string(5) "21238"

Хроническая боль, длительность которой превышает необходимый для нормального заживления период и продолжающаяся на протяжении более 12 недель, является достаточно распространенным в популяции состоянием. Итоги проведенного в странах Европы популяционного исследования, в которое было включено 50 тыс. человек, позволяют констатировать, что каждый пятый взрослый страдает от выраженной или умеренной хронической боли [8]. Оказалось, что наиболее частыми причинами хронического болевого синдрома являются заболевания опорно–двигательного аппарата – поражения костей, суставов, периартикулярных тканей. Подавляющее большинство опрошенных, подтвердивших наличие хронической боли, получают систематическое противоболевое лечение, однако более половины из них не считают, что проводимая терапия является вполне эффективной.
Серьезной проблемой является невропатическая боль, возникновение которой обусловлено непосредственным поражением соматосенсорной системы и не связано с раздражением болевых рецепторов. Ре­зультаты эпидемиологических исследований позволяют считать, что невропатическую боль испытывают не менее 3% членов популяции, хотя существуют данные и о более широкой ее распространенности [25]. Согласно современным взглядам на патофизиологию нейропатической боли, поражение, вызывающее ее, может локализоваться на различном уровне периферической или центральной нервной системы [1,5]. Развивающаяся сложная перестройка нервной системы приводит к формированию патологической алгической системы, обеспечивающей существование стойкого болевого синдрома.
Важную роль в формировании невропатического болевого синдрома играет нарушение функционирования механизмов восприятия и обработки болевых импульсов [4]. Большое значение имеет также снижение активности собственных противоболевых систем организма, в частности, путей, исходящих из ядер ствола мозга (в частности периакведуктальное серое вещество), нейротрансмиттерами в которых являются серотонин и норадреналин [19]. Нарушение функционирования этой системы имеет большое значение и для возникновения хронических болевых синдромов, обусловленных различными причинами.
Учитывая сложные патофизиологические механизмы формирования хронической боли, невропатических болевых синдромов, для их купирования далеко не всегда эффективны обезболивающие препараты (например, парацетамол) и нестероидные противовоспалительные средства. Более того, установлена их крайне низкая эффективность при истинной невропатической боли. Вместе с тем результаты неоднократно проводимых опросов медицинских работников свидетельствуют о том, что именно нестероидные противовоспалительные препараты наиболее часто назначаются указанной группе пациентов. Следует иметь в виду, что длительное, зачастую бесконтрольное их применение сопряжено с высоким риском развития осложнений, в том числе тяжелых, наиболее частыми среди которых являются поражения слизистой желудка с появлением изъязвлений, повышение уровня артериального давления, увеличение риска возникновения атеротромботических осложнений [8,20].
Результаты целого ряда экспериментальных работ и клинических исследований свидетельствуют о том, что на сегодняшний день оптимальным подходом к лечению такого рода больных является применение антидепрессантов и противоэпилептических препаратов. Имеется достаточный опыт клинического применения антидепрессантов при купировании болевых синдромов у пациентов с невропатической болью и хроническими болевыми синдромами. С этой целью наиболее широко используются трициклические антидепрессанты, а максимальный опыт, полученный в условиях рандомизированных клинических исследований, накоплен в отношении амитриптилина.
На основании результатов мета–анализа 19 рандомизированных клинических исследований, выполненных двойным слепым методом (всего было включено 2515 больных с невропатическими болевыми синдромами, исключая головные боли и мигрень), было установлено, что антидепрессанты наиболее эффективны в отношении невропатических болевых синдромов, обусловленных дистальной болевой диабетической полиневропатией и постгерпетической невралгией. Указанная группа препаратов оказалась менее эффективной в отношении болевых синдромов, обусловленных ВИЧ–инфекцией и при некоторых других клинических состояниях [24]. Авторы цитируемого мета–анали­за, как и большинство других исследователей отмечают, что для достижения терапевтического эффекта нередко требуется применение препаратов в высоких дозах, что сопряжено с повышенным риском возникновения побочных эффектов. В особенности это затрудняет широкое применение препаратов в амбулаторных условиях, снижает приверженность пациентов к лечению.
