Общеизвестно, что лечение эпилепсии носит длительный, а у отдельных пациентов – и пожизненный характер. Длительное лечение любого хронического заболевания, как правило, вызывает у пациентов и их близких трудности с соблюдением режима приема препарата, регулярным посещением врача и т.д. Считается, что от 30 до 40 % пациентов, страдающих эпилепсией, не во всем следуют советам врача [1–4]. Нарушения комплаентности обусловливают неблагополучные исходы эпилепсии. Кроме того, доказано, что большинство пациентов с плохой комплаентностью раньше или позже совсем отказываются от приема антиэпилептических препаратов, сводя к нулю все усилия врача [5].
Определение
Термин «комплаентность» является производным от англ. «patient compliance», которое означает «соблюдение больным режима и схемы лечения». Дать четкое определение комплаентности или ее отсутствию довольно сложно. I.E. Leppik дает довольно широкое определение комплаентности из трех составляющих: тип поведения, степень комплаентности и степень целеустремленности пациента [1]. При этом тип поведения включает прием препарата, регулярность визитов в клинику и правильное выполнение других врачебных рекомендаций. Более узкое понятие отсутствия комплаентности можно сформулировать следующим образом: пациент принимает неправильную дозу препарата (слишком маленькую или слишком большую), не соблюдает кратность и продолжительность приема препарата или применяет другие (не рекомендованные врачом) препараты [1].
Весьма широко используется и термин «приверженность к терапии» (в англоязычной традиции adherence to therapy), который означает «соблюдение указаний врача». Несмотря на незначительные различия, термин близок по своему содержанию к термину «комплаентность» и в клинической практике часто его заменяет [5]. «Приверженность к терапии» обычно определяется как характеристика поведения пациента, связанного с лечением (например, прием препарата, соблюдение диеты, изменение образа жизни, посещение клиники) и ее соответствие рекомендациям врача [2].
Что считать достаточной комплаентностью и как ее оценить? Степень комплаентности варьирует от пациента, который строго выполняет все рекомендации врача, до пациента, который никогда им не следует [1]. Понятно, что у большинства больных эпилепсией степень комплаентности находится между двумя этими крайностями. Как правило, врачу довольно сложно четко определиться со степенью комплаентности у пациента. Несмотря на довольно противоречивые мнения, большинство исследователей сходятся в том, что комплаентным считается пациент, который действительно регулярно принимает препарат в дозе, составляющей 80–120% от назначенной врачом [5].
Существуют прямые и непрямые методы оценки комплаентности. Прямой метод – измерение концентрации антиэпилептического препарата (АЭП) в крови. К непрямым методам относятся: подсчет использованных или оставшихся таблеток, специальные приспособления, которые позволяют считать принятые таблетки, анкетирование пациентов, проверка дневников приступов.
Определение концентрации АЭП в крови – достаточно информативный метод для оценки комплаентности, но, как правило, необходимо не однократное, а по крайней мере, трехкратное проведение исследования. Показате­ли концентрации АЭП, при которых у пациента не было эпилептических приступов, могут считаться «референтными». Если пациент жалуется на рецидивы приступов и при анализе мы выявляем существенное снижение концентрации АЭП в крови по отношению к «референтной» концентрации, то можно предположить, что данный пациент не комплаентен. Значимым считается снижение концентрации АЭП в крови более чем на 25% [1,2]. При оценке концентрации АЭП в крови необходимо учитывать интервал между приемом дозы и забором крови, принимает ли пациент другие препараты (они могут влиять на концентрацию данного АЭП как за счет связывания белков плазмы, так и за счет стимуляции или торможения активности ферментов печени). Таким образом, иногда может создаться и ложное впечатление о том, что пациент не принимает рекомендованную дозу препарата.
Не существует «золотого стандарта» оценки комплаентности – ни один метод не является абсолютно надежным. Наиболее часто используют комбинацию определения концентрации АЭП в крови с одним из непрямых методов контроля (например, с проверкой дневников приступов).
