Инсульт – одна из наиболее актуальных медико–со­циальных проблем нашего общества и человечества в целом. В России в течение года регистрируется более 450 тыс. новых случаев инсульта [2]. Согласно ориентировочным подсчетам каждую минуту в нашей стране возникает новый случай инсульта. Остается высокой и смертность от инсульта, а среди выживших больных более чем у половины не восстанавливается бытовая независимость, а почти 80% необратимо утрачивают трудоспособность. Таким образом, инсульт – наиболее частая причина стойкой инвалидизации лиц трудоспособного возраста [2]. Кроме того, инсульт – одна из самых частых причин развития деменции, депрессии и эпилепсии у пожилых людей.
В последние годы на основе результатов масштабных контролируемых исследований разработана система мер, направленных на предупреждение, раннее выявление, лечение и реабилитацию больных с инсультом. Ключевым звеном этой системы мер является создание специализированной службы, способной обеспечить раннюю госпитализацию, оказание квалифицированной помощи в острой стадии инсульта, своевременные реабилитационные мероприятия [17].
Инсульт (независимо от его тяжести) является одним из основных неотложных неврологических состояний, поскольку прогноз прежде всего зависит от ведения больного в первые часы заболевания. При ишемическом инсульте вследствие закупорки одного из сосудов (например, вследствие тромбоза или тромбоэмболии) происходит критическое падение перфузии в зоне кровоснабжения его дистальных ветвей. В результате прекращения доступа к соответствующему участку мозговой ткани кислорода и глюкозы в течение нескольких минут формируется центральная зона некроза, которая окружена по периферии зоной так называемой «ишемической полутени», где перфузия падает не столь резко и происходит лишь функциональная инактивация нейронов. Однако если адекватный уровень перфузии не восстановится в течение нескольких часов, могут погибнуть и эти нейроны, что приведет к увеличению объема инфаркта мозга. Таким образом, при инсульте остается «терапевтическое окно»: восстановление кровотока в пределах этого временного окна может предупредить гибель клеток в ишемической полутени и увеличение размеров инфаркта мозга [1]. Более того, если недостаточная перфузия мозга сохраняется длительное время, то при восстановлении кровотока (например, в результате спонтанного лизиса тромба) происходит дополнительное реперфузионное повреждение мозга, что также приводит к увеличению объема повреждения. Таким образом, острый период инсульта следует рассматривать, как непрерывный процесс, в ходе которого каждую минуту погибает около 2 млн. нейронов [15].
Лечебные действия в период «терапевтического окна» могут быть направлены на восстановление перфузии и повышение выживаемости тканей мозга [1]. Первое направление в настоящее время представлено тромболизом, который проводится с помощью рекомбинантного активатора плазминогена (альтеплазы). Введение альтеплазы в первые 3 часа после появления симптомов ишемического инсульта способствует более полному восстановлению неврологических функций при приемлемом риске геморрагических осложнений. Не­давние исследования показали, что тромболитическая терапия сохраняет эффективность, если ее временные рамки расширяются до 4,5 ч [15]. Тем не менее, учитывая значительное число ограничений, число пациентов с ишемическим инсультом, у которых возможно эффективное и безопасное проведение тромболиза, огра­ничивается несколькими процентами.
Второе основное направление лечения инсульта в острой стадии представляет собой нейропротекторную терапию, которую потенциально можно проводить во всех случаях. Условно выделяют первичную и вторичную нейропротекцию [4]. Первичная нейропротекция прерывает глутамат–кальциевый каскад и блокирует высвобождение свободных радикалов; она наиболее эффективна в первые часы инсульта и может продолжаться в течение первых нескольких дней. Вторичная нейропротекция направлена на ослабление отсроченных реакций, связанных с воспалительными изменениями и развитием апоптоза, которые развиваются спустя 3–6 часов и реализуются в течение первой недели. Отдельно выделяют нейрорепаративые средства, способствующие восстановлению поврежденной ткани и процессам пластичности, которые связаны с образованием новых ассоциативных связей [1].
В последние десятилетия активно велся поиск препаратов, способных оказать нейропротекторный эффект при инсульте. Как правило, оценивались препараты, действующие на те или иные звенья «ишемического каскада» – многоэтапного процесса, инициируемого ишемией и приводящего в конечном итоге к гибели клеток: препараты, противодействующие окислительному стрессу, блокирующие или нейтрализующие последствия усиленного выброса возбуждающих аминокислот, блокирующие вхождение кальция в клетку, оказывающие противовоспалительное действие и т.д. [23,27]. Даже если подобные препараты на стадии экспериментальных исследований показывали обнадеживающие результаты, их клинические испытания не­из­менно (хотя и, возможно, в силу разных причин) оказывались отрицательными. Одним из немногих средств, показавших обнадеживающие результаты и на этапе клинических испытаний, явился цитиколин [4,17,23].