Для лечения пациентов с невропатической болью, хроническими болевыми синдромами, помимо трициклических антидепрессантов, применяются также лекарственные препараты из группы ингибиторов обратного захвата серотонина, обладающие, кроме того, при назначении в терапевтических дозах способностью подавлять обратный захват и норадреналина – препараты «двойного действия», представителем которых является венлафаксин (Велафакс) [19].
Результаты экспериментальных исследований убедительно доказывают, что венлафаксин обладает собственной противоболевой активностью, которая не связана с его свойствами антидепрессанта. Так, положительный эффект венлафаксина, связанный с особенностями его химической структуры, отмечается у больных с хроническими болевыми синдромами, ассоциированными с депрессивными расстройствами, так и без таковых [7]. Интересно, что в ряде случаев противоболевой эффект возникает при использовании доз препарата меньших, чем те, которые вызывают собственно антидепрессантный эффект. Также cчитается, что противоболевой эффект в данной ситуации обусловлен взаимодействием препарата как с серотониновыми, так и норадреналиновыми рецепторами, существенную роль при этом может играть модуляция синаптического захвата медиаторов дофамином. Кроме того, существуют сведения о том, что противоболевое действие препарата в определенной степени может быть объяснено его взаимодействием с опиоидными системами (в первую очередь – с k₁–, k₂– и d–рецепторами), однако данная точка зрения получила подтверждение не во всех экспериментальных исследованиях [14].
Полученные в результате экспериментальных исследований свидетельства противоболевой активности венлафаксина носили весьма обнадеживающий характер. Так, у экспериментальных крыс с моделью невропатической боли, обусловленной хронической перевязкой седалищного нерва, после введения венлафаксина наблюдалось значительное устранение температурной гипералгезии [16]. Аналогичным образом на модели токсической полиневропатии у крыс, возникшей вследствие введения винкристина, применение венлафаксина приводило к достоверному угнетению гипералгезии [18].
Результаты экспериментальных исследований послужили основанием для изучения эффективности препарата в клинических условиях у пациентов с невропатическими болевыми синдромами. Так, при исследовании здоровых добровольцев, у которых болевой синдром вызывался чрескожной электрической стимуляцией нервов голени, было установлено, что назначение венлафаксина (по 37,5 мг 2 раза/сут.) сопровождалось значительным повышением порога болевой чувствительности и уменьшению выраженности суммационного эффекта при нанесении повторного болевого раздражения [11].
Одно из первых клинических исследований эффективности применения препарата у больных с хронической болью было основано на результатах наблюдения за 12 больными с болевыми синдромами различного происхождения (диабетическая полиневропатия, дискогенная радикулопатия, атипичная лицевая боль, постгерпетическая невралгия) [29]. Авторы отметили достаточно высокую противоболевую эффективность венлафаксина наряду с его хорошей переносимостью, что послужило основанием для рекомендации проведения дальнейших сравнительных исследований применения препарата у данного контингента больных.
Впоследствии, с конца 1990–х г, в литературе появляются сообщения об успешном применении венлафаксина для купирования нейропатического болевого синдрома, обусловленного болевой дистальной диабетической полиневропатией у пациентов с диабетом 1–го и 2–го типов [15,17]. Еще одной областью применения препарата оказалось его назначение пациентам с тяжелыми формами органного диабетического поражения, в частности, находящихся на лечении гемодиализом по поводу диабетической нефропатии, осложненной тяжелой почечной недостаточностью [32].
Рандомизированное плацебо–контролируемое двойное слепое исследование, в которое было включено 60 больных, было посвящено изучению эффективности венлафаксина при невропатическом болевом синдроме различного генеза и индуцированной боли [33]. В соответствии с дизайном исследования препарат назначался в суточных дозировках 75 и 150 мг на протяжении 8 недель, исследование закончили 55 пациентов (91,7%). Оказалось, что применение препарата сопровождалось значительным достоверным уменьшением размеров зон гипералгезии, пространственной суммации электрических и термических стимулов.
В ходе небольших по количеству включенных больных исследований были сведения об эффективности венлафаксина у больных с невропатической болью вследствие приема цитостатических препаратов (соли платины) [10], а также невропатическим болевым синдромом, развившимся у больных с раком молочной железы [28]. Назначаемый в терапевтических дозах препарат оказывал обезболивающее действие, превышающее таковое у плацебо, что было установлено в ходе ретроспективного анализа полученных данных 10–недельного исследования.
