Хотя целесообразность терапии АСК и ДП очевидна, в ряде исследований по профилактике повторного инсульта были получены противоречивые результаты. Например, результаты исследования ESPS-1 (European Stroke Prevention Study, 1987-1990) показали максимальное (на 38,1%) снижение риска развития повторного инсульта при использовании комбинации 900 мг АСК и 225 мг ДП; в ряде малых исследований не было получено свидетельств в пользу эффективности только АСК (Fields и соавт., 1977; Sorensen и соавт., 1983; Swedish Cooperative Study, 1987; UK-TIA, 1991) или ДП (Acherson и соавт., 1969), в то время как в других отсутствовали доказательства преимущества сочетания АСК с ДП по сравнению только с АСК (Guiraud-Chaumeil и соавт., 1982; Вousser и соавт., 1983; American-Canadian Co-Operative Study Group, 1985). К тому же не было единого мнения относительно оптимальной дозы АСК. Профилактика повторных инсультов в 80-е годы традиционно принятыми высокими дозами АСК (975-1300 мг в день) достигалась ценой осложнений со стороны ЖКТ и геморрагий. К концу 80-х годов все еще оставалось неясным: является ли монотерапия АСК (наиболее изученный и широко применяемый вариант) оптимальным методом профилактики; можно ли добиться лучших результатов при сочетании АСК с другими антиагрегантами; какова оптимальная доза АСК при длительной терапии.
Эти вопросы были поставлены перед ESPS-2 - самым масштабным многоцентровым двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием, сравнивающим различные варианты профилактики повторного инсульта/инсульта у пациентов с ТИА. ESPS-2 проходил в 1989-1995 гг. на базе 59 клинических центров в 13 странах с участием 6602 пациентов (76,3% из них с недавним, в пределах 3 мес., инсультом; 23,7% - с ТИА); наблюдение за каждым пациентом длилось 2 года. Все участники были распределены на 4 группы: пациенты 1-й группы получали АСК в суточной дозе 50 мг, 2-й - ДП в суточной дозе 400 мг, 3-й группы - оба препарата в указанных дозах, а пациенты 4-й группы - плацебо. Все 4 группы были сбалансированы по демографическим (средний возраст, пол), антропометрическим (распределение средней массы тела и роста) и нозологическим (тип патологии и степень инвалидности после инсульта) характеристикам пациентов, а также по факторам риска (артериальная гипертензия, ИБС, фибрилляция предсердий, диабет, сердечная недостаточность, заболевания периферических сосудов, гиперхолестеринемия, курение, злоупотребление кофе и алкоголем). В процессе исследования предстояло выяснить: является ли эффективной доза АСК 50 мг и, главное, является ли комбинация АСК и ДП эффективнее каждого из препаратов в отдельности? Об эффективности различных вариантов профилактики предстояло судить по количеству предотвращенных инсультов, летальных исходов, инсультов и/или летальных исходов, ТИА, инсультов и ТИА, других сосудистых катастроф.
Результаты и обсуждение
Предотвращение инсульта (с обзором известных исследований)
- Эффективность дозы АСК 50 мг подтверждена снижением риска развития инсульта на 18,1% или 28 несостоявшимися инсультами на 1000 пациентов в течение 2 лет лечения, что соответствует значению, полученному в результате метаанализа 18 исследований по профилактике инсульта: 3-летняя (в среднем) профилактика АСК у 10 000 пациентов снизила вероятность повторного инсульта на 23%, т.е. предотвратила 20 случаев на каждые 1000 больных.
- Лечение АСК и ДП в ESPS-2 дало статистически значимые положительные результаты и в подгруппе больных, отягощенных факторами риска, в том числе сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, наличием ИМ или имеющих более одного инсульта в анамнезе.
- Комбинированное лечение АСК/ДП сократило относительный риск повторного инсульта на 37% по сравнению с 18% на фоне АСК. Полученная разница статистически значима. Эффективность комбинации ДП/АСК (37%) в данном исследовании аналогична таковой в ESPS-1, хотя в исследовании 1987 г. доза АСК была в 20 раз выше, а доза ДП составляла 50% от дозы, имеющей доказанную антитромботическую активность.
- Профилактический прием АСК 50 мг в день сокращает вероятность развития нефатального инсульта на 22%, что соответствует значению, полученному в результате метаанализа (23%). По данным исследования SALT (676 больных), малые дозы АСК (75 мг) сократили риск повторного инсульта на 16% по сравнению с плацебо; по результатам голландского исследования 1991 г. малые и средние дозы АСК были приблизительно одинаково эффективны в предотвращении повторного инсульта.
