Нимесулид – нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП), который используется для лечения различных воспалительных заболеваний, болей и лихоради [Grossman et al.,1995].
После перорального применения у здоровых добровольцев нимесулид (таблетка 100 мг) быстро всасывается и распределяется. Максимальная концентрация (Cmax) составляет от 2,86 до 6,50 мг/л, время до достижения максимальной концентрации (tmax) составляет 1,22–2,75 ч после применения. Средний период полувыведения – от 1,80 до 4,73 ч. Стабильный уровень концентрации достигается в течение 24–48 часов при ежедневном пероральном или ректальном приеме 2 раза в сутки [Bemareggi, 1998].
При лечении остеоартрита как правило применяют обычные анальгетики и НПВП [Jawad 2005]. Однако в связи с тем, что при клиническом использовании НПВП в течение длительного времени у пожилых пациентов, которые обладают повышенной чувствительностью к этим препаратам, довольно часто наблюдаются побочные эффекты [Ruoff, 2002]. Безопасной альтернативой в таких ситуациях является применение местных НПВП, что приводит к уменьшению системных побочных явлений. Целью данного исследования было оценить наличие нимесулида в синовиальной жидкости и плазме крови после местного нанесения (поверхность кожи в области коленного сустава) и сравнить с аналогичными показателями после его перорального применения. Кроме того, проводилось экспериментальное изучение эффективности нимесулида при терапии остеоартрита коленного сустава.
Материалы и методы
Протокол исследования был одобрен Региональным комитетом по этике медицинского колледжа Cerra­hpas­sa Университета г. Стамбула (Турция). Для обеспечения безопасности участников исследование проводилось согласно ICH–GCP и в полном соответствии с принципами Хель­синк­ской декларации (2000). Участники были проинформированы о целях, методах и возможных опасностях исследования, и каждый участник дал свое письменное согласие на участие. Участникам также объяснили, что они могут прекратить участие в исследовании в любой момент.
Дизайн исследования
Данное исследование проводилось Департамен­том ортопедии, травматологии, физической медицины и реабилитации Университета и Медицинским колледжем Cerrahpasa (Стамбул, Турция). Для каждого пациента было запланировано по три визита. Во время предварительного визита пациенты, которым предстояло пройти артроскопическое исследование колена, тщательно обследовались для подтверждения их соответствия критериям исследования. Во время второго визита, до запланированной артроскопии, пациентов распределяли в ту или иную группу согласно схеме рандомизации. Третий визит проводили утром в день последнего приема за 1–2 часа до артроскопического обследования.
Группы исследования
Пациенты с болями в коленных суставах были распределены на 2 параллельные группы (местное и пероральное применение). Всем назначалась артроскопия коленного сустава.
Группа «перорального применения»: нимесулид таблетки принимался дважды в сутки по 100 мг (200 мг/сут.). Прием начинался, по крайней мере, за 4 дня (4–7 дней) до и с последней дозой за 1–2 часа до артроскопии.
Группа «местного применения»: Нимесулид гель наносился на поверхность кожи коленного сустава 3 раза в сутки, в количестве, примерно равном размеру зерна чечевицы (около 0,4 мг/10 см2), и втирался не более 1 минуты. Последний раз гель применялся за 1–2 часа до артроскопии. Прием начинался не менее чем за 4 дня до артроскопии.
Таблетки парацетамола разрешались к применению в качестве экстренного препарата в количестве до 3 г/сут. (6 таблеток), при условии, что изучаемый препарат не был эффективен для уменьшения боли.
Субъекты исследования
В исследовании приняли участие 34 добровольца, которым была назначена артроскопия коленного сустава. Пациенты отбирались по результатам изучения историй болезни, клинических показателей при медицинском осмотре. Главными причинами назначения артроскопии были: разрыв мениска (n=27), диагностическая артроскопия (n=5) и остеоартрит (n=2). Пациенты, страдающие остеоартритом колена, которым была назначена артроскопия, были рандомизированы в группу «местного применения» и участвовали в обеих частях исследования (n=2). Главным отличием для таких пациентов было время участия в исследовании (не менее 7 дней до даты артроскопии).