Клиническая фармакология
и механизм действия цитиколина
По химической структуре цитиколин (Цераксон, Никомед) представляет собой цитидин 5’–дифос­фо­холин (ЦДФ–холин) и состоит из двух компонентов – цитидина и холина, связанных дифосфатным мостиком. Цитиколин – природное эндогенное соединение, которое является промежуточным метаболитом в синтезе фосфатидилхолина – одного из основных структурных компонентов клеточной мембраны [31].
В условиях ишемии под действием фосфолипаз, активированных резким повышением концентрации кальция в клетках, фосфатидилхолин распадается с образованием свободных жирных кислот (в том числе арахидоновой кислоты) и свободных радикалов, что ведет к перекисному окислению липидов и окислительному стрессу. Введенный в организм экзогенный цитиколин в результате гидролиза в стенке кишечника и печени распадается на свои основные компоненты цитидин и холин, которые попадают в системный кровоток и участвуют в различных метаболических процессах. Они пересекают гематоэнцефалический барьер, после чего в клетках мозга из них вновь ресинтезируется цитиколин. Биодоступность препарата при пероральном и парентеральном введении достигает 100%. Выводится препарат в основном с выдыхаемым воздухом и мочой [31].
Экспериментальные данные свидетельствуют, что цитиколин оказывает плейотропный эффект при ишемии мозга, противодействуя прогрессированию ишемического повреждения тканей. Прежде всего цитиколин усиливает ресинтез фосфолипидов клеточной мембраны (мембранотропное действие), способствуя репарации и стабилизации мембран нейронов и их органелл, прежде всего митохондрий. Более того, показано, что цитиколин способствует восстановлению уровня и других фосфолипидов клеточных мембран (по–видимому, за счет снижения высвобождения арахидоновой кислоты и предотвращения активации фосфо­лпипазы А2). С мембранотропным действием препарата может быть связана его способность восстанавливать активность Na+/K+ насосов [31]. Кроме того, цитиколин может способствовать повышению уровня глутатиона и активности глутатионредуктазы, усиливая активность антиоксидантных систем. Благодаря снижению проницаемости гематоэнцефалического барьера препарат может способствовать уменьшению выраженности отека мозга, играющего важную роль в развитии вторичного повреждения мозга. Нейропротекторный эффект может быть связан и со снижением выброса глутамата, что ослабляет ишемический каскад на его ранней стадии [1,4].
На экспериментальных моделях фокальной ишемии продемонстрирована способность цитиколина снижать активацию прокаспаз, что противодействует процессам апоптоза. Проведенное в эксперименте совместное введение цитиколина и тромболитика привело к снижению смертности животных по сравнению с одной тромболитической терапией и продемонстрировало способность цитиколина уменьшать выраженность реперфузионного повреждения мозга. Важное значение при инсульте может также иметь способность цитиколина усиливать активность холинергической, дофаминергической и норадренергической систем, что на этапе восстановления функций может усиливать процессы пластичности и уменьшать выраженность нейропсихологических нарушений [26,31].
Результаты клинических испытаний цитиколина в острой стадии инсульта
Уже первые клинические испытания цитиколина в острой стадии ишемического инсульта, проведенные в Испании, Италии, Франции, Японии в 80–х годах XX ве­ка, продемонстрировали его способность уменьшать выраженность неврологической симптоматики у пациентов с ишемией мозга [28]. Так, Hazama et al. (1980) в двойном слепом исследовании, включавшем 165 пациентов с ишемическим инсультом, показали, что цитиколин, вводимый в дозе 1000 мг/сут. на протяжении 8 недель, ускоряет регресс гемиплегии [22]. Анало­гичные результаты были получены Goas et al. (1980) в двойном слепом исследовании, включавшем 64 пациента: в/в введение цитиколина в дозе 750 мг/сут. в течение 10 дней, начиная с первых 48 часов после появления симптомов инсульта, способствовало восстановлению двигательных и когнитивных функций [21]. В результате спустя 3 месяца от начала заболевания бытовая независимость восстановилась у 51,6% пациентов, которым вводили цитиколин, и лишь у 24,2% пациентов, которым вводили плацебо. В крупное многоцентровое плацебо–кон­тро­лируемое исследование цитиколина при ишемическом инсульте, проведенное в Японии Tazaki et al. (1988), было включено 272 пациентов [34]. В группе пациентов, которым вводился цитиколин (1 г в/в в течение 14 дней), отмечены более быстрое восстановление сознания, более значительное улучшение общего состояния и функционального статуса, более низкое число осложнений.
