Селективным ингибитором ЦОГ-2 является нимесулид (Найз®), на протяжении нескольких десятилетий широко применяемый для купирования острых БС различного происхождения. Механизм противоболевого и противовоспалительного действия нимесулида связан с уменьшением выработки простагландина Н2, вследствие чего снижается концентрация в крови продукта его метаболизма – простагландина Е2, который является неотъемлемым компонентом реализации процесса воспаления. В результате снижается уровень активации простаноидных рецепторов ЕР-типа, наступают обезболивающий и противовоспалительный эффекты. Кроме того, нимесулид уменьшает поступление в ткани некоторых медиаторов воспаления, синтез которых не связан с метаболизмом арахидоновой кислоты, а также угнетает синтез урокиназы и ряда металлопротеиназ, подавляет высвобождение фактора некроза опухолей-α. Сочетанием указанных свойств объясняются отсутствие повреждающего действия нимесулида на протеогликаны и коллаген хрящевой ткани даже при длительном применении и реализация хондропротективного эффекта (даже длительное применение препарата, в отличие от ряда других НПВП, не сопровождается разрушением хрящевой ткани).
Эффективность
Также представляет интерес не только способность нимесулида угнетать выработку медиаторов воспаления непосредственно в очаге воспаления, но и возможность подавления образования и высвобождения простагландина Е2, субстанции Р, транслокации протеинкиназы С [1]. Вследствие этих эффектов нимесулид оказывает блокирующее действие на систему ноцицепции на уровне заднего рога спинного мозга и более высокорасположенных нейронных структур, обеспечивающих проведение болевых импульсов [2]. В данной ситуации нимесулид оказывает угнетающее действие на негативные процессы нейропластичности, опосредованные эффектами простагландина Е2, по сути дела, способствующие формированию в нервной системе генератора патологической активности, поддерживающего хронический БС [3]. Эти данные, с одной стороны, позволяют с новой точки зрения рассматривать механизмы противоболевого действия нимесулида и, вероятно, ряда других НПВП, а с другой – дают основания для обсуждения вопроса о расширении имеющихся показаний для применения препарата.Мощный противоболевой эффект и экономическая доступность обусловили широкое применение нимесулида в клинической практике. Уже первые исследования изучения эффективности препарата продемонстрировали его способность уменьшать интенсивность послеоперационного БС вне зависимости от характера оперативного вмешательства [4]. Выраженность противоболевого эффекта при назначении нимесулида существенным образом не отличалась от таковой при назначении других НПВП и достоверно превосходила эффект плацебо. Вследствие того, что для купирования послеоперационной боли назначение нимесулида ограничивалось короткими сроками, уже в ранних исследованиях было отмечено крайне редкое возникновение нежелательных побочных эффектов.
Нимесулид широко применяется при лечении пациентов со скелетно-мышечными БС, эффективность его в данной ситуации была продемонстрирована в целом ряде РКИ. Так, результаты открытого проспективного сравнительного исследования оценки эффективности перорального применения нимесулида у больных с гонартрозом и коксартрозом продемонстрировали достоверно более раннее и более полное устранение БС по сравнению с пациентами группы сравнения (получали диклофенак) [5]. Также в ходе исследования было установлено, что прием нимесулида оказался ассоциирован с меньшей потребностью в дополнительном приеме других противоболевых препаратов.
Достаточно подробно изучена эффективность применения нимесулида у пациентов с ПБ. В ходе одного из проспективных рандомизированных двойных слепых исследований, посвященных изучению возможности его применения у пациентов с острой ПБ, больные основной группы (n=104) получали нимесулид по 100 мг 2 р./сут на протяжении 10 сут, тогда как пациенты группы сравнения – ибупрофен по 600 мг 3 р./сут [6]. Выраженный положительный эффект в виде полного купирования БС или значительного уменьшения его интенсивности был достигнут в обеих группах. Также было установлено, что прием нимесулида чаще оказывал более выраженный противоболевой эффект, и купирование БС наступало в более короткие сроки именно у пациентов основной группы. Уменьшение интенсивности БС сопровождалось восстановлением ограниченной вследствие боли повседневной двигательной активности, а также нормализацией осанки (нормализация нарушенного двигательного стереотипа). Побочные эффекты (в первую очередь – гастроинтестинальные) чаще наблюдались в группе сравнения (в 21%), тогда как в основной группе они были зарегистрированы только у 13% включенных в исследование пациентов. Противоболевой эффект у пациентов с ПБ был установлен при назначении не только оригинального нимесулида, но и его дженериков. Этот факт представляет большой практический интерес, т. к. обеспечивает возможность выбора оптимального для конкретного пациента препарата на основании не только его эффективности, но и экономической доступности [7].