- Союз исследователей антитромботических препаратов, категоризировав суточные дозы АСК во всех проведенных исследованиях эффективности АСК как 500-1500 мг, 160-325 мг и менее 160 мг, не выявил особого преимущества высоких доз, получив сокращение частоты любых сосудистых заболеваний на 21, 28 и 26% соответственно.
- Метаанализ только рандомизированных исследований эффективности высоких, средних и низких доз АСК у пациентов после ТИА/инсульта дал аналогичные результаты - сокращение вероятности повторного инсульта на 14, 9 и 13% соответственно, из чего следует вывод об отсутствии дозозависимого эффекта АСК (Algra, Van Gijn, 1996).
- Дополнительный эффект ДП при сочетанном лечении подтверждается следующими факторами:
- факториальный анализ продемонстрировал высокую эффективность АСК и ДП (р< 0,001) без статистически значимого взаимодействия между 2 препаратами;
- по сравнению с плацебо получено снижение частоты повторного инсульта на 18,1% при лечении только АСК и на 16,3% при лечении только ДП, т.е. эффективность обоих препаратов сравнима;
- комбинированное лечение АСК и ДП дает значительно лучшие результаты по сравнению с плацебо (ОР= 37,0%; р<0,001), а также по сравнению с лечением только АСК (ОР=23,1%; р=0,006) или только ДП (ОР=24,7%; р=0,002).
В исследовании ESPS-2 в отличие от предыдущих исследований (например, американско-канадской группы) удалось продемонстрировать взаимодополняющий эффект двух препаратов. Механизмы их действия неодинаковы: АСК, подавляя циклооксигеназу, препятствует синтезу тромбоцитарного тромбоксана А2; ДП препятствует захвату аденозина эритроцитами, увеличивая таким образом плазменную концентрацию аденозина и стимулируя активность тромбоцитарной аденилат-циклазы. ДП также подавляет и фосфодиэстеразу циклического АМФ, способствуя накоплению ц-АМФ, и подавляет ц-ГМФ фосфодиэстеразу, что усиливает сосудорасширяющий эффект окиси азота. Все же антиагрегантная терапия была погранично-эффективной в предотвращении фатального инсульта - это несоответствие было замечено в ходе многих исследований. Основным объяснением является тот факт, что большинство фатальных инсультов - геморрагические, т.е. не подвластные антиагрегантной терапии; кроме этого, доля фатальных инсультов невелика: 10,9% - среди первых инсультов и 10,4% - среди повторных. В исследовании ESPS-2 факторы риска фатального инсульта не были оценены.
Об эффективности новых профилактических препаратов тиклопидина (ticlopidine) и клопидогреля (clopidogrel) можно сообщить следующее:
- В канадско-американском исследовании (CATS- Canadian American Ticlopidine Study) после 2-летнего наблюдения за 525 пациентами, принимавшими 500 мг тиклопидина, и 528 - плацебо, сделан вывод о том, что тиклопидин сокращает риск возникновения инсульта на 20,5%, что скорее сравнимо с эффектом АСК (18,3%) и ДП (16,3%) по отдельности, но не в сочетании (37%).
- Результаты 3-летнего исследования TASS (Ticlopidine Aspirin Stroke Study) показали большую эффективность тиклопидина в дозе 500 мг/день (п = 1529), чем АСК в дозе 1300 мг/день (п = 1540),поскольку тиклопидин сокращал риск развития инсульта на 21%. Эффект тиклопидина снижался со временем: после 1 года лечения риск снижался на 36%, после 2 лет - на 22%, а после 3 - лишь на 11%. В исследовании TASS преобладали пациенты с ТИА (70%) и малыми инсультами (30%), тогда как в ESPS-2 76,3% пациентов имели инсульт в анамнезе, а 23,7% - ТИА.
- В 2-летнем исследовании CAPRIE (Clopidogrel vs. Aspirin Patients at Risk of Ichaemic Events, 1996) выявлено преимущество в дозе клопидогреля в дозе 75 мг/день перед АСК в дозе 325 мг/день, сокращавшего риск возникновения инсульта на 7,3% (а риск сосудистых катастроф на 8,7%), т.е. на каждые 1000 пациентов клопидогрель сокращает риск инсульта по сравнению только с АСК на 21%, а количество предотвращенных случаев инсульта при комбинированном лечении - 41 на 1000 пациентов при 2-летнем наблюдении.предотвращал 24 случая инсульта, а АСК - 19. По ESPS-2 комбинация АСК/ДП
Предотвращение летальных исходов. Ни одно из проведенных исследований ( в том числе UK-TIA Study Group, 1991; SALT Collaborative Group, 1991, прицельно изучавших сокращение летальности), за исключением ESPS-1, не получило данных в пользу сокращения количества летальных исходов, в том числе и тромбоэмболической этиологии. Причины сокращения летальности по итогам ESPS-1 в группе АСК/ДП на 30,6% (по сравнению с группой плацебо) авторы ESPS-2 видят в следующем: пациенты, участвующие в ESPS-1, были моложе (средний возраст 64 года, а в ESPS-2 - 67), с меньшим количеством инсультов в анамнезе (66,6% против 76,3%) и сопутствующей патологии (артериальная гипертензия, сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, гиперхолестеринемия); участников ESPS-1 (в отличие от ESPS-2) набирали преимущественно на базе одного клинического центра в Финляндии (52,3%).