Во второй половине 90–х годов 4 крупных контролируемых исследования пероральной формы цитиколина были проведены в США. В первое из них были включены 259 пациентов с ишемическим инсультом в бассейне средней мозговой артерии [11]. В исследовании сравнивалась эффективность 3 доз цитиколина (500, 1000, 2000 мг/сут.). Лечение было начато в первые 24 часа после появления симптомов и продолжалось в течение 6 нед. Заключительное исследование через 12 недель показало статистически достоверное различие с плацебо в пользу цитиколина при сравнении индекса Бартель, показателей Модифицированной шкалы Ренкина, Шкалы инсульта NIHSS, Краткой шкалы исследования психического статуса (MMSE). Относительно высокого функционального статуса (индекс Бартель 85–100) достигли 61,3% пациентов, принимавших цитиколин в дозе 500 мг/сут., 39,4% пациентов, принимавших цитиколин в дозе 1000 мг/сут., 52,3% пациентов, принимавших цитиколин в дозе 2000 мг/сут., и лишь 39,1% пациентов, принимавших плацебо. Степень улучшения в группах принимавших цитиколин в дозе 500 и 2000 мг, была примерно одинакова, но в последнюю группу входили пациенты с более выраженным неврологическим дефектом.
Второе многоцентровое плацебо–контролируемое исследование включало 394 пациента с ишемическим инсультом в бассейне средней мозговой артерии с оценкой по шкале NIHSS 5 баллов и выше [12]. Цитиколин назначался в первые 24 часа после появления симптомов в дозе 500 мг/сут. В среднем первый прием цитиколина проводился через 12 часов после появления симптомов. Хотя средняя оценка по шкале NIHSS в группе, принимавшей цитиколин, и в группе, принимавшей плацебо, была примерно равна, большая часть пациентов в основной группе имела относительно легкий неврологический дефицит (оценка по NIHSS < 8: 34% vs. 22%). В результате не удалось достигнуть статистически достоверного различия с плацебо по оцениваемым показателям. Однако последующий анализ показал, что на фоне приема цитиколина большее число пациентов с умеренным и тяжелым инсультом (оценка по шкале NIHSS 8 баллов и выше) к концу 12–й недели достигла практически полного восстановления и имела индекс Бартель не менее 95 (33% vs. 21% на фоне приема плацебо). В то же время у пациентов с легким инсультом достоверных различий с плацебо не отмечено ввиду хорошего спонтанного восстановления.
В 2000 году в США было проведено самое крупное до настоящего времени исследование цитиколина (ECCO), которое включало 899 пациентов с умеренным и тяжелым инсультом (оценка по NIHSS выше 8 баллов) [20]. В основной группе цитиколин был назначен в дозе 2000 мг/сут. в течение 6 недель, вторая группа получала плацебо. Первичной точкой было выбрано снижение оценки на 7 и более баллов по шкале NIHSS к концу 12–й недели. Этой точки достигли 51% пациентов, принимавших плацебо, и 52% пациентов, принимавших цитиколин. Однако на фоне применения цитиколина у большего числа больных отмечалось полное восстановление неврологических функций (40% пациентов, принимавших цитиколин, и лишь 35% пациентов, принимавших плацебо, имели к концу исследования оценку по NIHSS не более 1 балла), а также полное функциональное восстановление (индекс Бартель не менее 95 баллов имели 40% пациентов, принимавших цитиколин, и лишь 35% пациентов, принимавших плацебо). Достоверно большее число пациентов, принимавших цитиколин, имели оценку по модифицированной шкале Ренкина не более 1 балла (26% vs. 20%). Более того, на фоне цитиколина отмечены значительное снижение частоты случаев нарастания симптомов инсульта, чем на фоне применения плацебо (соответственно 3% vs. 6%), а также более низкая частота повторения инсульта (соответственно 1,8% vs. 2,9%), то есть 62%–е снижение риска. Последующий анализ показал, что полное восстановление функций по данным 3 шкал (достижение оценки 0–1 балл по шкале NIHSS, 0–1 балл по модифицированной шкале Ренкина, а также индекс Бартель ≥ 95) отмечено у 19% пациентов, принимавших цитиколин, и лишь у 14% пациентов, принимавших плацебо (p=0,03).