Имеется отечественный опыт применения нимесулида у пациентов с ПБ, в частности, страдающих дорсопатией с корешковым БС [8]. Исследование носило дизайн открытого несравнительного, в ходе его 54 пациента с ПБ на протяжении 10 сут принимали нимесулид (Найз®) по 200 мг/сут. На фоне проводимой терапии было зарегистрировано значительное достоверное уменьшение интенсивности БС, наблюдавшееся как в покое, так и при физических нагрузках. Противоболевой эффект в виде снижения интенсивности ПБ регистрировался, начиная с 5-х сут лечения и нарастал в последующем. Также важно, что помимо устранения непосредственно дорсопатии наблюдалось уменьшение выраженности радикулопатического БС, имевшего нейропатический компонент. В результате исследования установлена хорошая переносимость препарата – только у 1 больного имело место повышение в крови активности печеночных трансаминаз, еще у 2-х отмечались диспептические расстройства; назначение нимесулида на протяжении указанного периода времени не оказывало влияния на показатели центральной гемодинамики.
Безопасность
Выраженная противоболевая эффективность нимесулида у пациентов с различными БС, в т. ч. обусловленными суставно-мышечной патологией, ПБ, на сегодняшний день подтверждена результатами многочисленных клинических исследований и не вызывает сомнений. Вместе с тем, учитывая важность обеспечения безопасности лечения пациентов с ПБ, характеризующейся длительным течением и высокой частотой рецидивирования, на протяжении длительного периода времени детально проводилось изучение переносимости приема нимесулида и безопасности его применения. Риск развития нежелательных побочных эффектов применения препарата на сегодняшний день достаточно детально изучен в ходе многочисленных РКИ, а также когортных исследований, нередко более точно отражающих ситуацию в реальной клинической практике. В частности, было установлено, что назначение нимесулида характеризуется низким риском поражения ЖКТ. С целью оценки профиля безопасности применения нимесулида был проведен ретроспективный анализ частоты осложнений со стороны ЖКТ, сердечно-сосудистой системы и печени у 322 больных с ревматическими заболеваниями, находившихся на стационарном лечении в клинике НИИ ревматологии РАМН в 2007–2008 гг., не менее 12 мес. до поступления принимавших нимесулид в дозе 200 мг/сут [9]. Помимо оценки клинических проявлений возможных побочных эффектов всем больным проводилась гастроскопия, определялась динамика АД и биохимических показателей крови. Было установлено, что ни у одного из пациентов применение нимесулида не привело к развитию тяжелой патологии ЖКТ (кровотечение, перфорация язвы). Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки были обнаружены у 13,3% обследованных пациентов, что оказалось примерно на 1/3 меньше, чем у сопоставимой по основным демографическим и клиническим показателям группы больных, получавших неселективные НПВП.Сходные результаты были получены и в ходе массивного когортного исследования, в которое в общей сложности были включены результаты анализа 588 827 случаев применения НПВП по различным показаниям в условиях реальной клинической практики [10]. Результаты исследования показали, что риск гастроинтестинальных осложнений при применении нимесулида оказался низким, он был сопоставим с таковым при назначении селективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба. Также было установлено, что применение нимесулида оказалось значительно более безопасным по сравнению с применением большинства других НПВП.
Также установлено, что нимесулид обладает хорошим профилем кардиоваскулярной безопасности. Результаты крупного исследования, в которое были включены 29 722 пациента, продемонстрировали, что его назначение, вне зависимости от длительности приема, не связано с повышением риска развития ишемического или геморрагического инсульта [11]. В целом риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и цереброваскулярных расстройств на фоне применения нимесулида считается относительно невысоким, учет состояния пациента, оценка потенциального риска его назначения способны обеспечить безопасность лечебного процесса [12].
