Введение

Начало нового тысячелетия ознаменовалось ростом регистрации дегенеративных заболеваний. В их числе оказалась и гепатолентикулярная дегенерация (ГЛД), или болезнь Вильсона — Коновалова (OMIM277900), — дегенеративное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, причиной которого является нарушение метаболизма меди, приводящее к ее избыточному накоплению и токсическому воздействию на различные органы и системы (преимущественно на головной мозг и печень).

В начале ХХ в. ГЛД регистрировалась очень редко и считалась абсолютно смертельным заболеванием. К началу ХХI в. распространенность ГЛД составила 3 случая на 100 000 населения, при этом обращала на себя внимание частота гетерозиготного носительства мутаций в гене АТР7В, составившая 1:90 [1].

Данное заболевание отличается значительным фенотипическим полиморфизмом, но относится к числу тех наследственных болезней, для которых разработана патогенетическая терапия, а своевременно назначенное лечение способно обеспечить благоприятный прогноз. Поэтому основное место в решении всех проблем ГЛД занимает вопрос отбора критериев своевременной диагностики. Совершенствование диагностических технологий и успехи молекулярной биологии позволили приблизиться к его решению. Новые способы учета признаков болезни значительно облегчили ее регистрацию и проведение эпидемиологических исследований. Однако полиморфизм клинических проявлений патологии, большое количество переходных форм и отсутствие стандартов для оценки инструментальных и лабораторных тестов на разных этапах процесса развития болезни продолжают препятствовать клинической диагностике ГЛД. При этом вопрос выбора критериев диагностики ГЛД на ранних этапах развития болезни остается открытым.

Этапы формирования взглядов на оценку клинических проявлений ГЛД

В представленных C. Westphal (1883) и A. Strumpell (1898) описаниях новой болезни авторы уделили особое внимание своеобразию дефекта движений — неритмичному подергиванию различных мышечных групп, похожему на дрожание у больных с рассеянным склерозом. Первые дискуссии по отбору критериев диагностики патологии возникли в 1912 г. после публикации A.K. Wilson работы, в которой он не только представил описание патолого­анатомической картины нового заболевания, но и подробно описал многообразие его клинических проявлений, в основе которых выделил триаду: прогрессирующую ригидность, дизартрию и деменцию. Он указал на наличие в мозге таких больных двустороннего поражения чечевицеобразных ядер, а в печени — цирроза. Это позволило ему установить связь между поражением печени и структурами головного мозга. A.K. Wilson предложил и иное название болезни — «прогрессирующая лентикулярная дегенерация», но в результате многочисленных дискуссий в том же году было принято решение объединить псевдосклероз Вестфаля — Штрюмпеля и лентикулярную дегенерацию Вильсона в единую нозологию — «гепатолентикулярную дегенерацию». Спустя 30 лет были предложены первые критерии лабораторной диагностики болезни (Cumings J.N., Scheinberg I.Н., Gitlin D., 1948). Основанием стало обнаружение у таких больных дефицита медьсодержащего белка церулоплазмина (ЦП) в плазме крови. Болезнь была отнесена к числу болезней накопления, сформулирована первая гипотеза ее патогенеза. Усилило интерес к изучению всех аспектов ГЛД установление A.G. Bearn (1953) аутосомно-рецессивного типа ее наследования. По мере увеличения числа клинических наблюдений становилось понятным, что комплекс симптомов, описанный A.K. Wilson (1912), сочетается с признаками, свидетельствующими о поражении других органов и систем, и это выражается сложной совокупностью различных по характеру и тяжести проявлений патологии.

Клиническая картина заболевания не только отличается широкой вариабельностью соматических и неврологических проявлений, но и изменяется по мере накопления свободной меди в различных тканях организма [2].

Возникли дискуссии по вопросам возраста дебюта ГЛД, последовательности появления признаков поражения той или иной системы, особенностей проявлений на этапе манифестации и трансформации симптомов по мере прогрессирования заболевания [3, 4]. Постепенно сложилось устойчивое представление о том, что ГЛД имеет широкий возрастной диапазон дебюта [5], различную степень тяжести и продолжительность, возможно длительное бессимптомное течение [6].

