Основными направлениями предупреждения развития и прогрессирования ДПНП являются устранение гипергликемии и сопутствующих метаболических расстройств, предупреждение осложнений СД. Результаты проспективных исследований позволяют констатировать, что адекватный контроль концентрации глюкозы в крови может отсрочить развитие невропатии и сделать ее течение менее тяжелым. Сама по себе коррекция углеводного обмена не в состоянии предупредить развитие поражений периферической нервной системы у большинства пациентов с СД. Ее эффективность в особенности невысока при уже сформировавшейся ДПНП, в связи с чем требуется выбор других путей для предупреждения прогрессирования осложнений и лечения таких пациентов. Серьезной терапевтической проблемой является купирование болевого синдрома, резко снижающего качество жизни пациентов с ДПНП, требующего назначения специфической терапии, которая нередко оказывается ассоциированной с развитием нежелательных побочных эффектов. В связи с этим интерес представляет поиск новых подходов к лечению пациентов с ДПНП с применением препаратов, обладающих воздействием как на обмен веществ в нервной ткани, так и оказывающих симптоматическое действие, в частности уменьшающих интенсивность болевого синдрома. Интерес вызывает применение с этой целью препаратов карнитина, что в настоящее время широко обсуждается в специальной литературе.
Свойства карнитина
Левовращающий изомер карнитина – L-карнитин является одним из необходимых компонентов метаболизма человека. В организм млекопитающих карнитин поступает в основном с пищевыми продуктами (наибольшее его количество содержится в красном мясе и мясных субпродуктах), меньшее его количество синтезируется непосредственно в тканях из лизина и метионина. Карнитин представляет собой эссенциальный субстрат для карнитин-пальмитоил-трансферазы-1, которая обеспечивает транспорт длинноцепочечных жирных кислот в митохондрии. Свойство карнитина утилизировать жирные кислоты в качестве субстрата для энергетического метаболизма широко используется в разных областях медицины, в частности для коррекции избыточной массы тела, в комплексе мероприятий по увеличению мышечной массы, при лечении целого ряда заболеваний. Начиная с 1980-х годов неоднократно проводились исследования, которые показали, что систематическое применение карнитина оказывает существенное влияние на разные компоненты обмена веществ в организме. В частности, экспериментальные исследования продемонстрировали, что систематическое применение карнитина у животных обеспечивает стойкое снижение концентрации липидов в сыворотке крови, а также в паренхиме печени [3].Несомненный интерес представляют результаты исследований, посвященных влиянию карнитина на метаболизм глюкозы. Было показано, что его введение в организм больных СД обеспечивает повышение чувствительности к инсулину, соответственно снижая резистентность к нему [4]. Более того, было установлено, что регулярное потребление с пищей карнитина обеспечивает снижение концентрации глюкозы, определяемой в периферической крови натощак, при том что одновременно регистрировалось некоторое повышение концентрации триацилглицерола [5]. Также интерес представляют результаты экспериментального исследования, посвященного изучению возможности использования L-карнитина у животных с ожирением и экспериментальным СД [6]. Оказалось, что введение этого препарата обеспечивает уменьшение концентрации глюкозы в крови, повышение чувствительности к инсулину, а также более высокую утилизацию в митохондриях свободных жирных кислот.