Интересно, что улучшение состояния больных, носившее достоверное отличие по сравнению с контрольной группой (составившие ее пациенты получали плацебо), существенным образом не зависело от назначавшейся дозы препарата. В целом большинство исследователей отмечали, что противоболевой эффект венлафаксина регистрировался при использовании терапевтических дозировок препарата (37,5–75 мг в сутки) и только в отдельных случаях приходилось увеличивать суточную дозу до 300 мг. Необходимо отметить, что, как правило, описания всех указанных случаев касались больных с длительно персистирующим болевым синдромом, которые ранее уже получали обезболивающие препараты (включая опиоиды), антиконвульсанты, антидепрессанты и не были удовлетворены эффективностью лечения. В то же время имеются данные о том, что применение малых доз препарата и, соответственно минимальное содержание венлафаксина в крови ассоциировано с низким противоболевым эффектом препарата [28]. Очевидно, дальнейшее проведение исследований позволит установить характер связи дозы лекарственного препарата, его концентрации в крови и выраженности клинического эффекта.
Значительная часть исследований, посвященных изучению эффективности применения венлафаксина у пациентов с различными формами хронического болевого синдрома, была проведена с применением медленновысвобождающейся формы препарата с назначением до 150 мг препарата в сутки [13]. Результаты исследований подтвердили сделанные ранее выводы о высокой эффективности препарата и его хорошей переносимости при назначении в указанной форме. Наконец, изучение противоболевой эффективности медленновысвобождающейся формы венлафаксина было проведено в группе из 224 больных с полиневропатией, вызванной сахарным диабетом 1–го и 2–го типов [22]. Исследование носило дизайн мультицентрового двойного слепого плацебо–контролируемого и продолжалось на протяжении 6 недель. Его результаты подтвердили хорошую переносимость и высокую эффективность. В отличие от проведенных ранее исследований, авторы смогли подтвердить дозозависимый эффект. Так, если снижение интенсивности боли на 50% регистрировалось у 32% больных, получавших венлафаксин в дозе 75 мг/сут., то увеличение дозировки до 150–225 мг приводило к увеличению числа больных с выраженным эффектом до 50%. При этом количество больных, которых необходимо пролечить для того, чтобы добиться 50%–ного снижения интенсивности боли у одного пациента, составило 4,5, что, по мнению, авторов, существенно не отличается от соответствующих показателей при применении трициклических антидепрессантов и габапентина.
Имеются сообщения о проведенных исследованиях, посвященных изучению эффективности препарата у больных с невропатическим болевым синдромом в области спины [22]. Полученный результат носил, несомненно, положительный характер, что требует последующего проведения контролируемого исследования. Проведенное позже несравнительное проспективное исследование эффективности венлафаксина у пациентов с подострой и хронической неспецифической болью в спине подтвердило эффективность препарата как средства устранения болевого синдрома при условии его хорошей переносимости [2]. Основные итоги недавно проведенных исследований по данной проблеме приведены в соответствующем обзоре [3].
Суммируя сведения о сравнительной эффективности венлафаксина, следует отметить, что его клиническая эффективность существенно не отличается от таковой у представителей трициклических антидепрессантов, однако несомненно установленной считается лучшая переносимость препаратов последних поколений и достоверно меньшее число связанных их применением побочных эффектов. Установлено, что для достижения положительного эффекта (50%–ное снижение интенсивности болевого синдрома) у одного пациента с невропатическим болевым синдромом при лечении трициклическими антидепрессантами необходимо пролечить 3 больных, при этом значения указанного показателя составляют 6,7 для селективных ингибиторов обратного захвата серотонина [26] и 4,1–5,6 для венлафаксина [12]. Положительные результаты многочисленных исследований послужили основанием для применения венлафаксина у больных с некоторыми формами болевых синдромов (в частности, с диабетической и постгерпетической невропатиями), что нашло свое отражение в Рекомендациях Федерации европейских неврологических сообществ [6].