На протяжении длительного периода времени детально обсуждается проблема гепатотоксичности нимесулида. Многие годы он рассматривался в качестве НПВП, обладающего низким риском развития гепатотоксического эффекта. Наиболее часто (в 2/3 случаев) развитие нарушений функции печени при приеме нимесулида наблюдается с 15-х до 90-е сут лечения и уменьшается при дальнейшем продолжении лечения [13]. Появившиеся в последующем сведения (Аргентина, Дания, Финляндия) о связи приема нимесулида и развития печеночной недостаточности послужили основанием для более детального анализа проблемы гепатобезопасности препарата. Итогом совещания по проблеме безопасности применения нимесулида в клинической практике (2006 г.) явилась констатация не только его высокой противоболевой эффективности, но и отсутствия значимой гепатотоксичности [14]. Было установлено, что частота случаев поражения печени при приеме нимесулида с учетом потенциального риска гепатотоксичности существенным образом не отличается от таковой при приеме большинства других НПВП. В последующем были опубликованы результаты многоцентрового исследования SALT, посвященного изучению частоты случаев острой печеночной недостаточности, потребовавшей трансплантации печени у пациентов, получавших НПВП или ацетаминофен, в которое были включены 9479 человек [15]. Оказалось, что применение нимесулида значительно реже по сравнению с другими НПВП приводило к возникновению тяжелой печеночной недостаточности, при этом опасность его применения оказалась не выше, чем при назначении диклофенака или кетопрофена, и значительно ниже, чем парацетамола. Более поздние исследования показали, что повышение риска поражения печени вследствие приема нимесулида носит дозозависимый характер и наблюдается при приеме препарата в суточных дозах, превышающих рекомендованные, и на протяжении чрезмерно длительного периода времени (более 30 сут) [16]. При этом было отмечено, что поражение печени на фоне приема нимесулида не всегда обусловлено его токсическим воздействием, а может оказаться следствием не диагностированных ранее аутоиммунного гепатита, метастатического поражения печени и некоторых других заболеваний. Поражение печени у пациентов, получающих нимесулид, может быть обусловлено индивидуальными особенностями обмена веществ у конкретного пациента, возможными лекарственными взаимодействиями, в т. ч. приемом других противоболевых препаратов, которые он принимает, не поставив в известность лечащего врача [17].
В октябре 2014 г. в Вене состоялась очередная встреча экспертов, посвященная обсуждению вопросов эффективности и безопасности применения нимесулида в клинической практике [18]. Решение, принятое по итогам встречи, было основано на результатах законченных за последние годы эпидемиологических исследований, а также накопленного опыта клинического применения препарата, в частности, регистрации развития нежелательных побочных эффектов. В итоге были констатированы высокая эффективность препарата, назначаемого с целью купировании БС различного генеза, а также приемлемое соотношение положительного эффекта и возможных рисков его применения.
Вместе с тем, с целью обеспечения безопасности терапии, в настоящее время в странах Евросоюза принято решение ограничить сроки приема нимесулида 15 сут при ежедневном приеме не более 200 мг. Для оценки безопасности такого режима терапии в 9 странах Евросоюза было проведено телефонное анкетирование медицинских специалистов (опрошено 1277 врачей общей практики), которые назначали нимесулид (проанализированы результаты его назначения 31 719 пациентам) [19]. Было установлено, что подавляющее большинство врачей (90%) назначают препарат в строгом соответствии с предусмотренным современной инструкцией двухнедельным сроком терапии в суточной дозе 200 мг, а также с учетом имеющихся рисков развития побочных эффектов. Длительность применения нимесулида варьировала от 4,5 сут в Италии до 13,6 сут в Чехии. Строгое выполнение рекомендаций по назначению препарата обеспечило безопасность его применения, в т. ч. у пациентов, страдающих сопутствующими хроническими заболеваниями.
Способы введения препарата
Для уменьшения лекарственной нагрузки на организм в настоящее время широко используется местное (трансдермальное) введение препаратов. Следует отметить, что опыт применения лекарственных препаратов в виде мазей, кремов, пластырей насчитывает много столетий. Попытки чрескожного введения препаратов с различной степенью эффективности предпринимались в Древнем Египте, Вавилоне, Китае, Древней Греции, ближневосточной и средневековой европейской медицине [20]. Благодаря такому способу доставки лекарственного средства удается добиться терапевтического эффекта за счет создания эффективной местной концентрации препарата непосредственно в области локального воспаления или травмы [21].Важной особенностью трансдермального введения препарата является отсутствие вероятности его метаболизма в ЖКТ, благодаря чему в ряде случаев удается в значительной степени уменьшить дозу вводимого в организм препарата и, соответственно, лекарственную нагрузку на организм. Оптимальным для проникновения через роговой и подлежащие слои кожи является размер молекулы, не превышающий 500, поскольку размеры щелей между клетками эпидермиса составляют 10–20 нм [22]. При этом способность преодолевать кожу выше у гидрофобных молекул. В связи с этим разрабатываются и совершенствуются новые способы повышения эффективности доставки препаратов через кожные покровы. Интерес к данной проблеме значительно возрос на протяжении последнего десятилетия [23]. Предложено большое количество химических веществ – переносчиков молекул лекарственных препаратов через кожные покровы. Имеются убедительные свидетельства того, что повышению их проницаемости способствует использование некоторых физических факторов. Так, применение ионофореза увеличивает в первую очередь поступление в ткани поляризованных молекул. Вместе с тем ионофорез, изменяя транспорт через кожу ионов натрия и молекул воды, индуцирует эффект электроосмотического тока, благодаря которому через кожные покровы могут перемещаться молекулы, даже не имеющие электрического заряда, а также молекулы массой в несколько сотен кДа [24].