Предотвращение инсульта и/или летального исхода по результатам данного исследования занимает промежуточное положение между предотвращением только инсульта и только летального исхода при сочетанном лечении АСК/ДП 24,4%. Расхождение с данными ESPS-1 объясняется тем, что в ESPS-2 не получены свидетельства в пользу предотвращения летальных исходов при комбинированном лечении пациентов АСК/ДП.
Предотвращение ТИА. Антиагрегантная терапия снижает частоту ТИА у пациентов из группы риска:
- Сочетанная терапия АСК/ДП предотвращает в равной мере развитие повторного инсульта и ТИА.
- По сравнению с пациентами из группы плацебо получено сокращение риска развития ТИА в группе АСК на 24,4%, в группе ДП - на 20,1%, в группе АСК/ДП - на 35,9% (для сравнения - данные по предотвращению инсульта: АСК - 18,1%; ДП - 16,3%; АСК/ДП - 37,0%);
- В предотвращении ТИА АСК и ДП также обладают взаимодополняющими эффектами, о чем свидетельствуют приведенные ранее цифры, хотя детальный анализ и не был проведен (для АСК p<0,001, для ДП p<0,003).
Предотвращение инсульта и ТИА. Из взятых в анализ 1684 пациентов у 824 уже был по крайней мере 1 инсульт и у 860 - одна ТИА; из всей группы только в 9,4% случаев были зафиксированы ТИА и инсульт у одного и того же пациента. Поскольку при лечении АСК и ДП отмечено приблизительно одинаковое снижение риска как инсульта, так и ТИА, то при расчете предотвращения инсульта и ТИА в совокупности получаются самые высокие цифры снижения риска: 69% - при лечении АСК, 62% - ДП и 113% - при сочетанном лечении АСК/ДП.
Предотвращение других сосудистых катастроф. По ходу исследования выяснилось, что антиагрегантная терапия АСК и ДП по отдельности, а особенно в сочетании предотвращает также сосудистые заболевания (тромбоз глубоких вен и окклюзию периферических артерий) у пациентов с какими-либо сосудистыми катастрофами в анамнезе. Место АСК и ДП в профилактике этих заболеваний еще предстоит уточнить. Количество предотвращенных случаев тромбоза и окклюзии за 2-летний период наблюдения составило 70 на 1000 пациентов, что превзошло результаты метаанализа (Antiplatelet Trialists" Collaboration, 1994), а, следовательно, указывает на дополнительный эффект ДП в предотвращении окклюзирующих сосудистых заболеваний.
Побочные реакции. Несмотря на высокий процент (60,8%) побочных реакций, 70% из них не имели отношения к проводимому лечению, так как и в группе плацебо побочные проявления были зарегистрированы в 56,6% случаев. Кроме этого, 70% всех побочных реакций не имели особой клинической значимости. Примечательно, что в большинстве исследований регистрировали приблизительно одинаковую частоту вызванных АСК желудочно-кишечных кровотечений, что свидетельствует о хорошей информированности пациентов об основных побочных проявлениях аспирина. Характерные для ДП осложнения (преимущественно в начале лечения) - головная боль и диаррея - вынудили прекратить лечение 7% пациентов, что повлекло за собой недооценку эффективности ДП. АСК-индуцированные нарушения коагуляции были в основном легкими (эпистаксисы и кровоподтеки), 14% осложнений были тяжелыми, из них 1,8% - фатальными. ДП определенно не изменял коагулограмму крови, но снижал на 3,2% средние значения числа эритроцитов и до 2% значения гематокрита и гемоглобина. Ни один из препаратов не влиял на биохимический состав крови (креатинин, глюкоза, холестерин и др.). В группе ДП общее количество побочных реакций было на 26,7% меньше, чем в трех других; при этом в группах АСК, плацебо и АСК/ДП количество побочных реакций было приблизительно одинаковым. Прекратившие лечение из-за побочных проявлений составили 46,1% всех пациентов, преждевременно выбывших из исследования.
Литература:
The ESPS 2 Group: "European Stroke Prevention Study 2" Journal of the Neurological Sciences, supplement to volume 151, Sept. 1997:1-66.