Критериями включения являлись: мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет, назначение артроскопии колена, наличие боли в коленных суставах до начала исследования и необходимость применения анальгетиков. Критериями исключения являлись: клинически значимые отклонения от нормы в жизненных показателях и ЭКГ, участие в других клинических исследованиях каких–либо препаратов в течение предыдущих 3 месяцев, злоупотребление алкоголем или наркотиками в анамнезе или положительный тест, предшествующая операция на желудочно–кишечном тракте, которая могла повлиять на результаты фармакокинетической части исследования, открытые раны или любые другие повреждения целостности кожного покрова колена, которые делали невозможным применение изучаемого препарата.
Пациентов случайным образом распределяли в ту или иную группу исследования согласно схеме рандомизации, которая была составлена с помощью программы Microsoft Excel до начала исследования.
Образцы крови и синовиальной жидкости
Во время артроскопического обследования у пациента забиралось, как минимум, 1 мл синовиальной жидкости одновременно с 10 мл крови. Оба образца разделялись на две пробирки, замораживались и хранились при температуре –80оС. Образцы хранились при температуре –80оС до момента анализа и посылались в Paraxel Inc. Co (Блоемфонтейн, Южная Африка) в коробке с сухим льдом для измерения концентрации Ниме­су­ли­да после завершения исследования.
Безопасность и эффективность
Участники
В данном открытом исследовании участвовали 63 (51 женщина и 12 мужчин) пациента (средний возраст 54,7±14,0) с односторонним или двусторонним остеоартритом коленного сустава, страдающие от боли в коленном суставе до начала исследования и нуждающиеся в терапии анальгетиками. Пациенты отбирались с учетом их историй болезни, клинических показателей при медицинском осмотре, кроме наличия клинических признаков их состояния (остеоартрит коленного сустава). Критерии исключения были аналогичны критериям для фармакокинетической части исследования.
Выходные параметры
Для оценки эффективности использовались шкала тяжести остеоартрита Университетов Западного Онтарио и Мак–Мастера (WOMAC) (5–балльная вербальная шкала), оценка удовлетворенности пациента и врача (5–балльная вербальная шкала: 1 – нет эффекта, 2 – слабый эффект, 3 – умеренный эффект, 4 – довольно эффективно, 5 – сильный эффект).
Безопасность оценивалась по сообщениям и результатам анкетирования на предмет возникновения побочных эффектов.
Статистика
Значения индекса WOMAC до и после лечения сравнивались с использованием парного t–критерия Стьюдента.
Результаты
Фармакокинетическая часть
Все пациенты завершили исследование. Однако у 4 пациентов в группе «местного применении» и у 1 пациента в группе «перорального применения» оказалось невозможным получить достаточное количество синовиальной жидкости.
Ни у одного из пациентов не наблюдалось побочных эффектов. При местном применении не наблюдалось сыпи или эритемы. Результаты (табл. 1) подтверждают, что нимесулид проникает трансдермально при местном нанесении и присутствует в синовиальной жидкости в концентрации 22,1±10,5 нг/мл. Средняя концентрация нимесулида в плазме крови после местного нанесения составила почти половину от концентрации нимесулида в синовиальной жидкости (11,8±3,0 нг/мл).
Аналогичные значения показателей, полученных в группе перорального применения, оказались значительно выше как в плазме крови, так и в синовиальной жидкости. Концентрация нимесулида в плазме была в 300 раз выше (3631,9 нг/мл) и в синовиальной жидкости в 100 раз выше (2080,7 нг/мл) после перорального применения по сравнению с местным.
Эффективность и безопасность
Все 63 пациента завершили исследование. Ни у одного из них не наблюдалось серьезных побочных эффектов. Только один пациент сообщил о местном раздражении кожи в месте нанесения. Однако это не повлияло на общую удовлетворенность этого пациента.
Средние показатели удовлетворенности врача и пациента составили 3,0±1,16 (медиана 3) и 3,01±1,03 (медиана 3), соответственно.
У пациентов, принимавших Нимесулид, наблюдалось значительное улучшение во всех индивидуальных и в трех главных параметрах: физическом функционировании, боли и тугоподвижности суставов индекса WOMAC (рис. 1).
