Механизмы действия ингибиторов ацетилхолинэстеразы при поражениях периферической нервной системы
Поражения периферической нервной системы обусловлены широкой гетерогенной по своим патогенетическим механизмам и клиническим проявлениям группой заболеваний [1]. Наиболее частыми их клиническими проявлениями являются периферические парезы и болевые синдромы. Сходные клинические проявления и общность ряда патогенетических механизмов, лежащих в их основе, обеспечивают возможность применения лекарственных препаратов, оказывающих выраженное влияние на ключевые звенья патологического процесса. Одним из направлений лечения таких пациентов является применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы (АХЭ). Их назначение при поражении периферических нервов приводит к увеличению содержания ацетилхолина в синаптической щели, тем самым обеспечивая активацию нервно-мышечной передачи и улучшая проведение импульса по периферическим нервам. Один из представителей этого класса препаратов — Аксамон (ипидакрин), который оказывает стимулирующее действие на нервно-мышечную передачу и проведение возбуждения по нервным волокнам вследствие ингибирования активности АХЭ и блокады калиевых каналов [2], которая вызывает удлинение периода возбуждения в пресинаптическом волокне во время прохождения нервного импульса и обеспечивает выход большого количества ацетилхолина в синаптическую щель. Считается, что именно вследствие избирательной блокады калиевых каналов мембран (ключевой механизм действия препарата) и одновременного повышения скорости вхождения ионов кальция в окончания аксонов наблюдается удлинение периода возбуждения в пресинаптическом волокне во время прохождения нервного импульса, что в итоге обеспечивает увеличение поступления ацетилхолина в синаптическую щель [3]. Установлено, что антихолинэстеразный эффект ипидакрина носит кратковременный характер (20–30 мин) и является обратимым, тогда как блокада калиевой проницаемости мембраны сохраняется в течение 2-х часов после введения.Клинические эффекты ипидакрина, зарегистрированные в условиях экспериментальных и клинических исследований, подтверждаются результатами электронейромиографии (ЭНМГ). Так, было показано, что на фоне применения ипидакрина у пациентов с периферическими парезами различной этиологии увеличивалась амплитуда М-ответа в пораженных мышцах, нарастали амплитуда и длительность потенциалов двигательных единиц, уменьшалась резидуальная латентность, характеризующая состояние окончаний двигательных аксонов, что являлось свидетельством активизации процессов реиннервации [4]. Уменьшение длительности резидуальной латентности отражает восстановление трофического обеспечения и функционального состояния аксонов и представляет собой благоприятный в отношении восстановления прогностический признак. Также установлено, что при длительном применении ипидакрина имеет место повышение скорости распространения возбуждения по периферическим нервам, отражающей активность процессов ремиелинизации [5].
Вследствие угнетения активности натриевых каналов применение препарата обеспечивает умеренно выраженный противоболевой эффект. Подтверждением этому служит тот факт, что в основе противоболевого действия некоторых современных противоэпилептических препаратов лежит именно блокада потенциалзависимых натриевых каналов [6]. Также есть основания полагать, что ипидакрин обеспечивает увеличение длительности периода реполяризации пресинаптической мембраны, его применение способствует блокаде эктопических очагов и эфаптической передаче возбуждения, которые связаны с формированием нейропатического болевого синдрома и крампи [5].
Противоболевой эффект ипидакрина выражен в относительно меньшей степени, чем повышение активности нервно-мышечной передачи. Вместе с тем следует отметить, что влияние препарата на характер и выраженность болевого синдрома остается недостаточно изученным. Требуют дальнейшего исследования вопросы преимущественного его влияния на ноцицептивный и нейропатический компоненты боли, определения дозовой зависимости терапевтического эффекта, способности потенцировать действие других лекарственных средств, применяемых с целью купирования болевого синдрома.
Кроме того, ипидакрин обладает свойствами частичного агониста М2-холинергических рецепторов, с наличием которых связана способность препарата оказывать влияние на процессы нейропластичности [7]. Указанный процесс преимущественно выражен в ткани центральной нервной системы, что позволяет использовать ипидакрин при лечении больных с цереброваскулярными, нейродегенеративными заболеваниями, последствиями травматического поражения головного мозга [8, 9]. Можно предположить, что положительные эффекты применения Аксамона у пациентов с поражением периферической нервной системы в определенной степени могут быть реализованы и за счет воздействия на центральные механизмы компенсации нарушенных функций.