Болезнь может дебютировать не только признаками поражения печени и/или неврологическими нарушениями, обусловленными поражением экстрапирамидной системы, но и эпилептическими припадками [7], гемолитической анемией, лейкопенией и тромбоцитопенией [8], сердечно-сосудистыми нарушениями [9], признаками поражения почек [10], симптомами поражения опорно-двигательного аппарата [11], различными эндокринными нарушениями [12]. Часто заболевание начинается со снижения интеллекта, эмоциональных или психических расстройств и поэтому длительно может оставаться нераспознанным [13–15]. Иногда когнитивный дефицит быстро прогрессирует и приводит к деменции [16]. На этапе манифестации церебрального дефекта характерно развитие синдрома нарушений лобно-стриарных взаимоотношений (dysexecutive syndrome) в виде нейрокогнитивного дефекта, который, возникая на фоне снижения вербальной и зрительной памяти, характеризуется замедленностью мышления и сопровождается сложностью произношения [17, 18]. У некоторых пациентов психические проявления выступают на первый план, развиваются психозы [19].

Независимо от характера первоначального формирования клинических проявлений болезни, по мере ее прогрессирования на первый план выступают признаки поражения нервной системы. Такие признаки отчетливо доминируют у 10–20-летних пациентов, а к 30 годам на долю неврологических форм ГЛД приходится уже 69–70%, тогда как частота выявления случаев с печеночными проявлениями ограничивается 15% [20]. При этом неврологические проявления ГЛД оказываются наиболее демонстративными. Их ядро составляют моторные дефекты, обусловленные поражением экстрапирамидных двигательных структур, особенностью которых является многообразие сложных комбинаций и неритмичность проявлений любых двигательных актов. На ранних этапах развития ГЛД они проявляются в неуклюжести, неловкости, нарушают произношение, изменяют модуляцию голоса, формируют бульбарный синдром, постепенно создают причудливые гримасы ("risus sardonica"), позы и моторные феномены («взмах крыла птицы» — "flоpping" и др.). Спектр моторных дефектов и варианты их комбинаций настолько широки, что разделить их по признакам, отражающим отдельные формы гиперкинезов, не удается.

Особенности систематизации проявлений ГЛД

Показатели дополнительных инструментальных и лабораторных исследований могут колебаться в широких пределах и не отличаются постоянством. Классическим офтальмологическим проявлением ГЛД является обнаружение роговичного кольца Кайзера — Флейшера [21]. Однако даже на этапе манифестации неврологического дефекта кольцо Кайзера — Флейшера удается зарегистрировать не чаще, чем в 30–35% случаев [22], поэтому его отсутствие не исключает диагноза ГЛД. Наиболее важными лабораторными диагностическими критериями признаны: снижение содержания ЦП в сыворотке крови [23], повышение концентрации меди в суточной моче [24], положительная проба с D-пеницилламином (увеличение суточной экскреции меди с мочой более чем в 10 раз на фоне приема тестовой дозы D-пеницилламина 500 мг ~ 7 мг/кг)¹ [23, 24]. Однако показатели всех перечисленных исследований способны изменяться и при других патологических состояниях: заболеваниях печени любой этиологии, системной воспалительной реакции, беременности, синдроме мальабсорбции, семейной ацерулоплазминемии, а также у некоторых гетерозиготных носителей мутации гена АТР7В [23, 24]. Поэтому ни один из этих показателей не может быть надежным маркером для подтверждения или исключения ГЛД. В ряду ведущих методов диагностики ГЛД остается метод измерения концентрации меди в ткани печени. Однако медь не всегда распространяется гомогенно по всей печени, а малый размер образца биоптата не способен отразить истинное ее содержание в печени [24]. Кроме того, еще не сформировалось единого мнения о величине порогового значения содержания меди в печени у больных ГЛД.

Несмотря на широкий спектр клинических проявлений патологии и отсутствие стопроцентной диагностической ценности биохимических показателей, в комплексе они позволяют сформировать характерный клинико-биохимический фенотип ГЛД у пациентов с подозрением на данную патологию.