Последствия отсутствия комплаентности
у пациентов с эпилепсией
Несоблюдение режима лечения приводит к увеличению частоты эпилептических приступов. Около 50% пациентов с эпилепсией сообщают о том, что пропущенная доза препарата приводит к развитию приступа [2]. Согласно Manjunath R. et al. [2009] риск развития приступов при отсутствии комплаентности возрастает на 21% [3]. Увеличение частоты приступов, в свою очередь, влечет за собой более частые врачебные консультации и госпитализации, обращения за неотложной помощью, то есть увеличение прямых расходов здравоохранения. Непрямые расходы из–за отсутствия комплаентности также возрастают, так как увеличивается число травм, дней, проведенных на больничном и т.д. Так, Ettinger A.B. et al. (2008) в своем исследовании у пожилых пациентов, страдающих эпилепсией, показали, что отсутствие комплаентности увеличивает госпитальные расходы на 872 доллара, расходы неотложной помощи на 143 доллара, поликлинические расходы на 1741 долларов на одного пациента в год [6]. Возрастает риск летальности, связанной с эпилепсией – в три раза по сравнению с комплаентными пациентами; в том числе повышается и риск развития синдрома внезапной смерти при эпилепсии [4].
Факторы риска отсутствия
комплаентности
Для того, чтобы бороться за приверженность пациентов к лечению, необходимо знать наиболее распространенные факторы, влияющие на этот феномен. С демографической точки зрения наиболее подвержены отсутствию комплаентности очень юные и очень пожилые пациенты с эпилепсией, а также подростки [1]. Есть несколько исследований, посвященных проблемам комплаентности у пожилых пациентов. Как причины отсутствия комплаентности приводятся проблемы со зрением, слухом и памятью в данной возрастной группе. Могут наблюдаться трудности глотания, открывания контейнера с лекарством, удержания в руках очень маленьких таблеток, различения цветов или надписей, маркирующих упаковки лекарств [5]. Несмотря на существующие проблемы, пожилые пациенты с эпилепсией, как правило, заботятся о своем здоровье, то есть отсутствие у них комплаентности – вынужденное явление. При адекватной помощи врачей или членов семьи эти сложности вполне преодолимы.
Подростковый период часто осложняется элементами бунта в поведении, несогласием с родителями и борьбой с авторитетами. Родители иногда не в состоянии контролировать прием АЭП подростком, а он сам не настолько ответственен, чтобы самостоятельно соблюдать режим приема препарата.
На комплаентность может влиять продолжительность лечения. Большинство пациентов вполне комплаентны в первый месяц лечения, об этом свидетельствует исследование Modi A.C. et al. (2008) [7]. В данном исследовании комплаентность детей, страдающих впервые диагностированной эпилепсией, в первый месяц лечения была высока и составляла 79,4%. Увеличение сроков течения заболевания и продолжительности лечения приводит к ухудшению комплаентности. По данным Trostle J. (1988), при продолжительности лечения эпилепсии, равной 10 годам и более, уже 70% пациентов самопроизвольно меняют дозу препарата (увеличивают, уменьшают ее) или совсем отменяют препарат [8]. Хорошо известно, что увеличение числа приступов (и утяжеление течения эпилепсии) не приводят к улучшению комплаентности [7,9]. Наоборот, комплаентность становится хуже, когда число приступов уменьшается и пациент начинает себя чувствовать лучше.
Существуют и другие факторы риска отсутствия комплаентности, например, сложности с получением АЭП (пациенту трудно добраться до аптеки или препарат в аптеке отсутствует). Выделяют так называемые медицинские факторы риска – снижение комплаентности в связи с наличием побочных эффектов (особенно тяжело пациентами переживаются нейротоксические и косметические побочные эффекты); забывчивость (иногда связанная с поражением головного мозга) и др. Многие психологические факторы могут как ухудшать, так и улучшать комплаентность. Отчетливая мотивация самого пациента на соблюдение режима лечения и поддержка со стороны родителей и друзей играют важную положительную роль. H. Kyngas (2001) показал, что подростки с эпилепсией, получавшие психологическую поддержку со стороны родителей, были в 10,47 раза более комплаентны, чем те, кто не получал психологической помощи от родителей. То же самое касалось и мотиваций приема АЭП – если подростки считали эпилепсию угрозой для своего будущего благополучного существования, то они были в 8,38 раза более комплаентными, чем пациенты контрольной группы [10].
Комплаентность невысока при сложных режимах приема препарата (несколько АЭП одновременно и/или 3– и 4–кратный прием препаратов). Слож­ность медикаментозного режима (высокая кратность приема препарата и прием нескольких препаратов) негативно сказываются на комплаентности пациентов, а следовательно, и на эффективности лечения. J. A. Сramer (2005) показали, что наибольший риск пропуска приема АЭП и связанного с этим рецидива приступов отмечался у пациентов, принимавших АЭП 4 раза в сутки [11]. D. Buck et al. (1997) продемонстрировали, что при однократном приеме АЭП комплаентны 87% пациентов, при двукратном – 81%, при трехкратном – 77%, при четырехкратном – всего 39% [12].