Клиническая эффективность ипидакрина
На сегодняшний день накоплен значительный опыт клинического применения ипидакрина при различных заболеваниях периферической нервной системы. Наиболее полно изучена эффективность препарата при моно- и полинейропатиях преимущественно с моторными нарушениями — периферическими парезами. Интерес к возможности применения ипидакрина у данного контингента больных в значительной степени был обусловлен относительно небольшим числом препаратов, способных оказывать влияние на состояние нервно-мышечной передачи при удовлетворительной переносимости. Также необходимо отметить, что определение точки приложения антихолинэстеразных препаратов при поражениях периферических нервов зачастую бывает затруднительным, учитывая, что область поражения располагается в теле нейрона или аксоне, а эффекты препаратов реализуются в основном за счет увеличения концентрации нейромедиатора ацетилхолина в синаптической щели. В этой связи возможность применения ипидакрина представляет исключительный интерес, учитывая его непосредственное влияние не только на процессы синаптической передачи, но и проведение импульса по нервному волокну [10, 11].Существенный интерес представляют результаты открытого клинического исследования, целью которого явилась оценка эффективности и переносимости Аксамона у пациентов с мононейропатиями [12]. В исследование были включены 35 пациентов с поражениями периферических нервов, обусловленных туннельными синдромами либо радикулопатией шейной и/или пояснично-крестцовой локализации за счет грыжи межпозвонкового диска. Клинический диагноз полинейропатии был подтвержден методами электромиографии и ЭНМГ. Пациенты основной группы в течение 6 нед. наряду с базисной терапией (витамины группы В, тиоктовая кислота) получали Аксамон в течение 2-х недель по 15 мг/мл в сутки (внутримышечно или подкожно), далее в течение 4-х недель — перорально по 20 мг 3 р./сут. Пациенты группы сравнения получали только базисную терапию.
Положительная клиническая динамика на фоне применения Аксамона подтверждалась результатами ЭНМГ. У больных основной группы в достоверно большей степени, чем в группе сравнения, увеличивалась скорость распространения возбуждения по периферическим нервам, свидетельствующая об активизации процессов ремиелинизации, увеличивалась амплитуда М-ответа в мышцах кистей и стоп. Так, например, скорость распространения импульса по nervus medianus на пораженной стороне составила 45,3±1,3 м/с до начала лечения и 61,2±1,2 м/с по окончании лечения (р<0,05), соответственно скорость распространения импульса по nervus tibialis на стороне поражения — 42,3±1,2 м/с до лечения и 48,7±1,0 м/с после лечения. Следует отметить, что в группе сравнения, несмотря на регресс болевого синдрома и расширение способности к повседневной активности, изменений скорости распространения импульса (как и других показателей ЭНМГ) не зарегистрировано. Результаты исследования подтвердили, что Аксамон является мощным антихолинэстеразным препаратом проводникового действия, точкой приложения которого являются в первую очередь эфферентные (двигательные) волокна периферических нервов.
Интересным результатом исследования явилось уменьшение выраженности болевого синдрома по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) (с 23,2±1,2 до 12,0±1,3 балла; р<0,05), а также уменьшение выраженности чувствительных расстройств в зонах поражения. После окончания курса терапии было отмечено расширение объема активных и пассивных движений на стороне поражения в пораженных отделах позвоночника, восстановление симметричности распределения мышечной активности. Указанное наблюдение подтверждает наличие противоболевого эффекта Аксамона, что расширяет область его применения у пациентов с вертеброгенными дорсопатиями. Также примечательно, что использование ипидакрина обеспечивает возможность уменьшения выраженности крампи, что, в частности, было отмечено при лечении пациентов с диабетической полинейропатией [5].
Показана значительная клиническая эффективность ипидакрина при компрессионно-ишемических и травматических периферических нейропатиях, а также при нейропатии лицевого нерва. Применение препарата сопровождалось более ранним наступлением положительного клинического эффекта, сокращением сроков лечения, более полным восстановлением двигательных функций и эффективным устранением болевого синдрома. Так, было показано, что при своевременно начатом лечении пациентов с мононейропатиями наступление эффекта отмечалось к 14–19-м суткам, при этом длительность восстановительного периода сократилась в среднем на 6,7±2,1 сут [13]. Применение препарата также сопровождалось увеличением числа пациентов с максимально полным восстановлением нарушенных функций и уменьшением выраженности болевого синдрома. Ипидакрин, как правило, назначался в составе комплексной медикаментозной терапии (витамины группы В, тиоктовая кислота), лечебной гимнастики и физиотерапевтических процедур.
