string(5) "19328"

В ряде случаев хроническая боль имеет нейропатический характер. Отличительными чертами данного состояния являются возникновение болевых ощущений вне связи с раздражением болевых рецепторов. Источником боли могут являться различные структуры как периферической (нервные стволы, корешки, сплетения), так и центральной (спинной мозг, ствол мозга, таламус) нервной системы [3]. Принципиально важно, что как при ноцицептивных, так и при нейропатических хронических болевых синдромах происходит значительная перестройка нервной системы на уровне сегментарного аппарата (в первую очередь в процесс вовлекается задний рог) и надсегментарном уровне, включая таламус, сенсомоторную кору больших полушарий [1,3,11]. В этих условиях применение стандартных обезболивающих препаратов, нестероидных противовоспалительных средств является малоэффективным или вообще не оказывает значимого эффекта (в первую очередь – при нейропатической боли).
На сегодняшний день доказана эффективность противосудорожных средств и антидепрессантов для лечения пациентов с хроническими болевыми синдромами, что позволило включить их в стандарты оказания помощи данному контингенту больных [5,12]. Хорошо изучена эффективность трициклических антидепрессантов (амитриптилин, нортриптилин), некоторых противосудорожных препаратов (карбамазепин, габапентин, прегабалин). К сожалению, применение многих из указанных препаратов в эффективных дозировках сопряжено с высокой частотой нежелательных побочных эффектов, в значительной степени ограничивающих возможность проведения лечения, в особенности в амбулаторных условиях. В этой связи большой интерес представляет изучение эффективности применения новых антидепрессантов, клинический спектр действия которых позволяет добиться устранения болевого синдрома в сочетании с приемлемым уровнем побочных эффектов. В качестве лекарственных средств, в целом отвечающих этим требованиям, рассматриваются препараты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Наиболее изученным препаратом из этой группы является флувоксамин (Феварин).
В условиях эксперимента установлено, что у животных с острой ноцицептивной болью, вне зависимости от способа введения, Феварин оказывает значимый противоболевой эффект, выраженность которого имеет дозозвависимый характер, при том, что одновременное применение антагониста опиатых рецепторов налоксона не влияло на его выраженность [8]. Применение Феварина одновременно с опиоидами приводило к потенциации противоболевого действия, что позволило авторам сделать вывод о том, что его обезболивающее действие не связано с взаимодействием с опиоидными рецепторами.
В то же время в результате исследований, проведенных на животных с моделью нейропатической боли (наложение лигатуры на седалищный нерв с контрольным исследованием, проведенным через 2–6 недель), было установлено, что применение Феварина приводило к достоверному уменьшению выраженности как температурной гипералгезии, так и механической аллодинии [16]. Предварительное введение налоксона полностью устраняло обезболивающий эффект Феварина, а введение налтриндола (селективный антагонист d–опиоидных рецепторов) лишь частично ослабляло его. При этом предварительное введение антагониста k–опиоидных рецепторов норбиналторхимина не оказывало влияния на противоболевое действие Феварина. Полученные данные позволили авторам сделать вывод о том, что при нейропатической боли обезболивающее действие Феварина реализуется посредством взаимодействия с m– и d–опиоидными рецепторами.
Изучение роли непосредственного влияние Феварина на нисходящие серотонинергические системы мозга в реализации противоболевого действия препарата проводилось на крысах, у которых модель нейропатической боли вызывалась компрессией спинного мозга [9]. Интраперитонеальное введение Феварина приводило к выраженному снижению интенсивности термической гипералгезии. Предварительное введение селективных или неселективных антагонистов серотониновых рецепторов сопровождалось устранением противоболевого действия Феварина. Интратекальное введение препарата также вызывало значительное уменьшение гипералгезии (равным образом, как и применение других агонистов серотониновых рецепторов). Учитывая роль изменения активности нисходящих серотонинергических систем в формировании нейропатического компонента боли (гипералгезия, аллодиния) при поражении спинного мозга и возможность модуляции состояния этих систем при помощи Феварина, авторы считают перспективным применение этого препарата у больных со спинальным поражением.
Результаты проведенных несколько позже исследований подтверждают данные о том, что противоболевой эффект Феварина в значительной степени связан с воздействием именно на серотонинергические нейроны [8]. Кроме того, в ходе этого исследования было установлено, что устранение нейропатического болевого синдрома (антиаллодинический эффект) связан в основном с воздействием на нисходящие серотонинергические пути, а также на спинальные серотониновые рецепторы типов 5–HT2A или 5–HT2C, тогда как антиноцицептивное действие обусловлено взаимодействием с 5–HT3 серотониновыми рецепторами.