Фенотипическое разнообразие ГЛД и попытки упорядочить клиническую диагностику болезни становились основой создания многочисленных классификаций. В одних из них основное внимание уделялось стадиям с выделением преневрологической (висцеральной) и неврологической, в других — типам (псевдосклеротическому и паркинсоническому) или формам ГЛД с разделением каждой на подгруппы или варианты (паркинсонический, псевдосклеротический, дистонический и хореический). Наиболее удачной оказалась классификация Н.В. Коновалова (1960). В ней были сгруппированы не только симптомы, характерные для каждой из форм ГЛД, но и разные типы течения заболевания и признаки, позволяющие заподозрить болезнь еще до развития развернутой клинической картины. Н.В. Коновалов предложил выделять 5 основных форм болезни: абдоминальную, аритмогиперкинетическую, дрожательно-ригидную, дрожательную и экстрапирамидно-корковую и впервые указал на форму без четкого определения клинической картины [25]. Изучение клинико-морфологических сопоставлений позволило доказать, что при ГЛД патологические изменения в мозге не ограничиваются чечевицеобразными ядрами, а носят диффузный характер. Динамика трансформации моторных дефектов обеспечивает их индивидуальность, которую следует учитывать в каждом конкретном случае при оценке клинической картины болезни, поскольку они могут имитировать отдельные виды гиперкинезов, но не могут подлежать учету их как признаков. Попытки Н. Bachmann и J. Lössner (1988) модифицировать классификацию Н.В. Коновалова за счет изменения названий форм: «псевдопаркинсоническая» вместо «дрожательно-ригидной», «псевдосклеротическая» вместо «дрожательной» и «смешанная» вместо «экстрапирамидно-корковой» и «аритмогиперкинетической», так же как и предложение J.A. Cuthbert (1998) выделить из смешанных форм дистоническую и хореическую, не нашли поддержки у клиницистов и не были внедрены в практику [26, 27].

В качестве ограничителя бесконечных предложений новых классификаций ГЛД ВОЗ рекомендовала использовать МКБ-10 (1994), согласно которой в течении заболевания следует выделять две фазы: латентную и фазу развития клинических проявлений (с возможностью дополнительно выделять стадию отрицательного баланса меди). При этом необходимо учитывать три формы болезни: с преимущественным поражением печени, нервной системы и смешанные.

К сожалению, постепенно в медицинской литературе стали появляться работы, в которых из термина «псевдопаркинсонический» исчезла приставка «псевдо», в термине «хореический» остался только корень — «хорея». В качестве маркеров нарушений движений при ГЛД возникло перечисление признаков поражения экстрапирамидной системы, которые отражают синдромы: паркинсонизм, дис­тония, хорея и др. с определением частоты регистрации каждого [28]. Это привело к ревизии самого клинического отражения расстройств движений при ГЛД.

К ХХI в. возможность определять структурные дефекты головного мозга с помощью МРТ позволила выяснять структурно-функциональные взаимоотношения и при ГЛД [29]. Типичной для МРТ-диагностики ГЛД была признана визуализация на Т2-взвешенных изображениях (ВИ) в области базальных ганглиев симметричных двусторонних участков измененной плотности без признаков перифокального отека [30]. Также был предложен специфический МРТ-феномен ГЛД — «морда гигантской панды» (визуализация на FLAIR и Т2-ВИ среднего мозга картины, напоминающей изображение морды панды) [31]. Несмотря на сложность дифференциации изменений при ГЛД и изменений при дефектах метаболизма железа и марганца, МРТ-диагностика заняла свое место среди критериев диагностики ГЛД и стала косвенным свидетельством того, что в механизме развития патологии особое место занимает чувствительность отдельных мозговых структур к токсичности, связанной с медью.

С открытием гена АТР7В, ответственного за молекулярный дефект метаболизма меди, появилась надежда выделить основной критерий диагностики ГЛД в показателях генетических исследований. Однако у больных ГЛД в гене АТР7В было идентифицировано более 900 различных мутаций и обнаружен необычайный полиморфизм в их сочетаниях [32]. Стремление выяснить зависимость клинических проявлений ГЛД от типа мутации гена АТР7В нашло отражение в многочисленных публикациях [33–36]. В настоящий момент четкой зависимости клиники от типа мутации гена АТР7В установить не удалось. Появились доказательства наличия таких мутаций, которые вообще не приводят к нарушению транспорта меди [37]. Высокая стоимость генетических исследований, отсутствие единой методики и согласованности специалистов в оценке полученных данных становятся серьезным препятствием к широкому внедрению методов генетического обследования в клиническую практику.

Несоответствие между частотой носительства патологического гена АТР7В и данными официальной регистрации ГЛД стали основанием для введения новых терминов: «генетическая» и «клиническая», «фактическая» и «расчетная» распространенность [1, 38–41].