Параллельно было показано, что применение цитиколина уменьшает объем инфаркта мозга по данным диффузионно–взвешенной МРТ [35]. Пилотный проект включал 12 пациентов из первого исследования, проведенного в США. Увеличение размеров очага было отмечено у 3 из 4 пациентов, принимавших плацебо, тогда как у 7 из 8 пациентов, принимавших цитиколин, первоначальные размеры очага уменьшились [36]. Во втором исследовании динамика размеров очага оценивалась с помощью МРТ уже у 100 пациентов [37]. Мультимодальное МР исследование включало МРТ в Т2–, диффузионно–взвешенном и перфузионно–взве­шенном режимах, МР ангиографию и было выполнено при включении в исследование, на 1–й и 12–й неделях. На фоне приема плацебо объем очага на 12–й неделе был больше первоначального на 180%, тогда как на фоне приема цитиколина – лишь на 34%. При сравнении размеров очага на 12–й и 1–й неделях было показано, что на фоне применения цитиколина объем снизился на 17,2 мм3, тогда как на фоне плацебо – на 6,9 мм3. В данном исследовании отмечена также значительная корреляция между снижением объема повреждения и клиническим улучшением.
В ходе третьего исследования, включавшего 676 пациентов, не отмечено достоверного различия в итоговых размерах инфаркта, оцениваемых в Т2–режиме МРТ. Итоговый средний объем очага оказался 25 мм3 на фоне цитиколина и 31,3 мм3 на фоне плацебо [38]. Однако при оценке динамики объема очага, измеряемого в диффузионно–взвешенном режиме МРТ по сравнению с исходным, на фоне приема цитиколина отмечено увеличение лишь на 1,3%, тогда как на фоне плацебо – на 30,1%, из–за высокого разброса значений разница достигла порога статистической достоверности лишь при учете исходного показателя шкалы NIHSS. У 54% пациентов на плацебо и 67,5% на цитиколине отмечено снижение объема повреждения в сравнении с исходным уровнем. У лиц с корковыми очагами размером 1–120 мм3 на плацебо отмечено увеличение объема повреждения на 40,5%, тогда как на цитиколине отмечено увеличение лишь на 7,3%. В этой же группе отмечено снижение объема очага на 47% на фоне плацебо и на 70% на фоне цитиколина по сравнению с показателями, полученными в первые сутки. Снижение объема коррелировало с клиническим улучшением.
По данным мета–анализа 4 исследований в США, проведенного по методике Кохрейновской библиотеки (Cochrane Library) и включавшего 1652 пациента, показано, что цитиколин превосходил плацебо в достижении практического полного восстановления повседневной активности (индекс Бартель ≥ 95) и степени функционального восстановления (показатель модифицированной шкалы Ренкина не более 1 балла) (p=0,01) [14]. При этом отмечено, что препарат более эффективен у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями (оценка по шкале NIHSS ≥ 8). Полное восстановление через 3 месяца отмечено у 25,2% пациентов, принимавших цитиколин, и лишь у 20,2% пациентов, принимавших плацебо, при этом наиболее эффективной оказалась доза цитиколина 2000 мг. На этой дозе полное восстановление к концу 3–го месяца отмечено у 27,9% пациентов. По данным мета–анализа 8 плацебо–контролируемых исследований цитиколина в дозе от 500 до 2000 мг/сут. внутрь или в/в, несмотря на гетерогенность исследований, показано, что цитиколин приводит к снижению частоты неблагоприятного исхода: смертности и стойкой инвалидизации (с оценкой по модифицированной шкале Ренкина 3 балла и более) на 10–12% [14]. Это лучший на сегодняшний день результат, полученный при клиническом испытании средства с нейропротекторным действием при ишемическом инсульте. Таким образом, цитиколин на данный момент является единственным препаратом с нейропротекторными свойствами, эффективность которого была доказана в плацебо–контролируемых исследования. Более того, ее удалось показать при сравнительно позднем начале лечения [4,14].