Учитывая способность ипидакрина угнетать активность натриевых каналов и обусловленную этим противоболевую активность, несомненный интерес представляет возможность применения препарата с целью уменьшения интенсивности болевого синдрома. Так, неоднократно изучались возможности ипидакрина в комплексной терапии пациентов с сочетанием двигательных нарушений и болевых синдромов — поясничной боли, обусловленной дегенеративными поражениями позвоночника.
Результаты применения ипидакрина в составе комплексной терапии пациентов с дискогенной радикулопатией и миелопатией, как и следовало ожидать, оказались вполне обнадеживающими [10]. Выраженность имевшихся у пациентов вялых парезов на фоне проводимой терапии достоверно уменьшалась, как уменьшалась и интенсивность болевого синдрома, обусловленного поражением поясничных спинальных корешков и имевшего в своем составе нейропатический компонент. Положительный эффект в отношении моторных и сенсорных нарушений, вероятно, был обусловлен известными свойствами препарата усиливать синаптическую нервно-мышечную передачу, улучшать аксональную проводимость, а также регулировать работу потенциалзависимых натриевых насосов.
Еще одно исследование показало, что применение ипидакрина сопровождается уменьшением интенсивности болевого синдрома не только в тех случаях, когда имеется невропатический компонент, но и у больных с дорсопатией, не сочетающейся с болевым корешковым синдромом [11]. В исследование были включены пациенты с острым болевым синдромом (длительность более 3-х недель), у части из которых отсутствовали явления плексопатии и/или радикулопатии, что не дает основания рассматривать противоболевой эффект ипидакрина как связанный с блокадой натриевых насосов, характеризующихся избыточной активностью при хроническом болевом синдроме или нейропатической боли. Не исключено, что в основе противоболевого эффекта ипидакрина у пациентов с дорсопатией лежат и другие окончательно не расшифрованные на сегодняшний день механизмы.
Дальнейшие исследования подтвердили эффективность и целесообразность применения Аксамона при лечении больных с дорсопатией на различных этапах течения заболевания. В частности, было установлено, что его применение обеспечивало более быстрое наступление обезболивающего эффекта у пациентов с дорсопатией, получающих комплекс реабилитационных мероприятий в амбулаторных условиях [2]. Авторы отметили, что одновременное применение Аксамона и Пантогама оказывало выраженное противоболевое действие и по своей эффективности не уступало назначению нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Интенсивность болевого синдрома, оцениваемая во ВАШ на фоне проводимой терапии, снизилась с 15,1±1,1 до 11,0±1,3 балла (р=0,02), причем выраженность положительного эффекта превышала таковую у больных, не получавших Аксамона. Уменьшение интенсивности боли отмечалось как в покое, так и при физической нагрузке, что обеспечивало расширение двигательного режима у наблюдавшихся больных. Примечательным результатом было достоверное уменьшение выраженности тревожных и астенических нарушений, которое наблюдалось на фоне лечения Аксамоном или Аксамоном и Пантогамом, но отсутствовало у больных, получавших только НПВП и немедикаментозное лечение (группа сравнения). Как и в других исследованиях, посвященных изучению эффективности и переносимости Аксамона, авторы отметили отсутствие клинически значимых побочных эффектов, в частности негативного влияния терапии на состояние сердечно-сосудистой и гепатобилиарной систем и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Указанное наблюдение имеет большое практическое значение с учетом высоких рисков осложнений со стороны разных органов и систем организма, которые возрастают при назначении НПВП, в особенности у пациентов с коморбидными состояниями и больных пожилого возраста.
Изучению эффективности применения ипидакрина у пациентов с различными формами поясничной дорсопатии с корешковым синдромом, в частности перенесших операцию дискэктомии без регресса интенсивности боли (синдром неудачной операции на позвоночнике), было посвящено отдельное исследование [14]. В соответствии с протоколом исследования ипидакрин применялся в составе комплексной терапии, включавшей назначение НПВП, локальное введение лекарственных препаратов и немедикаментозную терапию. Результаты исследования показали, что комбинированная терапия с применением ипидакрина способствовала не только более полному восстановлению двигательной функции (результаты динамического клинического наблюдения были подтверждены данными электрофизиологического обследования), но и уменьшению выраженности болевого корешкового синдрома. Авторы исследования отметили и хорошую переносимость лечения, отсутствие негативного влияния ипидакрина на сердечно-сосудистую систему и органы ЖКТ, а также отсутствие генерализованного холиномиметического эффекта. Особенностью включенных в данное исследование пациентов явилось наличие радикулопатии, характеризующейся чертами нейропатического болевого синдрома (отсутствие раздражения ноцицепторов, разлитой характер боли, нередко с неприятным гиперпатическим оттенком, который тяжело поддается описанию привычными в обиходе семантическими оборотами-дескрипторами). Противоболевой эффект ипидакрина в этой ситуации, скорее всего, обусловлен его влиянием на натриевые потенциалзависимые каналы аксона нейрона.