С целью изучения механизмов осуществления противоболевого эффекта Феварина в головном мозге человека методом позитронно–эмиссионной томографии оценивался церебральный метаболизм у здоровых добровольцев с экпериментально вызванным болевым синдромом (воздействие термическим раздражителем) [15]. Возникновение болевых ощущений сопровождалось активацией метаболизма в различных отделах неокортекса. Применение Феварина приводило к уменьшению процессов активации метаболизма в поясной извилине на одноименной стороне, контралатеральной коре островка и вторичной соматосенсорной зоне коры. Указанные изменения отсутствовали при введении плацебо. Полученные данные свидетельствуют о том, что противоболевые эффекты препарата реализуются вследствие модификации аффективного и интегративного компонентов боли, связанных непосредственно с корой больших полушарий головного мозга [7].
В настоящее время получены данные об эффективности применения Феварина в клинической практике. Имеются сообщения о возможности успешного его применения у пациентов с хроническими болевыми синдромами, при нейропатической боли, в частности, при постгерпетической невралгии [17]. Изучение противоболевого действия Феварина у больных с центральной нейропатической болью вследствие перенесенного инсульта было проведено в группе из 31 больного (исследование носило открытый характер и не имело плацебо–контроля) [19]. Оказалось, что в результате 2–недельного применения препарата интенсивность болевого синдрома снижалась примерно на 25% (отличия носили достоверный характер), причем положительный эффект оказался более выраженным у больных с давностью инсульта менее 12 месяцев. Несмотря на то, что наряду с регрессом болевого синдрома уменьшалась выраженность депрессивных нарушений, корреляционная связь между ними отсутствовала, что может свидетельствовать в пользу собственного противоболевого эффекта препарата, в определенной степени независимого от антидепрессантного действия.
Уменьшение интенсивности боли в результате применения Феварина по 100 мг/сут. у больных с сопутствующими депрессивными расстройствами было установлено в результате рандомизированного контролируемого (группа сравнения получала флуоксетин) исследования, в которое были включены 40 пациентов [6]. Наблюдение за больными на протяжении 8 недель позволило установить достоверное снижение интенсивности болевого синдрома, а также изменение характера боли, в процессе лечения утрачивающей черты нейропатической. Несмотря на то, что показатели интенсивности, выраженности и частоты эпизодов боли к концу окончания срока лечения в обеих группах были сходными, положительный эффект наступал значительно ранее (к 14–м суткам) у больных, получавших Феварин. Как и в результатах приведенного ранее исследования [19], обезболивающий эффект Феварина не был в полной мере связан с его антидепрессантным действием.
Практически одновременно было проведено исследование, посвященное изучению эффективности применения Феварина у больных с болевым синдромом, обусловленным компрессией поясничных корешков вследствие дегенеративных изменений позвоночника [10]. Наблюдались 70 больных, рандомизированных в три группы, получавшие на протяжении 19 дней соответственно Феварин, имипрамин и трамадол. Учитывая выраженный противоболевой эффект Феварина при минимальной выраженности нежелательных побочных эффектов, авторы считают целесообразным его применение у таких больных при непереносимости опиоидных или иных анальгетиков или в комбинации с этими препаратами.
Получены убедительные данные об эффективности Феварина при лечении больных с головной болью напряжения [13]. В результате 8–недельного курса применения препарата по 50–100 мг в сутки (исследование носило характер двойного слепого, рандомизированного, сравнительного – больные группы сравнения получали миансерин) было установлено достоверное снижение частоты эпизодов головной боли и уменьшение их интенсивности при применении препарата Феварин.
Возможность применения Феварина у больных с простатодинией – соматоформным расстройством, характеризующимся хроническим болевым синдромом в урогенитальной области в сочетании с дизурическими нарушениями оценивалась в результате двойного слепого плацебо–контролируемого исследования, в которое были включены 42 пациента [20]. На протяжении 8 недель больные основной группы получали Феварин по 50–300 мг в сутки (в среднем – 150 мг/сут.). К окончанию курса лечения наблюдались достоверное уменьшение интенсивности болевых ощущений и нормализация мочеиспускания (отличия достоверны по сравнению с контрольной группой). Согласно полученным данным число больных, которых необходимо лечить для достижения эффекта у одного пациента, составляет 1,5 (ДИ=1,12–5,50). Примечательно, что регресс болевого синдрома и дизурических нарушений не был связан с изменением настроения, показатели тревожности и депрессии в обеих группах были близки к окончанию курса лечения.