Мета–анализ влияния лечения на размер инфаркта, оцениваемого с помощью МРТ, показал, что на фоне приема плацебо среднее увеличение размера очага (при сравнении между показателями на конец 3–го месяца и исходным уровнем) составило 84,7%, на фоне приема 500 мг цитиколина – 34%, на фоне приема цитиколина в дозе 2000 мг – всего 1,8% [36]. Эффект цитиколина был сопряжен со снижением общей стоимости лечения пациентов с ишемическим инсультом. Во всех исследованиях цитиколина при ишемическом инсульте неизменно отмечалась его хорошая переносимость: частота нежелательных явлений соответствовала таковой при приеме плацебо [31].
Проведено также плацебо–контролируемое исследование эффективности и безопасности цитиколина у 38 пациентов с внутримозговым кровоизлиянием [32]. Лечение начиналось в первые 6 часов после появления симптомов и включало в/в введение 1 г цитиколина каждые 12 ч в течение 2 недель. Нежелательные явления отмечались с одинаковой частотой как на фоне введения цитиколина, так и на фоне введения плацебо. К концу исследования 5 пациентов, которым водился цитиколин, и лишь 1 пациент, которому вводилось плацебо, мог считаться функционально независимым (оценка по модифицированной шкале Ренкина менее 3). Таким образом, цитиколин может считаться безопасным при внутримозговом кровоизлиянии, что позволяет использовать препарат у пациентов до проведения нейровизуализации на наиболее ранней стадии ведения инсульта, например, при транспортировке в больницу. Для более точной оценки эффективности цитиколина при внутримозговом кровоизлиянии необходимо проведение более крупного исследования.
Влияние на когнитивные нарушения
Когнитивные нарушения различной степени тяжести выявляются у 40–70% пациентов, перенесших инсульт, в среднем – примерно у половины пациентов. Распространенность наиболее выраженной формы когнитивных нарушений – деменции в первые 3–6 месяцев после инсульта колеблется от 5 до 32%, а спустя 12 месяцев – от 8 до 26%. Большинство исследований показывают, что наиболее высок риск развития деменции в первые 6 месяцев после инсульта. С другой стороны, повышенный риск возникновения деменции у лиц, перенесших инсульт, сохраняется, по крайней мере, в течение нескольких лет после инсульта. В популяционных исследованиях доля пациентов с деменцией среди общего числа лиц, перенесших инсульт, составляла 7%, после 3 лет – 10%, после 25 лет – 48%. В клинических исследованиях доля пациентов с деменцией спустя год после инсульта варьировала от 9% до 17%, после 3–х лет – от 24% до 28%, спустя 5 лет – 32%. Таким образом, в 5–летней перспективе риск развития деменции у лиц, перенесших инсульт, оказывается примерно в 4–5 раз выше, чем в общей популяции [3, 24].
Механизмы развития когнитивных нарушений гетерогенны: наряду с очаговым поражением мозга, важный вклад в развитие когнитивных нарушений вносят сопутствующие нейродегенеративные заболевания (прежде всего болезнь Альцгеймера), а также прогрессирующая микроваскулярная патология, сопровождающаяся диффузным поражением белого вещества, множественными лакунарными инфарктами, микрогеморрагиями [24].
Клиническая значимость постинсультных когнитивных нарушений прежде всего заключается в ухудшении прогноза. Для пациентов с постинсультной деменцией характерна более высокая смертность, более высокий риск повторного инсульта (деменция, диагностируемая через 3 месяца после инсульта, ассоциируется с 3–кратным увеличением риска повторного инсульта). У пациентов с деменцией более выражены функциональные нарушения (нарушения самообслуживания, бытовой активности), затруднен процесс реабилитации [24]. По нашим данным, наличие когнитивных нарушений, даже не достигающих степени деменции – неблагоприятный прогностический фактор, предвещающий более плохое восстановление неврологических функций и функционального статуса [3].
Способность цитиколина улучшать состояние когнитивных функций у больных с сосудистой патологией мозга показана в целом ряде плацебо–контролируемых исследований. В одном из ранних исследований Fioravanti et al. (1982) показали значительное улучшение когнитивных функций, прежде всего внимания, сопровождавшееся улучшением аффективного статуса у 33 больных с сосудистой деменцией, принимавших цитиколин в дозе 1 г/сут. в/в в течение 28 дней [18]. Agnoli et al. (1985) в двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании, включавшем 100 пациентов с хронической цереброваскулярной недостаточностью, продемонстрировали, что цитиколин в дозе 1 г/сут. в/в приводит к улучшению когнитивных, аффективных, поведенческих функций [6]. К аналогичному выводу пришли Eberhardt и Derr (1989) в двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании у 111 пожилых пациентов с цереброваскулярной недостаточностью, принимавших цитиколин внутрь в дозе 600 мг/сут. в течение 5 недель [16].