Сведения о переносимости и безопасности применения венлафаксина были получены в результате наблюдения за группой из 3082 больных (2897 получали препарат по поводу депрессивного расстройства), ряд больных получали венлафаксин на протяжении длительного времени (срок лечения у 455 из них составил более 360 дней) [23]. Наиболее частыми побочными эффектами оказались тошнота, бессонница, головокружение, сонливость, запор и потливость, которые встречались чаще, чем у пациентов, получавших плацебо. Пред­став­лен­ность указанных реакций оказалась значительно ниже, чем при применении трициклических антидепрессантов, что в значительной степени обусловлено отсутствием у венлафаксина значимого сродства к холинергическим мускариновым рецепторам. Наблюдавшиеся у большинства больных побочные эффекты наиболее выраженными оказались в начале в начале курса лечения, в последующем они постепенно регрессировали, и, как правило, не требовали отмены препарата. Пере­но­симость и безопасность венлафаксина у пожилых людей достоверно не отличаются от таковых у пациентов молодого возраста. Следует иметь в виду возможность повышения артериального давления (преимущественно – диастолического) на фоне лечения, наблюдаемую при назначении препарата в высоких дозах (до 300 мг/сут.), что может потребовать коррекции дозировок принимаемых пациентом антигипертензивных препаратов.
Важно, что для устранения болевых синдромов венлафаксин, как правило, назначается в амбулаторных условиях, в связи с чем большое значение имеют его переносимость и влияние на повседневную активность пациента. В результате двухнедельного наблюдения за группой из 37 здоровых добровольцев, принимавших венлафаксин по 37,5 мг или 75 мг 2 раза/сут., было установлено, что препарат не оказывает существенного влияния на способность управлять автомобилем и не снижает скорость и качество выполнения психомоторных тестов [21]. Имеются сведения об отсутствии взаимодействия между венлафаксином и этанолом. Одно­временное применение здоровыми добровольцами этанола в дозе 0,5 г/кг и получающими венлафаксин по 50 мг 3 раза/сут. не сопровождалось значимым изменением качества и темпа выполнения комплекса психометрических тестов [30].
Таким образом, имеющиеся данные об эффективности применения венлафаксина у больных с невропатическими болевыми синдромами, хронической болью, сведения о переносимости препарата позволяют рекомендовать его для лечения данного контингента больных

Литература
1. Алексеев В.В., Яхно Н.Н. Боль – в кн.: Болезни нервной системы: Руководство для врачей/Под ред. Н.Н. Яхно и Д.Р. Штульмана. М., Медицина 2001; 1: 106–124.
2. Батышева Т.Т., Гусева М.Е., Камчатнов П.Р. и соавтРезультаты изучения эффективности велаксина (венлафаксин) у больных с подострыми и хроническими спондилогенными дорсалгиями. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2009; 5: 32–36.
3. Камчатнов П.Р. Применение антидепрессантов для лечения пациентов с хроническими болевыми синдромами. Рекомендации для врачей. М., Маркетинговая машина. 2009, 28 стр.
4. Кукушкин М.Л., Хитров Н.К. Общая патология боли. М. Медицина. 2004; 144 с.
5. Никифоров А.С., Коновалов А.Н., Гусев Е.И. Клиническая неврология. В 3–х томах.– Москва: «Медицина», 2002.
6. Attal N., Cruccu G., Haanpaa M. et al. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain. European Journal of Neurology 2006, 13: 1153–1169
7. Briley M. Clinical experience with dual action antidepressants in different chronic pain syndromes. Hum Psychopharmacol. 2004;19 Suppl 1:S21–5.
8. Caldwell B., Aldington S., Shirtcliffe P., Beasley R. Risk of cardiovascular events and celecoxib: a systematic review and meta–analysis. J. R. Soc. Med. 2006; 99: 132–140.
9. Dobson R. Chronic pain is poorly managed BMJ 2005;331:476.
10. Durand J.P., Alexandre J., Guillevin L., Goldwasser F. Clinical activity of venlafaxine and topiramate against oxaliplatin–induced disabling permanent neuropathy. Anticancer Drugs. 2005; 16(5):587–91.
11. Enggaard T., Klitgaard N., Gram L. et al. Specific effect of venlafaxine on single and repetitive experimental painful stimuli in humans. Clin Pharmacol Ther. 2001; 69(4):245–51.
12. Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ, et al. Algorithm for neuropathic pain treatment: An evidence based proposal. Pain 2005;118:289–305.