Обсуждение
Появляется все больше доказательств того, что НПВП для местного применения эффективны для уменьшения боли при острых и хронических состояниях [Moore et al., 1998; Ottillinger et al., 2001; Sengupta et al., 1998]. Нимесулид – это один из НПВП, доступных в лекарственной форме гель для наружного применения. Ранее сообщалось, что анальгетический эффект нимесулида превосходит аналогичный эффект пироксикама, диклофенака и плацебо. [Sengupta et al., 1998]. Несмот­ря на то, что эта информация доказывает, что НПВП для местного применения могут оказывать положительные эффекты, не вызывая при этом системных побочных явлений, многие врачи предвзято относятся к назначению местных НПВП, особенно в случаях остеоартрита. [Moore et al., 1998]. Главное сомнение – проникают ли НПВП трансдермально, после местного нанесения и достигают ли биофазы в достаточных для воздействия концентрациях? Для проверки этого явления мы провели фармакокинетическое исследование и измерили концентрацию нимесулида в плазме крови и синовиальной жидкости пациентов при нанесении нимесулида в форме геля или при пероральном применении.
Продолжительность применения как при местной, так и при пероральной терапии составляла, по меньшей мере, 4 дня для фармакокинетической части исследования. Такая продолжительность рассчитывалась исходя из фармакокинетических данных, полученных из предыдущего исследования. Максимальные концентрации (Сmax), о которых сообщалось ранее, варьировали от 2,86 до 6,50 мг/л, а время до достижения максимальной концентрации (tmax) – от 1,22 до 2,75 часов после перорального приема [Bemareggi, 1998]. Полученные нами результаты для группы «перорального применения» соответствуют результатами предыдущего исследования, а показатель средней концентрации в настоящем исследовании составил 3,6 мг/л.
Как и ожидалось, результаты подтверждают, что при местном нанесении концентрация препарата в плазме очень мала по сравнению с показателем при пероральном введении, а также что системные побочные эффекты появляются гораздо реже, чем после системного применения. Во время настоящего исследования поступило сообщение только об одном побочном явлении – местном раздражении участка кожи в месте нанесения, что не повлияло на общую удовлетворенность этого пациента терапией. Tavares et al. [1995] сравнивал эффект нимесулида и индометацина на ЦОГ–1 и ЦОГ–2 энзимы. В их исследовании in vitro сообщается, что нимесулид (в концентрации 0,001–100 ммоль/л) не ингибировал образование простогландина Е (PGE) путем воздействия на ЦОГ–1, но ингибировал образование PGE, воздействуя на ЦОГ–2, в зависимости от концентрации на 4–60%. Синтез простагландинов в слизистой оболочке происходит в основном посредством конститутивных ЦОГ–1, в то время как лейкоциты имеют адаптивный фермент ЦОГ–2. Так как простагландины обладают провоспалительными, а также гастропротекторными свойствами, необходимо записать значения IC50 для обоих ЦОГ изоферментов (ЦОГ–1 и ЦОГ–2) и сравнивать их соответствующим образом. Результаты настоящего исследования отчетливо демонстрируют, что концентрации нимесулида в плазме в группе перорального применения находятся выше значений IC50, о которых сообщалось ранее для ингибиторной активности как ЦОГ–1, так и ЦОГ–2. Это свидетельствует о том, что препарат будет терапевтически эффективен, но в то же время может вызывать побочные явления. В настоящем исследовании мы не наблюдали каких–либо побочных эффектов в группе «перорального применения». Однако следует заметить, что исследование длилось всего 7 дней и на практике большинство хронических состояний требуют более длительного применения НПВП.
С другой стороны, так как при местном применении концентрации препарата в синовиальной жидкости гораздо меньше (примерно в 100 раз) по сравнению с пероральным применением, то возникает вопрос: достаточна ли эта концентрация в синовиальной жидкости для эффективного лечения? Основным механизмом действия нимесулида является ингибирование синтеза простагландинов. Vago et al. [1995] оценивали зависящий от времени эффект нимесулида на ЦОГ–1 и ЦОГ–2. Результаты исследования показали, что нимесулид ингибирует активность ЦОГ–2 в зависимости от концентрации и времени. Значения IC50 варьировали в зависимости от времени предварительной инкубации (от 70±35 до 0,07±0,05 ммоль/л). Нимесулид не влиял на активность ЦОГ–1 до значений 1 ммоль/л и при IC50 > 100 ммоль/л. Как было установлено, избирательная ингибиторная активность нимесулида на ЦОГ–2 зависит от времени, в то время как его слабый эффект на ЦОГ–1 не зависит от времени. Эти и ранее сообщавшиеся значения IC50 для ЦОГ–2 ингибиторной активности очень близки к измеренным концентрациям в синовиальной жидкости для группы «местного применения» в настоящем исследовании [Vago et al., 1995].