Установлено, что непосредственно карнитин и один из его основных активных метаболитов – ацетил-L-карнитин (АЛК) принимают активное участие в функционировании центральной и периферической нервной системы [7]. В частности, помимо энергетического обмена, они участвуют в синтезе ацетилхолина, поставляя в систему синтеза нейротрансмиттера большое количество ацетильных оснований. Кроме того, карнитин является неотъемлемым компонентом системы образования миелиновой оболочки нервных волокон [8]. В данной ситуации он обеспечивает синтез достаточного количества фосфолипидов, которые представляют собой структурные элементы клеточных мембран. В условиях эксперимента установлено, что введение в организм животных АЛК повышает концентрацию артемина, обеспечивая тем самым повышение экспрессии фактора роста нервов (NGF) [9]. В настоящее время установлено, что артемин относится к семейству нейротрофических факторов, вырабатываемых в глиальных клетках [10]. Свои защитные эффекты реализует в отношении разных типов нейронов как за счет собственного нейротрофического действия, так и вследствие активации других систем, обеспечивающих функционирование нервных клеток [11]. Кроме того, в естественных условиях АЛК повышает эффективность функционирования собственной антиоксидантной системы клеток [12], ограничивает проницаемость сосудистой стенки для белков [13], обеспечивает долгосрочную потенциацию пресинаптических mGlu2-рецепторов [14]. Таким образом, результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что АЛК обладает нейропротективным и нейротрофическим эффектами.
Кроме того, установлено, что препарат оказывает непосредственно и анальгетический эффект в условиях поражения периферической нервной системы [15]. Уменьшение болевых ощущений при назначении АЛК было зарегистрировано у пациентов с разными формами ПНП [16]. Помимо участия в многочисленных метаболических процессах, АЛК способен оказывать холиномиметический эффект вследствие схожести с молекулой ацетилхолина [17]. Имеются данные о том, что противоболевое действие АЛК может быть в значительной степени связано именно с активацией холинергической нейротрансмиссии, обеспечивающей повышение порога для болевых раздражителей [18]. Данный эффект может быть опосредован повышением экспрессии продуктов гена GRM2 [19]. Таким образом, АЛК является важным элементом метаболических систем, регулирующих липидный и углеводный обмен при СД. Обоснованно предположить, что обеспечение организма больного АЛК способно облегчить течение заболевания или устранить некоторые из присущих ему проявлений. Вместе с тем установлено, что у пациентов, страдающих СД, наблюдается дефицит АЛК. Оказалось, что снижение его концентрации наблюдается не только в крови, но и непосредственно в периферических нервах [20]. Соответственно было высказано предположение о целесообразности применения АЛК у таких больных с целью восстановления структуры и функции нервной системы.
Данные исследований
Результаты экспериментальных и клинических исследований показали, что многообразные биохимические и физиологические эффекты АЛК дают основания рассматривать его в качестве перспективного средства для восстановления структуры и функции периферического нервного волокна и устранения наиболее значимых для пациента с ПНП симптомов, в частности невропатической боли [21, 22]. Разнообразные метаболические эффекты АЛК, реализующиеся в нервной ткани, дают основание предполагать возможности его применения при разнообразных по своим морфологическим характеристикам и клиническим проявлениям синдромах поражения периферической нервной системы. Учитывая характер воздействий, оказываемых препаратом на обменные процессы в организме, перспективным представляется изучение его применения у пациентов с ДПНП.В одно из масштабных исследований, посвященных изучению эффективности АЛК при ДПНП, были включены 333 пациента [23]. В соответствии с дизайном исследования больные основной группы на протяжении 10 дней получали по 1 г АЛК внутримышечно, в последующем на протяжении 355 дней они ежедневно получали перорально по 2 г АЛК; пациенты группы сравнения на протяжении 1 года с момента включения в исследование получали плацебо. Больные обеих групп получали базовую нормогликемическую и симптоматическую терапию. Оказалось, что через 12 мес. терапии у пациентов основной группы имело место снижение интенсивности болевого синдрома (по визуальной аналоговой шкале) на 39% по сравнению с исходным уровнем (p<0,01), в то время как в группе сравнения снижение интенсивности боли составило только 8%. Клиническое улучшение сопровождалось восстановлением функционального состояния периферических нервов, о чем свидетельствовало нарастание скорости проведения импульса по двигательным волокнам икроножного нерва и чувствительным волокнам локтевого нерва (прирост составил 7,0 и 2,9 м/с соответственно). Существенного изменения скорости проведения по указанным нервам в группе сравнения не зарегистрировано. В последующем исследовании клиническая эффективность применения АЛК при лечении пациентов с ДПНП была подтверждена результатами не только электрофизиологического исследования, но и гистологического исследования периферических нервов [24]. Авторы установили, что проведенное лечение сопровождалось нарастанием скорости проведения импульса по периферическим нервам и их регенерацией, о чем свидетельствовали результаты микроскопического исследования икроножного нерва.