Важной областью применения Аксамона является лечение пациентов с нейропатией лицевого нерва. Данное заболевание достаточно широко распространено в популяции, а его последствия в виде значимого косметического дефекта нередко ограничивают трудоспособность больного и снижают качество его жизни. Для терапии пациентов с нейропатией лицевого нерва широко используются антихолинэстеразные препараты. Применение данной группы лекарственных средств продемонстрировало свою определенную эффективность у таких больных, однако их использование требует аккуратности, т. к. сопряжено с риском развития контрактуры мимической мускулатуры. Важно, что исследования, посвященные изучению данной проблемы, показали безопасность применения ипидакрина, в частности отсутствие увеличения числа больных с контрактурой мимических мышц. В результате многочисленных исследований было показано, что применение ипидакрина у пациентов с нейропатией лицевого нерва сопровождается значительным клиническим эффектом в виде сокращения сроков достижения максимально полного восстановления двигательных функций лицевой мускулатуры, увеличением числа больных, достигших полного восстановления [15]. Так, в работе Т. Т. Батышевой и соавт. было установлено, что использование ипидакрина в комплексном лечении больных с нейропатией лицевого нерва с длительностью заболевания более 10 дней (но менее 2-х месяцев) в 2 раза ускоряет восстановление двигательной функции лицевого нерва, не приводя, в отличие от лечения неостигмина метилсульфатом, к развитию контрактур лицевых мышц. Были обследованы и распределены в 3 группы 78 пациентов с нейропатией лицевого нерва. Больные 1-й группы применяли неостигмина метилсульфат по 1,0 мл подкожно в течение 10 дней, затем по 5 мг в течение 20 дней, пентоксифиллин 100 мг 3 р./сут, витамины группы В. Пациенты 2-й группы получали ипидакрин по 20 мг 2 р./сут в течение месяца на фоне того же лечения, что и 1-я группа, за исключением неостигмина метилсульфата. Пациенты 3-й группы наряду с терапией 2-й группы получали антиоксидантную терапию тиоктовой кислотой внутривенно капельно по 600 мг 1 р./сут, далее 600 мг внутрь 20 дней, а также альфа-токоферола ацетат 40 мг, витамин С 100 мг 2 р./сут в течение месяца, никотинамид внутримышечно по 2 мл 10 дней. Восстановление двигательной активности по данным клинико-неврологического осмотра в 1-й группе в среднем было отмечено через 2,5 нед., во 2-й и 3-й — через 1,8 и 1,2 нед. соответственно. Полное восстановление к концу курса лечения зафиксировано у 34% в 1-й группе, 61 и 72% — во 2-й и 3-й группах соответственно. Применение ипидакрина у пациентов с нейропатией лицевого нерва повышает эффективность лечения в среднем в 2,5 раза, что позволяет сократить длительность восстановительного периода в среднем на 8,5±3,5 дня [15]. Применение Аксамона возможно начиная с первых суток заболевания, продолжительность лечения определяется конкретными условиями — состоянием больного, выраженностью моторного дефицита, эффективностью проводимого лечения. Аксамон у больных с нейропатией лицевого нерва назначается до 60–80 мг/сут в 3–4 приема. Одновременно требуется использование и других способов лекарственной и немедикаментозной терапии.
В настоящее время ипидакрин в Российской Федерации выпускается фармацевтической компанией «ПИК-ФАРМА» под торговой маркой Аксамон в таблетках по 20 мг и растворе для инъекций 5 мг/мл и 15 мг/мл. Ипидакрин адсорбируется в двенадцатиперстной кишке, в значительно меньшей степени в желудке, на 40–55% связывается с белками крови. Максимальная концентрация ипидакрина в крови после перорального введения достигается через час после введения, период полувыведения составляет 0,7 часа. Препарат выводится из организма в основном почками, хотя существуют и внепочечные механизмы его элиминации (секреция с желчью и биотрансформация). Ипидакрин начинает действовать на 5–10 мин позже неостигмина метилсульфата и оказывает менее выраженный, но более длительный (3–5 часов) эффект по сравнению с неостигмина метилсульфатом (2,0–2,5 часа).