Другой способ ответить на вопрос, обладает ли местное применение нимесулида положительными эффектами в выбранных группах – это изучить клиническую реакцию, что и являлось целью второй части данного исследования. Мы разработали открытое исследование для изучения эффективности местного применения нимесулида при остеоартрите коленного сустава. Оба параметра индекса остеоартрита WOMAC и оценка удовлетворенности, полученная от врача и пациентов, свидетельствовали о значительном положительном эффекте местного применения нимесулида. Важно заметить, что исследование длилось всего 1 неделю, хотя в принципе индекс остеоартрита WOMAC оценивается после 1 месяца лечения. Так как настоящее исследование не являлось контролируемым клиническим испытанием, то существует определенная необходимость в проведении рандомизированного плаце­бо–контро­лируемого двойного слепого клинического исследования для оценки эффективности и безопасности местного применения нимесулида при остеоартрите коленного сустава.
Sengupta et al. (1998) сообщали, что нимесулид более эффективен по сравнению с диклофенаком, пироксикамом и плацебо при местном применении. В том же исследовании изучался фармакокинетический профиль нимесулида. Обнаружено, что анальгетический эффект вполне соответствовал фармакокинетическим данным. В соответствии с упомянутым исследованием последний мета–анализ подтвердил, что НПВП эффективны при лечении остеоартрита [Moore at al., 1998].
Принимая во внимание все эти данные, нимесулид при местном применении, безусловно, проникает транс­дер­мально и достигает биофазы (синовиальной жидкости) в достаточной для производства его главной фармакологической активности (ингибирование ЦОГ) концентрации и, следовательно, оказывает положительное клиническое воздействие на болевой синдром, тугоподвижность суставов и физическое функционирование (даже после недельного курса терапии).

Литература
1. Bernareggi A. Clinical pharmacokinetics of nimesulide. Clin Pharamacokinetic. 1998; 35:247–274
2. Grossman CJ, Wiseman J, Lucas FS, Trevethick MA, Birch PJ. Inhibition of constitutive and inducible cyclooxygenase activity in human platelets and mononuclear cells by NSAIDs and COX–2 inhibitors. Inflamm Res. 1995; 44:253–257.
3. Jawad AS. Analgesics and osteoarthritis are treatment guidelines reflected in clinical practice? Am J Ther. 2005; 12: 98–103
4. Moore RA, Tramer MR, Carroll D, Wiffen PJ, McQuay HJ. Quantitative systematic review of topically applied non–steroidal anti–inflammatory drugs. BMJ. 1998; 316: 333–338.
5. Ottillinger B, Gomor B, Michel BA, Pavelka K, Beck W, Elsasser U. Efficacy and safety of eltenac gel in the treatment of knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2001; 9: 273–280.
6. Ruoff GE. Challenges of managing chronic pain in the elderly. Semin Arthritis Rheum. 2001; 32 (Suppl1): 43–50.
7. Sengupta S, Velpandian T, Kabir SR, Gupta SK. Analgesic efficacy and pharmacokinetics of topical nimesulide gel in healthy human volunteers: double–blind comparison with piroxicam, diclofenac and placebo. Eur J Clin Pharmacol. 1998; 54: 541–547.
8. Tavares IA, Bishai PM, Bennet A. Activity of nimesulide on constitutive and inducible cyclooxygenases. Arzneimittelforschung. 1995; 45: 1093–1095.
9. Vago T, Bevilacqua M, Norbiato G. Effect of nimesulide action time dependence on selectivity towards prostaglandin G/H synthase/cyclooxygenase activity. Arzneimittelforschung. 1995; 45: 1096–1098.

Реферат подготовлен по материалам статьи
F. Erdogan, H. Ergun, N.S. Gokay, et al.
«The diffusion of nimesulide gel into synovial fluid:
a comparison between administration routes».
International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 2006, vol. 44, №6: 270–275