На протяжении длительного времени для повышения эффективности трансдермальных форм лекарственных препаратов используются возможности фонофореза. Результаты экспериментальных и клинических исследований позволили установить, что применение ультразвукового излучения относительно малой мощности, не вызывающего в тканях явления кавитации, облегчает поступление под кожные покровы липофильных молекул относительно небольшого размера [25]. Считается, что в основе терапевтического действия более мощного ультразвукового излучения, имеющего меньшую частоту и сопровождающегося явлением кавитации, лежит нарушение целостности рогового слоя кожи, облегчающее проницаемость лекарственных препаратов [26]. В настоящее время разрабатываются режимы ультразвукового воздействия, способного обеспечить проницаемость кожных покровов даже для гидрофильных макромолекул массой в десятки кДа [27].
Трансдермальное введение НПВП наиболее эффективно при локальных болевых процессах, обусловленных скелетно-мышечной патологией, в частности, при ПБ. Для оценки эффективности и безопасности применения трансдермальных форм НПВП при лечении пациентов с острыми локальными БС, опорно-двигательного аппарата был проведен систематизированный обзор РКИ, в которые в общей сложности было включено 3455 пациентов [28]. Авторы всех проанализированных исследований отметили, что безопасность применения всех НПВП в виде трансдермальных форм оказалась достоверно выше, чем при их энтеральном или парентеральном введении, о чем свидетельствовала крайне низкая частота зарегистрированных значимых нежелательных побочных эффектов.
В последующем были опубликованы результаты систематизированного обзора 34 исследований (всего включено 7688 пациентов), посвященных изучению эффективности применения трансдермальных лекарственных форм НПВП для лечения пациентов с хроническим БС, обусловленным поражением опорно-двигательного аппарата [29]. Продолжительность лечения составила от 8 до 12 нед. В результате анализа было установлено, что эффективность трансдермальных лекарственных форм НПВП достоверно превышала таковую у плацебо (применялось только вещество, обеспечивающее проникновение НПВП через неизмененные кожные покровы). Частота серьезных нежелательных побочных эффектов, в т. ч. со стороны ЖКТ, не превышала таковую при применении плацебо. Наиболее частыми побочными эффектами оказались местные изменения кожных покровов. Полученные результаты позволили авторам сделать заключение о целесообразности применения указанных лекарственных форм для лечения пациентов с хроническим БС, обусловленным в первую очередь остеартритом.
Для лечения пациентов со скелетно-мышечными БС, в частности, с ПБ, возможно применение нимесулида в виде геля (Найз гель) для локального применения. Преимуществом такой лекарственной формы является использование в качестве основы быстровсасывающихся компонентов, через несколько минут после нанесения оставляющих чистыми кожные покровы. Лекарственная форма препарата Найз гель убедительно продемонстрировала свою эффективность в ортопедической и ревматологической практике, в частности, при лечении пациентов с остеоартрозом коленного и некоторых других суставов [30]. В условиях клинических исследований показано, что применяемый в виде геля нимесулид в достаточном для достижения обезболивающего эффекта количестве проникает в синовиальные сумки суставов, в частности, коленного, его концентрация достигает терапевтической, что обеспечивает существенный обезболивающий и противовоспалительный эффект [31]. Важно, что при этом системное воздействие препарата и, соответственно, риск развития побочных эффектов оказываются минимальными.
Приведенные сведения позволяют рассматривать нимесулид (Найз®) в качестве эффективного и безопасного противоболевого и противовоспалительного средства у пациентов с неспецифической ПБ, обусловленной дегенеративным поражением позвоночника и периартикулярных мягких тканей. Для минимизации риска при его назначении следует учитывать характер имеющихся коморбидных состояний и сопутствующей медикаментозной терапии для предупреждения возможных осложнений. Правильное установление диагноза, проведение комплексной терапии с учетом коморбидных состояний, адекватные сроки курса терапии способны обеспечить максимальную эффективность и безопасность лечения.
Выпуск нимесулида в виде различных лекарственных форм обеспечивает возможность выбора терапии, адекватной состоянию пациента с ПБ, в частности, с учетом длительности и интенсивности БС. Наличие острой интенсивной ПБ требует перорального приема препарата, при необходимости – в сочетании с применением Нимесулида геля. По мере снижения интенсивности БС возможно применение только трансдермальной формы препарата, при необходимости пациент может принимать препарат перорально в случае обострения ПБ. Обязательным являются своевременное начало реабилитационных мероприятий, использование возможностей лечебной гимнастики, мануальной терапии, рефлексотерапии.