Таким образом, несомненно, что прием одного АЭП 1–2 раза в сутки в виде минимального количества капсул или таблеток (для этого у препарата должен существовать выбор доз) значительно улучшает комплаентность пациентов. Тем не менее следует помнить, что даже при однократном приеме АЭП число некомплаентных пациентов может достигать 20% [11].
Что можно сделать для улучшения комплаентности?
Пациенты с эпилепсией должны быть хорошо информированы о своем заболевании и необходимости длительного миедикаментозного лечения. Консуль­тация пациента должна включать обсуждение частоты и характера возможных побочных эффектов, что, как правило, избавляет пациента от страхов по этому поводу. Ин­фор­мация о переносимости АЭП должна быть взвешенной и тщательно продуманной. С одной стороны, пациент должен знать о возможности развития серьезных побочных эффектов и об их симптомах. С другой стороны, следует подчеркнуть, что серьезные побочные эффекта редки и встречаются менее чем у 1% пациентов, получающих АЭП. Большинство побочных эффектов, если и возникают, то не угрожают жизни пациента и служат поводом не к отмене препарата, а к уменьшению его дозы. Пациент должен иметь возможность быстро связаться с врачом (например, по телефону) для того, чтобы получить квалифицированный совет, если побочный эффект все же возникнет.
Важны подробные письменные рекомендации по поводу приема АЭП с указанием доз, кратности и времени приема препарата. Обязательно следует подчеркнуть необходимость длительного и беспрерывного приема АЭП и возможность рецидива приступа даже после однократного пропуска приема препарата. Более частые визиты к врачу также улучшают комплаентность. Таким образом, непременным условием хорошей комплаентности пациента является достижение взаимопонимания между ним и врачом; не следует экономить время при достижении этой цели.
Следует избегать сложных режимов применения АЭП. Одним из путей упрощения режимов применения АЭП является прием препаратов с контролируемым высвобождением активного вещества (так называемых пролонгированных АЭП). АЭП с немедленным высвобождением активного вещества требуют частого приема для поддержания концентрации активного вещества в крови. Но даже при частом приеме происходят существенные колебания концентрации препарата в течение дня. Концентрация максимальна после приема препарата, и это может приводить к проявлениям токсичности. В то же время минимальная концентрация АЭП в крови создается перед следующим приемом препарата, на этом фоне могут возникать рецидивы эпилептических приступов. Ситуация усугубляется, если пациент пропускает прием АЭП. Использование АЭП с пролонгированным высвобождением активного вещества позволяет осуществлять прием препарата 1–2 раза в сутки с минимальными колебаниями концентрации в течение суток. Это не только обеспечивает эффективность, но и оптимальную переносимость АЭП.
Все исследования, посвященные данному вопросу, показывают, что АЭП с пролонгированным высвобождением активного вещества позволяют [13]:
• осуществлять более удобный режим лечения эпилепсии с одно– или двухкратным приемом препарата;
• избежать скачков концентрации препарата в крови, что увеличивает эффективность лечения и снижает частоту побочных эффектов терапии;
• улучшить комплаентность пациентов, страдающих эпилепсией.
Так, существующие лекарственные формы вальпро­ата с постепенным высвобождением активного вещества доказанно позволяют увеличить эффективность и улучшить переносимость АЭП терапии. Гранулы с модифицированным выделением вальпроата (Депакин хроносфера) представляют собой новую лекарственную форму, состоящую из множества круглых отдельных микрочастиц. Микрогранулы без вкуса и запаха предназначены для пациентов с эпилепсией, испытывающих трудности при глотании таблеток. Как правило, это дети до 6 лет, пожилые пациенты и пациенты любого возраста, которые не любят или не могут пить таблетки. Как и таблетированная форма с пролонгированным высвобождением вещества (Депакин хроно), Депакин хроносфера представляет собой смесь из двух третей вальпроата натрия и одной трети вальпроевой кислоты. Исследование Dulac O. и Alvarez J.–C. (2005) доказало, что Депакин хроносфера полностью биоэквивалентен уже применяющемуся Депакину хроно в том, что касается скорости и объема абсорбции активного вещества. Эта закономерность была характерна и для однократного, и для двукратного приема Депакина хроносфера [14]. Существуют отдельные исследования, которые указывают на то, что абсорбция сиропа или таблеток вальпроата может замедляться, если они принимаются после еды. В исследовании Dulac O. и Alvarez J.–C. (2005) абсорбция Депакина хроносфера была одинакова и при приеме препарата натощак, и после еды. Именно поэтому можно принимать Депакин хроносферу и натощак, и с йогуртом, и после еды. В этом же исследовании Депакин хроносфера продемонстрировал хорошую переносимость [14]. Препарат был отменен из–за побочных эффектов только у 5% испытуемых (наиболее частыми были желудочно–кишечные побочные эффекты). Таким образом, переносимость Депкина хроносфера сравнима с переносимостью таблетированных пролонгированных форм. J. Motte et al. (2005) в своем исследовании с участием 307 детей с эпилепсией показали, что комплаентность родителей детей, страдающих эпилепсией, улучшается при переходе с сиропа Депакина на Депакин хроносферу при сохранении высокой эффективности препарата [11]. Родители детей испытывали меньше сложностей с тем, чтобы дать ребенку Депакин хроносферу (по сравнению с сиропом), отчасти из–за нейтрального вкуса микрогранул. Комплаентность при приеме Депакина хроносферы в данном исследовании составила 87% [15].