ДПНП представляет собой сложный патогенетический процесс, особенности развития и прогрессирования которого определяются выраженностью и характером течения основного заболевания – СД, генетическими особенностями пациента, сопутствующими факторами, способными как инициировать раннее развитие заболевания, так и сделать его течение более мягким, и пр. Как правило, эффективность лечения может быть обеспечена одновременным воздействием на разные звенья патогенетического процесса, в связи с чем важным требованием к назначаемым лекарственным препаратам являются обеспечение низкого риска лекарственных взаимодействий и возможность применения в условиях комбинированной терапии.
Опубликованы результаты исследований сравнительной оценки эффективности АЛК и других препаратов, широко применяемых для лечения пациентов с ДПНП. В ходе двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования проводилось сравнение эффективности АЛК и препарата витамина В12 – метилкобаламина [25]. Всего в исследование были включены 232 пациента, рандомизированных в 2 группы: 1-ю составили 117 больных, получавших АЛК по 500 мг 2 р./сут, 2-ю – 115 пациентов, получавших метилкобаламин по 0,5 мг 2 р./сут. Длительность исследования составила 24 нед., полностью его закончили 88% включенных пациентов, что свидетельствует о хорошей переносимости препаратов и низкой частоте отказов от лечения. При анализе полученных результатов было установлено, что группы не различались между собой по таким показателям, как уменьшение выраженности проявлений невропатического болевого синдрома (в 1-й группе снижение с 2,35 до 2,11 балла, p<0,0001, во 2-й – с 2,48 до 2,11 балла, p<0,0001; различия между группами недостоверны), снижение степени ограничений в повседневной жизни, связанных с болью (увеличение показателей активности с 1,66 до 1,90 в 1-й группе, p<0,0001, и с 1,35 до 1,65 – во 2-й, p<0,0001; различия между группами недостоверны), динамика выраженности нейропсихологических нарушений в процессе лечения. Авторы констатировали достаточно высокую эффективность АЛК при лечении пациентов с ДПНП и его хорошую переносимость. Анализируя ограничения результатов проведенного исследования, авторы, во-первых, отметили его относительную краткосрочность (24 нед.), что не позволяет оценить эффективность длительных курсов терапии, а также отсроченные результаты лечения и его влияние на отдаленный прогноз заболевания. Во-вторых, даже принимая во внимание высокую биодоступность препарата при его пероральном приеме, следует иметь в виду, что эффективность его парентерального применения может быть иной. По мнению авторов, последующие исследования смогут ответить на нерешенные вопросы и позволят выработать оптимальную тактику применения препарата у больных с ДПНП.
Результаты метаанализа и систематизированного обзора целого ряда исследований эффективности АЛК у пациентов с разными по своему происхождению ПНП, сопровождающимися невропатическим болевым синдромом, были опубликованы в 2015 г. [26]. В соответствии с критериями проведения для анализа были отобраны 3 рандомизированных клинических контролируемых исследования, в которые были включены пациенты с ДПНП, и 1, в которое были включены больные с ПНП, обусловленной применением антиретровирусных препаратов; в общей сложности исследование охватило 523 наблюдения. Результаты анализа показали, что применение АЛК сопровождалось умеренным уменьшением интенсивности болевого синдрома, оцениваемого по визуальной аналоговой шкале, которое, однако, носило достоверный характер по сравнению с группами, получавшими плацебо (95% доверительный интервал (ДИ) 0,68–1,72, р<0,00001). Различия носили достоверный характер независимо от способа введения препарата (перорально или парентерально). Более выраженный эффект купирования болевого синдрома был зарегистрирован у пациентов, страдающих ДПНП (95% ДИ 1,06–1,87, р<0,00001), по сравнению с пациентами с ПНП другой этиологии (95% ДИ 0,01–1,43, р=0,05). Серьезных побочных эффектов не зарегистрировано.