Lozano et al. (1989), оценивавшие эффективность цитиколина в дозе 600 мг/сут. внутрь у разнородной группы пожилых пациентов с когнитивными нарушениями, пришли к выводу, что препарат достоверно увеличивает оценку по Краткой шкале психического статуса и индекс Бартель у пациентов как с сосудистой, так и смешанной деменцией [25].
Chandra (1992) в двойном слепом плацебо–кон­тролируемом исследовании у 146 пациентов с мультиинфарктной деменцией показал, что цитиколин в дозе 750 мг/сут. в/в в течение 2 месяцев приводит к достоверному повышению показателей Краткой шкалы исследования психического статуса (MMSE), тогда как в группе плацебо отмечено легкое ухудшение [10]. Интересно, что повторное исследование, проведенное спустя 10 месяцев, продемонстрировало стойкость полученного результата: состояние пациентов, которым ранее вводили цитиколин, было стабильным, тогда как состояние пациентов, принимавших плацебо, продолжало ухудшаться. Способность цитиколина в дозе 1000 мг/сут, вводимого в/м двумя курсами по 4 недели, улучшать когнитивные и аффективные функции была подтверждена также Piccoli et al. (1994) в плацебо–кон­тро­ли­руемом исследовании, включавшем 92 пациента с хронической цереброваскулярной недостаточностью [29].
К аналогичному результату в плацебо–контроли­руемом многоцентровом исследовании пришли и Capurso et al. (1996) [9]. С помощью ПЭТ Tanaka et al. (1994) показали, что улучшение когнитивных функций на фоне введения цитиколина у пациентов с сосудистой деменцией коррелирует с повышением церебральной перфузии [33].
Cacabelos et al. (1992) показали, что у больных с мультиинфарктной деменцией у цитиколин не только улучшает оценку по Шкале краткого исследования психического статуса, но и уменьшает выраженность симптомов депрессии, оцениваемой с помощью шкалы Гамильтона [8]. Последний вывод представляется ис­ключительно важным, учитывая широкую распространенность постинсультной депрессии и ее негативное влияние на исход заболевания. Препарат может быть более эффективен на стадии умеренных когнитивных нарушений [5] и при когнитивном дефиците, связанном с хроническим прогредиентным сосудистым процессом [7]. В то же время Cohen et al. (2003) не подтвердили благоприятного влияния цитиколина на нейропсихологический статус пациентов с цереброваскулярной патологией [13].
В систематическом обзоре, опубликованном Кохрейновской библиотекой, Fioravanti и Yanagi (2005) на основании анализа 13 клинических исследований, проведенных с 1978 года, пришли к выводу, что цитиколин обеспечивает статистически достоверное умеренное, но стабильное улучшение памяти (но не внимания), а также уменьшение выраженности поведенческих нарушений у пациентов с когнитивными нарушениями вследствие цереброваскулярных заболеваний, по крайней мере, в краткосрочной и среднесрочной перспективе [19]. Вместе с тем крайне желательно подтвердить эффективность цитиколина при постинсультных когнитивных нарушениях в исследованиях, которые бы предусматривали применение современных стандартизированных критериев диагностики и современные методы оценки когнитивных функций.
Благоприятное влияние цитиколина на когнитивные функции может быть связано с усилением активности холинергической системы, синтеза и высвобождения дофамина и норадреналина в определенных участках мозга, повышением синтеза фосфолипидов и стабилизацией клеточных мембран, увеличением захвата глюкозы нейронами [31].
С помощью магнитно–резонансной спектроскопии показано, что улучшение когнитивных способностей пациентов на фоне применения цитиколина коррелирует с накоплением фосфатидилхолина в мозге [30].