Выводы
Врач, занимающийся лечением эпилепсии, всегда должен помнить о том, что довольно значительная часть пациентов не следует его советам. Необ­хо­ди­мо выяв­лять случаи отсутствия комплаентности и стремиться устранить факторы, ее провоцирующие. Улуч­ше­ние ком­плаентности приводит к повышению эффективности терапии, улучшению исходов эпилепсии и сокращению расходов на ее лечение.

Литература
1. Leppik I.E. compliance during treatment of epilepsy. Epilepsia; 1988; V.29 (suppl2); P.79–84.
2. Paschal A.M., Hawley S.R., Romain T.S. et al. Measures of adherence to epilepsy treatment: review of present practices and recommendations for future directions. Epilepsia; 2008; V.49(7); P. 1115–1122/
3. Manjunath R., Davis K.L., Candrilli S.D., Ettinger A.B. Association of antiepileptic drug nonadherence with risk of seizures in adults with epilepsy. Epilepsy Behav: (): 0 2009
4. Faught E., Duh M.S., Weiner J.R. et al. Nonadherence to antiepileptic drugs and increased mortality: findings from the RANSOM Study. Neurology,2008; V. 71(20); P. 1572–8.
5. Jin J., Sklar G. E., Oh M.N.S, Li S.C. Factors affecting therapeutic compliance: A review from the patient’s perspective. Ther. Clin. Risk Manag.; 2008; V. 4(1); P. 269–286.
6. Ettinger A.B., Manjunath R., Candrilli S.D., Davis K.L. Prevalence and cost of nonadherence to antiepileptic drugs in elderly patients with epilepsy. Epilepsy Behav; (): 0 2008.
7. Modi A.C., Morita D.A., Glauser T.A. One–month adherence in children with new–onset epilepsy: white–coat compliance does not occur. Pediatrics; 2008; V. 121(4); P. 961–6.
8. Trostle J. Doctors’ orders and patients’ self–interest: Two views of medication usage (chap 4)? In: Schmidt D, Leppik IE, eds. Compliance in Epilepsy. New York, NY: Elsevier Science Publishers BV (Biomedical Division); 1988; P. 57–69.
9. Mitchell W.G., Scheier L.M., Baker S.A. Adherence to treatment in children with epilepsy: who follows «doctor’s orders» Epilepsia; 2000; V. 41(12); P. 1616–25.
10. Kyngas H. Predictors of good compliance in adolescents with epilepsy. Seizure; 2001; V. 10 (8); P. 549–53.
11. Cramer J.A. The titanic impact of medication compliance–adherence on epilepsy. www.epilepsy.com/articles/ar_1064959019.html, 2005
12. Buck D., Jacoby A., Baker G.A., Chadwick D.W. Factors influencing compliance with antiepileptic drug regimes. Seizure; 1997; V.6; P.87–93.
13. Pellock J.M., Smith M.C., Cloyd e J. C. t al. Extended–release formulations: simplifying strategies in the management of antiepileptic drug therapy. Epilepsy ? Behavior; 2004; V.5; P. 301–307.
14. Dulac O. and Alvarez J.–C. Bioequivalence of a New Sustained–Release Formulation of Sodium Valproate, Valproate Modified–Release Granules, Compared with Existing Sustained–Release Formulations After Once– or Twice–Daily Administration. Pharmacotherapy; 2005; V.25; N1; P.35– 41.
15. Motte J., Pedespan J.M., Sevestre M., Chiron C. Acceptability and tolerance of sodium valproate, a new sustained–action granule formulation, in monotherapy for epileptic children from 3 years old. Arch Pediatr.; 2005; V. 12(10); V. 1533–9.