Вместе с тем начало ХХI в. ознаменовалось изменением подходов к систематизации проявлений любой патологии — появилась и быстро заняла лидирующие позиции балльная оценка выраженности признаков любых заболеваний. А в случаях, когда из-за полиморфизма признаков и/или отсутствия возможности количественно выразить признаки болезни, рекомендовано применять диагностические шкалы с единым принципом построения, когда любая шкала обязана охватывать мультисистемное проявление этой болезни и в то же время должна быть легко применимой и чувствительной к небольшим клиническим изменениям.

Это нашло отражение в учете заболеваемости, распространенности и исходов ГЛД. В 2001 г. на Международном конгрессе по проблеме ГЛД в Лейпциге (Германия) была представлена первая диагностическая оценочная шкала болезни Вильсона. Шкала предусматривала учет балльной оценки 4 основных клинических признаков ГЛД и 3 диагностических исследований для оценки достоверной (4 балла), вероятной (3 балла) и сомнительной (2 и менее баллов) вероятности установления диагноза ГЛД.

Вслед за этим предложением появились другие шкалы, перегруженные цифровым отражением признаков патологии. Так, предложенная W. Oder (2003) шкала Unified Wilson’s Disease Rating Scale (UWDRS) содержала 143 пункта по трем секциям оценки больного [42]. Разработанная U. Merle (2007) ее модификация (использование полуколичественного способа определения каждого признака по 4-балльной системе, а степени его выраженности — по 3-балльной) оказалась еще больше перегруженной цифрами [43]. Рекомендованная А. Aggarlal (2009) новая международная шкала оценки болезни Вильсона предлагала двухуровневую систему с балльной оценкой всех пораженных систем в определенной последовательности [43, 44]. Из-за сложностей в оценке большого количества показателей и потребности выделения дополнительного времени для заполнения документации в практику эти шкалы внедрены не были.

В 2004 г. Европейским комитетом по проблеме болезни Вильсона была рекомендована к использованию диагностическая оценочная шкала болезни Вильсона (Лейпциг, 2001), принято решение на основании ее использования создать регистры по ГЛД во всех странах [45]. В нашей стране указания к ее использованию приняты в 2014 г. Во всех регионах рекомендовано создать базы данных по выявлению ГЛД (проект Мин­здрава России от 05.12.2014 «Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни Вильсона — Коновалова»)1.

Перевод информации в цифровые значения и создание баз данных ГЛД, с одной стороны, облегчили проведение эпидемиологических исследований, с другой — ограничили непосредственный контакт врача с больным. В отечественной и зарубежной литературе существенно уменьшилось количество работ, анализирующих особенности клиники ГЛД. Все чаще при описании дефектов моторики стали звучать такие определения, как: тики, дрожание, «паркинсонизм», дистония, хорея и др., с указанием частоты регистрации каждого [28, 46]. Возникло мнение о том, что ГЛД все еще «недодиагностирована» и требует иного подхода к оценке ее проявлений, что различия клиники ГЛД зависят не столько от типа мутации, сколько от возраста, пола и динамики проявлений патологии [47]. Поэтому результаты популяционных исследований ГЛД, проведенных с использованием балльных оценок отдельных признаков болезни, неубедительны и нуждаются в сравнениях с клинической картиной [48].

Заключение

Анализируя представленные данные литературы, следует признать, что проблема выбора критериев диагностики остается открытой и требует новых подходов к решению. Углубленное изучение патологии на протяжении столетия после описания первых наблюдений позволило сформировать клинический и биохимический профиль этапа манифестации болезни и сформулировать патогенез, основу которого составляет нарушение метаболизма меди. Однако особенность динамики моторного дефекта и МРТ-признаки свидетельствуют о необходимости учета процессов, регулирующих индивидуальную чувствительность тканей к токсичности, связанной с медью. Открытие гена АТР7В, ответственного за метаболизм меди, и результаты клинико-генетических сопоставлений предоставили ключ к решению проблемы. Однако на пути совершенствования диагностики оказалась цифровая система сбора клинического материала и балльная оценка признаков патологии. Поэтому успех в решении проблемы отбора диагностических критериев на ранних этапах развития ГЛД будет зависеть от того, насколько тщательно удастся отобрать клинический материал и методики генетического исследования при проведении клинико-генетических сопоставлений.

¹Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни Вильсона — Коновалова (гепатолентикулярная дегенерация). 2015. (Электронный ресурс.) URL: https://mosgorzdrav.ru/ru-RU/science/default/search.html?phrase=+%D0%92%D0%B8%D0%BB%D1%8C%D1%81%D0%B... (дата обращения: 18.03.2024).