Практические аспекты применения цитиколина при инсульте
Основываясь на результатах проведенных исследований, можно рекомендовать применение цитиколина (Цераксон) при ишемическом инсульте, начиная с первых минут заболевания. Учитывая безопасность препарата при геморрагическом инсульте, он может быть введен до проведения нейровизуализации – во время транспортировки пациента в машине скорой помощи Оптимальная доза препарата на этом этапе лечения – 2000 мг, оптимальный путь введения – внутривенная инфузия. В последующем инфузии целесообразно продолжить, как минимум, в течение 7–14 дней (в зависимости от тяжести состояния больного). Затем можно переходить или на внутримышечное введение препарата, или на его прием внутрь (доза может колебаться от 500 до 1000 мг/сут.). Учитывая способность цитиколина ускорять восстановление нейропсихологических и двигательных функций, его введение может продолжаться до 6 месяцев и более. И на раннем, и на более позднем этапах лечения инсульта цитиколин целесообразно комбинировать с препаратами, имеющими иной механизм действия. В частности, в первые часы ишемического инсульта цитиколин можно комбинировать с тромболизом и другими нейропротекторными средствами (например, с Актовегином), а у больных с сосудистой деменцией – с ингибиторами холинэстеразы и мемантином, однако эффективность подобных комбинаций следует подтвердить в специальных исследованиях.

Литература
1. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М: Медицина 2001; 327 с.
2. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В. Эпидемиология инсульта в России.//Журнал неврологии и психиатрии, Инсульт, 2003. –Вып. 8. – С.4 – 9.
3. Левин О.С., Усольцева Н.И., Юнищенко Н.А. Постинсультные когнитивные нарушения. Трудный пациент, 2007. – N8.– С.26–29.
4. Скворцова В.И., Бойцова А. Нейропротективная терапия цитиколином в остром периоде церебрального инсульта.//Врач, 2007. –N12. –C.25–28.
5. Abad–Santos, F., Novalbos–Reina, J., Gallego–Sandan, S., et al. Tratamiento del deterioro cognitivo leve: utilidad de la citicolina.Rev Neurol 2002, 35: 675–82.
6. Agnoli, A., Fioravanti, M., Lechner, H. Efficacy of CDPcholine in chronic cerebral vascular diseases (CCV). In: Novel biochemical, pharmacological and clinical aspects of cytidinediphosphocholine. V. Zappia (Eds.), Elsevier, Amsterdam, 1985, 305–15.
7. Amenta, F., Di Tullio, M.A., Tomassoni, D. The cholinergic approach for the treatment of vascular dementia: evidence from pre–clinical and clinical studies. Clin Exp Hypertens 2002, 24:
8. Cacabelos, R., Alvarez, X.A., Franco, A., et al. Therapeutic effects of CDPcholine in Alzheimer’s disease and multi–infarct dementia. Ann Psychiatr 1992, 3: 233–45
9. Capurso, A., Capurso, S., Panza, F., et al. Efficacy of cytidine diphosphate choline in patients affected by chronic cerebrovascular disease. Clin Drug Invest 1996, 12: 26–38.
10. Chandra, B. Treatment of multi–infarct dementia with citicholine. J Stroke Cerebrovasc Dis 1992, 2: 232–3.
11. Clark, W.M., Warach, S.J., Pettigrew, L.C., et al. The Citicoline Study Group. A randomized dose–response trial of citicoline in acute ischemic stroke patients. Neurology 1997, 49: 671–8.
12. Clark, W., Williams, B.J., Selzer, K.A., et al. A randomized efficacy trial of citicoline in patients with acute ischemic stroke. Stroke 1999, 30: 2592–97.
13. Cohen, R.A., Browndyke, J.N., Moser, D.J., et al. Long–term citicoline (cytidine diphosphate choline) use in patients with vascular dementia: neuroimaging and neuropsychological outcomes. Cerebrovasc Dis 2003, 16: 199–204.
14. Davalos, A., Castillo, J., Alvarez–Saben, J., et al. Oral citicoline in acute ischemic stroke: an individual patient data pooling analysis of clinical trials. Stroke 2002, 33: 2850–7.
15. Donnan G., Davis S. Breaking the 3h barrier for the treatment of acute ischemic stroke.Lancet Neurology, 2008. –V.7. – P.981–983.
16. Eberhardt R., Dehrr I. Eficacia y tolerancia de CDP–colina en pacientes geriatricos con insuficiencia cerebral senil. Rev Esp Geriatr Gerontol 1989, 24(Supl.1):73–81.
17. European Stroke Organization. Guidelines for management of ischemic stroke and transient ischaemic attack 2008.//Cerebrovascular disease, 2008. – V.25. – P.457–507.
18. Fioravanti, M., Buckley, A.E., Agnoli, A.,. Citicoline in CCVD patients: Preliminary results of a multicenter study. Cerebral Pathology in Old Age: Neuroradiological and Neurophysiological Correlations, Pavia 1982.