13. Galvez R., Caballero J., Atero M. еt al. Venlafaxine extended release for the treatment of chronic pain. A series of 50 cases. Actas Esp Psiquiatr. 2004; 32(2):92–7.
14. Guldiken S., Guldiken B., Arikan E. Complete relief of pain in acute painful diabetic neuropathy of rapid glycaemic control (insulin neuritis) with venlafaxine HCL. Diabetes Nutr Metab. 2004; 17(4):247–249.
15. Gultekin H, Ahmedov V. Role of the opioidergic system and nitric oxide in the analgesic effect of venlafaxine. Yakugaku Zasshi. 2006;126(2):117–121.
16. Lang E., Hord A., Denson D. Venlafaxine hydrochloride (Effexor) relieves thermal hyperalgesia in rats with an experimental mononeuropathy. Pain. 1996;68(1):151–155.
17. Lithner F. Venlafaxine in Treatment of Severe Painful Peripheral Diabetic Neuropathy. Diabetes care 2000; 23; 11 : 1710–1711.
18. Marchand F., Alloui A., Pelissier T. et al. Evidence for an antihyperalgesic effect of venlafaxine in vincristine–induced neuropathy in rat. Brain Res. 2003; 980(1):117–120.
19. Mattia C., Paoletti F., Coluzzi F., Boanelli A. New antidepressants in the treatment of neuropathic pain. A review. Minerva Anestesiol. 2002; 68(3):105–114.
20. McGettigan P., Henry D. Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase. A systematic review of the observational studies of selective and nonselective inhibitors of cyclooxygenase. JAMA. 2006; 296; 13: 1–12.
21. O’Hanlon J. F., Robb H. W. Venlafaxine’s Effects on Healthy Volunteers’ Driving, Psychomotor, and Vigilance Performance During 15–Day Fixed and Incremental Dosing Regimens. Journal of Clinical Psychopharmacology 1998; 18: 212–221.
22. Rowbotham M., Goli V., Kunz NR, Lei D. Venlafaxine extended release in the treatment of painful diabetic neuropathy: a double–blind, placebo–controlled study. Pain. 2004;110(3):697–706.
23. Rudolph R. L., Derivan A. T. The Safety and Tolerability of Venlafaxine Hydrochloride: Analysis of the Clinical Trials Database. Journal of Clinical Psychopharmacology. 1996; 16(3 suppl 2): 54S–59S.
24. Saarto T., Wiffen P. Antidepressants for neuropathic pain. Cochrane Database Syst Rev. 2005; (3):CD005454.
25. Schmader K. Epidemiology and impact on quality of life of postherpetic neuralgia and painful diabetic neuropathy. Clin. J. Pain 2002;18: 350–4.
26. Sindrup S. .H, Bach F., Madsen C. et al. Venlafaxine versus imipramine in painful polyneuropathy: a randomized, controlled trial. Neurology 2003;60:1284–1289.
27. Sumpton J., Moulin D. Treatment of neuropathic pain with venlafaxine. Ann Pharmacother. 2001; 35(5):557–559.
28. Tasmuth T., Hartel B., Kalso E. Venlafaxine in neuropathic pain following treatment of breast cancer. Eur J Pain. 2002;6(1):17–24.
29. Taylor K., Rowbotham M. Venlafaxine hydrochloride and chronic pain. West. J. Med. 1996; 165(3): 147–148.
30. Troy S. M., Turner B. M. Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of the potential drug interaction between venlafaxine and ethanol. J. of Сlinical Рharmacology, 1997; 37:1073–1081.
31. Werhagen L, Budh CN, Hultling C, et al. Neuropathic pain after traumatic spinal cord injury–relations to gender, spinal level, completeness, and age at the time of injury. Spinal Cord 2004;42:665–73.
32. Yilmaz M., Kadiroglu A., Kara I., Dikici S. Venlafaxine in the treatment of painful peripheral diabetic neuropathy in a uremic patient undergoing hemodialysis. MedGenMed. 2002; 4(3):23–28.
33. Yucel A, Ozyalcin S, Koknel Talu G. et al. The effect of venlafaxine on ongoing and experimentally induced pain in neuropathic pain patients: a double blind, placebo controlled study. Eur J Pain. 2005; 9(4): 407–416.