В текущем году были опубликованы результаты очередного систематизированного обзора и метаанализа, в который были включены результаты уже 3-х законченных к этому времени рандомизированных клинических исследований и 3-х обсервационных исследований, посвященных оценке влияния АЛК на клинические характеристики ДПНП (в первую очередь – интенсивность и характер болевого синдрома) [27]. Кроме того, были проанализированы результаты 2–х исследований, проведенных с использованием электрофизиологического контроля результатов лечения (электромиография). Всего в эти исследования, удовлетворяющие задачам метаанализа по своей мощности и качеству, были включены 711 пациентов. Результаты метаанализа также показали, что клинический положительный эффект, в первую очередь в виде уменьшения интенсивности болевого синдрома, сопровождался значительным улучшением со стороны электрофизиологических показателей. На фоне проводимой терапии возрастала скорость проведения импульса, а также амплитуда М–ответа, что может свидетельствовать о процессах восстановления как при демиелинизирующем, так и при аксональном типе поражения. Нормализация показателей была зарегистрирована как на верхних, так и на нижних конечностях. Анализируя полученные результаты, авторы приходят к выводу о том, что положительный эффект препарата при разных вариантах ДПНП может быть обусловлен не только его положительным влиянием на состояние углеводного и липидного обмена, но и улучшением трофического обеспечения нейронов за счет повышения экспрессии трофических факторов. Указанное предположение, по мнению авторов, убедительно подтверждается результатами проведенных ранее исследований [9, 16]. Важным итогом метаанализа явилась констатация хорошей переносимости препаратов АЛК в использованных дозировках, отсутствие значимых нежелательных побочных эффектов, а также отсутствие зарегистрированных случаев лекарственного взаимодействия.
Следует отметить, что эффективность АЛК не ограничивается лечением пациентов с ДПНП, имеются сведения о его успешном применении у больных с поражением периферической нервной системы другой этиологии. Так, продемонстрирован положительный результат применения АЛК у пациентов с полиневропатией, обусловленной приемом цитостатических препаратов [28], а также у больных с ВИЧ-ассоциированной ПНП [29, 30]. Эффективность АЛК у таких больных существенно не отличалась от таковой других препаратов, применяемых для лечения пациентов с ПНП (витамин Е, метилкобаламин и пр.). Кроме того, важно, что эффективность сохранялась в условиях длительно проводимой терапии. Результаты этих исследований имеют значительную ценность, т. к. свидетельствуют об эффективности применения АЛК у больных с разными механизмами поражения нервных волокон (аксонопатия, демиелинизация, их сочетание), что, после проведения соответствующих масштабных рандомизированных исследований, может явиться основанием для расширения показаний к применению препарата. Дальнейшие исследования смогут ответить на вопрос об оптимальных суточных дозах АЛК у пациентов с ДПНП. Выбор того или иного режима дозирования будет зависеть не только от эффективности, но и от переносимости лечения, а также сроков предполагаемой терапии. Кроме того, требуют уточнения режимы лечения в зависимости от наличия или отсутствия коморбидных состояний (поражение органов-мишеней при СД, аутоиммунные заболевания, избыточное потребление алкоголя), а также от характера проводимой терапии по поводу основного заболевания. Вместе с тем приведенные сведения дают основания рассматривать Карницетин® как препарат патогенетической и симптоматической терапии в лечении пациентов с ДПНП.
Статья впервые опубликована в Consilium Medicum. 2017. Т. 19. № 2. С. 182–186.