19. Fioravanti, M., Yanagi, M. Cytidinediphosphocholine (CDPcholine) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 2. Art. No.CD000269.pub3. DOI: 10.1002/14651858. CD000269.pub3.
20. Gammans, R.E., Sherman, D.G. ECCO 2000 study of citicoline for treatment of acute ischemic stroke: Final results. 25th International Stroke Conference, New Orleans (USA), Feb 2000.
21. Goas, J.Y., Bastard, J., Missoune, A. Bilan а 90 jours du traitement des accidents vasculaires par la CDP–choline. Symposium International: Paris, 1980.
22. Hazama, T., Hasegawa, T., Ueda, S., Sakuma, A. Evaluation of the effect of CDP–choline on poststroke hemiplegia employing a double–blind controlled trial: Assessed by a new rating scale for recovery in hemiplegia. Int J Neurosci 1980, 11: 211–25.
23. Labiche, L.A., Grotta, J.C. Clinical trials for cytoprotection in stroke. NeuroRx 2004, 1: 46–70.
24. Leys D., Неnon H., Mackowiak–Cordoliani M.A., Pasquier F. Poststroke dementia.//Lancet Neurol., 2005. – V. – P 752–759.
25. Lozano, R. Estudio de la evoluciуn del deterioro psicoorganico en el anciano. Tratamiento con CDP–colina. Rev Esp Geriatr Gerontol 1989, 24(supl.1): 65–72.
26. Lуpez–Coviella, I., Clark, W.M., Warach, S., et al. DP–choline (citicoline): potential mechanism of action In: Restorative Neurology: Advances in Pharmacotherapy. LB Goldstein (Ed.), Futura Publishing Co, Armonk, NY, 1998, 195–212.
27. Ovbiagele, B., Kidwell, C.S., Starkman, S., Saver, J.L. Potential role of neuroprotective agents in the treatment of patients with acute ischemic stroke. Curr Treat Options Neurol 2003, 5: 367–75.
28. Parnetti L., Mignini F., Tomassoni D. et al. Cholinergic precursorsin the treatment of cognitive impairment of vascular origin.//J.Neurol.Sci, 2007. – V.257. P.264–269.
29. Piccoli, F., Battistini, N., Carbonin, P., et al . CDP–choline in the treatment of chronic cerebrovasculopathies. Arch Gerontol Geriatry 1994, 18: 161–8.
30. Renshaw, P.F., Babb, S.M., Yurgelun–Todd, D.A., et al. Chronic citicholine (CDP–choline administration alters brain phospholipid metabolites and improves cognitive performance in healthy, older adults. 37th ACNP Annual Meeting: Puerto Rico, 1998.
31. Secades J., Lorenzo J. Citicoline: Pharmacological and Clinical Review, 2006 Update Methods Find Exp Clin Pharmacol 2006, 27(Suppl. B): P. 1–56
32. Secades, J.J., Alvarez–Saben, J., Rubio, F., et al. Citicoline in intracerebral haemorrhage, a doubleblind randomized, placebo–controlled, multi–centre pilot study. Cerebrovasc Dis 2006, 21: 380–5.
33. Tanaka, Y., Minematsu, K., Hirano, T., et al. Effects of CDP–choline on dynamic changes in LCBF and cognitive function in demented subjects –PET study. Rinsho Shinkeigaku 1994; 34: 877–81.
34. Tazaki, Y., Sakai, F., Otomo, E., Treatment of acute cerebra infarction with a choline precursor in a multicenter double–blind placebo–controlled study. Stroke 1988, 19: 211–6.
35. Warach, S., Benfield. A., Schlaug, G.,et al. Reduction of lesion volume in human stroke by citicoline detected by diffusion weighted magnetic resonance imaging: A pilot study. Ann Neurol 1996, 40: 527–8.
36. Warach, S., Harnett, K. Dose dependent reduction in infarct growth with citicoline treatment: Evidence of neuroprotection in human stroke? Stroke 2002, 33: 354
37. Warach, S., Pettigrew, L.C., Dashe, J.F., Effect of citicoline on ischemic lesions as measured by diffusion–weighted magnetic resonance imaging. Ann Neurol 2000, 48: 713–22.
38. Warach, S.J., Sabounjian, L.A. ECCO 2000 study of citicoline for treatment of acute ischemic stroke: Effects on infarct volumes measured by MRI. 25th International Stroke Conference, New Orleans (USA), Feb 2000.