Таким образом, сочетание антидепрессивного действия, обезболивающего эффекта, высокой безопасности, удобства приема (1 таб./сут.) делает Феварин препаратом выбора у пациентов с хроническими болевыми синдромами.

Литература
1. Алексеев В.В., Яхно Н.Н. Боль – в кн.: Болезни нервной системы: Руководство для врачей/Под ред. Н.Н. Яхно и Д.Р. Штульмана. М., Медицина 2001; 1: 106–124.
2. Вейн А.М., Вознесенская Т.Г., Голубев В.Л., Дюкова Г.М. Депрессия в неврологической практике. М 1998.
3. Кукушкин М.Л., Хитров Н.К. Общая патология боли. М. Медицина. 2004; 144 с.
4. Никифоров А.С., Коновалов А.Н., Гусев Е.И. Клиническая неврология. В 3–х томах.– Москва: «Медицина», 2002.
5. Attal N., Cruccu G., Haanpaa M. et al. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain. Eur J Neurol. 2006; 13(11):1153–69.
6. Ciaramella A., Grosso S., Poli P. Fluoxetine versus fluvoxamine for treatment of chronic pain. Minerva Anestesiol. 2000; 66(1–2):55–61
7. Coquoz D., Porchet H., Dayer P. Central analgesic effects of desipramine, fluvoxamine, and moclobemide after single oral dosing: a study in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther. 1993; 54(3):339–44.
8. Honda M., Uchida K., Tanabe M., Ono H. Fluvoxamine, a selective serotonin reuptake inhibitor, exerts its antiallodynic effects on neuropathic pain in mice via 5–HT2A/2C receptors. Neuropharmacology. 2006; 51(4):866–72.
9. Horiuchi H., Ogata T., Morino T. et al. Serotonergic signaling inhibits hyperalgesia induced by spinal cord damage. Brain Res. 2003; 963(1–2):312–20.
10. Kwasucki J., Stepien A., Maksymiuk G. et al. Evaluation of analgesic action of fluvoxamine compared with efficacy of imipramine and tramadol for treatment of sciatica––open trial. Wiad Lek. 2002;55(1–2):42–50.
11. Luo Z., Chaplan S., Higuera E. et al. Upregulation of dorsal root ganglion (alpha) 2(delta) calcium channel subunit and its correlation with allodynia in spinal nerve–injured rats. J Neurosci 2001;21:1868–75.
12. Management of chronic pain in adults. Best practice statement–2006. NHS Quality Improvement Scotland 2006.
13. Manna V., Bolino F., Di Cicco L. Chronic tension–type headache, mood depression and serotonin: therapeutic effects of fluvoxamine and mianserine. Headache. 1994; 34(1):44–9.
14. Merskey, H., Bogduk,N. (Eds), Classification of Chronic Pain, 2nd edn., IASP.– 1994.
15. Nemoto H., Toda H., Nakajima T. et al. Fluvoxamine modulates pain sensation and affective processing of pain in human brain. Neuroreport. 2003; 14(6):791–7.
16. Nozaki C., Kamei J. Possible involvement of opioidergic systems in the antinociceptive effect of the selective serotonin reuptake inhibitors in sciatic nerve–injured mice. Eur J Pharmacol. 2006; 552(1–3):99–104.
17. Ohyama S., Kuniyoshi M., Nishi S., Inanaga K. Postherpetic neuralgia alleviated by an SSRI fluvoxamine: two cases of PHN accompanied with depression were treated with fluvoxamine. Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi. 2004; 24(2):79–81
18. Schreiber S., Backer M., Yanai J., Pick C. The antinociceptive effect of fluvoxamine. Eur Neuropsychopharmacol. 1996; 6(4):281–4.
19. Shimodozono M., Kawahira K,, Kamishita T. et al. Reduction of central poststroke pain with the selective serotonin reuptake inhibitor fluvoxamine. Int J Neurosci. 2002 Oct;112(10):1173–81.
20. Turkington D., Grant J., Ferrier I. et al. A randomized controlled trial of fluvoxamine in prostatodynia, a male somatoform pain disorder. J Clin Psychiatry. 2002; 63(9):778–81.