало наше наблюдение, в 10% случаев для лечения ДН и других поражений периферических нервов российскими врачами назначаются слишком короткие курсы нейротропных витаминов (<4 нед.), а в 50% случаев назначается монотерапия витаминами группы В, при этом не используются возможности лечения антиоксидантами (тиоктовой кислотой) и антихолинэстеразными средствами (ипидакрином), не говоря уже о симптоматической терапии невропатической боли, входящей в международные рекомендации [4, 5].
Таким образом, можно выделить основные ошибки врачей, которые выявило всероссийское исследование «МИНЕРВА»:
1. Нерациональное применение – в 10% случаев применяли недостаточно длительные курсы нейротропной терапии витаминами группы В, использовали инъекционную форму для проведения локальной инъекционной терапии (паравертебрально, эпидурально, периневрально).
2. Монотерапия заболеваний, требующих комплексного лечения, встречалась почти в 50% случаев.
3. 12% врачей назначали два и более НПВП одновременно. 10,5% врачей использовали инъекционную форму витаминов В для проведения локальной инъекционной терапии – «блокад» (паравертебрально, эпидурально, периневрально).
4. Неадекватная оценка причин возникновения боли в спине (диагностика «остеохондроза» в 10,5% случаев возникновения боли в спине) была характерна для 27% врачей, их стаж работы составлял более 15 лет.
5. Неосведомленность о проонкогенном действии В12 (70%) и температурном режиме хранения инъекционных форм витаминов В (30%).
Также, на наш взгляд, имела место гиподиагностика неврологических осложнений алкоголизма.
К основным задачам лечения пациентов с болевыми синдромами при поражении ПНС относятся выявление этиологического фактора и назначение этиотропной терапии с параллельным симптоматическим лечением боли («позитивной» симптоматики) и улучшение функциональных показателей периферических нервов патогенетической нейротропной терапией. Контроль эффективности лечения должен включать как оценку симптомов и клинических проявлений заболевания, приведшего к развитию болевого синдрома, так и измерение объективных параметров функций нервов – электронейромиографию, количественное сенсорное и вегетативное тестирование. При лечении невропатий рекомендуется проведение нейрофизиологических исследований через 3 мес. после начала патогенетической терапии. В случае нормализации объективных показателей функции периферических нервов и вегетативной иннервации патогенетическое нейротропное лечение невропатии можно остановить. Контроль неврологического дефицита для решения вопроса о целесообразности возобновления патогенетического лечения у таких пациентов должен проводиться не реже 1 раза в год для решения вопроса о необходимости повторного проведения нейротропной терапии. С точки зрения патогенетической терапии, направленной на восстановление функции нервов, перспективным направлением является использование нейротропных препаратов витаминов группы В (Мильгамма® и Мильгамма®композитум) в комплексном лечении пациентов с болевыми синдромами и невропатиями различной этиологии. Уточнение показаний для применения витаминов группы В требует дальнейшего изучения, что будет способствовать созданию алгоритма стратификации терапии болевых синдромов и заболеваний ПНС.
