В развитых странах количество населения за последнее столетие возросло втрое. В связи с демографическими изменениями проблема синдрома деменции приобретает все большее значение. От первых признаков заболевания до полной потери ориентации собственной личности лежит долгий путь. Все терапевтические усилия должны быть направлены на сохранение и максимальное продление когнитивных и социальных функций, что одновременно способствует сохранению и продлению осознания пациентами собственной личности. Поэтому большой практический смысл имеет терапия препаратами, улучшающими метаболизм головного мозга [1].
Пять процентов всего населения старше 65 лет страдают тем или иным дементным заболеванием, прежде всего сюда относится болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция. Общим для этих типов деменции является сосудистый компонент, а также нарушение обеспечения клеток кислородом или глюкозой, что можно рассматривать в качестве ведущей причины потери когнитивных функций.
Уже в ранних исследованиях, посвященных болезни Альцгеймера, было выявлено уменьшение транспорта глюкозы через гематоэнцефалический барьер. Из–за снижения церебрального метаболизма глюкозы, обусловленного биохимическими изменениями в процессе гликолиза, цитратном цикле и в цепи переноса электронов, энергоемкие субстраты (прежде всего АТФ) образуются в недостаточном количестве.
При сосудистой деменции, которая в основном является следствием лакунарных инфарктов и поражения мелких интрацеребральных сосудов («гипертоническая лейкоэнцефалопатия»), могут наблюдаться сходные метаболические изменения, несмотря на отличные от болезни Альцгеймера этиологические и патогенетические механизмы. Результатом сниженного поступления кислорода является накопление в тканях лактата, что ведет к ацидозу и последующему снижению активности ферментов.
Эти данные позволяют считать патогенетическим подходом к лечению деменции применение таких фармакологических препаратов, которые улучшают аэробный обмен глюкозы. К таким препаратам относится, например, Актовегин – депротеинизированный гемодиализат, получаемый из крови телят [2]. Благодаря особой технологии приготовления препарат содержит исключительно низкомолекулярные физиологические постоянные компоненты. Согласно последним данным, содержащаяся в препарате фракция инозитол–фосфоолигосахаридов отвечает за активное действие Актовегина в отношении энергетического обмена. Клинические исследования подтвердили эффективность Актовегина при терапии различных заболеваний, и прежде всего деменции.
Воздействие на патогенез заболевания
Три основных момента отвечают за развитие положительного терапевтического эффекта Актовегина в отношении деменции:
- Воздействие на транспорт глюкозы. Фракция инозитол–олигосахаридов (ИОС) гемодиализата активизирует переносчиков глюкозы, расположенных в клеточной мембране. Увеличивается поступление глюкозы через гематоэнцефалический барьер в клетки головного мозга.
- Положительное воздействие на процессы утилизации глюкозы. У пациентов с болезнью Альцгеймера, помимо всего прочего, снижена активность фермента пируватдегидрогеназы (ПДГ). Вследствие этого значительно снижено превращение глюкозы через пируват в ацетил–коэнзим А (ацетил–КоА). В свою очередь, ацетил–КоА является тем субстратом, который включается в цикл лимонной кислоты и вместе с тем представляет собой мощный стимулятор аэробного обмена и получения энергии. Кроме этого, ацетил–КоА необходим для образования ацетилхолина.
Фракция ИФО в Актовегине обладает способностью стимулировать активность ПДГ, посредством чего повышается образование ацетил–КоА, который затем поступает в цитратный цикл и в цепь переноса электронов для аэробного обмена глюкозы. Таким образом вырабатывается большее количество АТФ, а также не нарушается процесс образования нейромедиаторов (рис. 1).
Рис. 1 Актовегин активирует расположенных в клеточной мембране переносчиков глюкозы и повышает активность пируват-дегидрогеназы (ПДГ). Повышаются транспорт глюкозы в клетку и синтез АТФ
- Улучшение утилизации кислорода в церебральных митохондриях. При деменции сосудистого генеза имеет место нарушение церебрального кровотока. В условиях гипоксии в тканях мозга повышается образование и накопление недоокисленных продуктов обмена (лактата), и в результате развивается ацидоз. Вследствие закисления среды нарушается активность различных восприимчивых к уровню рН ферментов и теряется способность клеток к утилизации глюкозы в обычном количестве. Экспериментальные работы показали, что гемодиализат способен изменять эту невыигрышную ситуацию в положительную сторону. Было обнаружено, что Актовегин стимулирует утилизацию кислорода клетками печени, в частности, митохондриями гепатоцитов. Также было выявлено повышение образования энергоемких фосфатов, прежде всего АТФ, не только в митохондриях клеток печени, но и клеток головного мозга. Этот эффект является дозозависимым.
Благодаря своему воздействию на обмен кислорода в митохондриях, гемодиализат обладает протективными свойствами при состояниях гипоксии, что было показано в экспериментах с регистрацией электроэнцефалограмм (ЭЭГ). В условиях низкого парциального давления кислорода, которое можно наблюдать на высоте 12000 метров на уровнем моря, также были продемонстрированы защитные свойства Актовегина при внутривенном, перитонеальном и пероральном введениях.
Сравнимый эффект наблюдался и на модели ишемического инсульта. В данном исследовании была достигнута полная 15–минутная ишемия, за которой следовала постишемическая рециркуляция. По сравнению с животными контрольной группы в коре головного мозга, гиппокампа и мозжечка у крыс, получавших Актовегин, наблюдались значительно более высокие уровни АТФ и креатинфосфата.
В последующих клинических исследованиях был доказан защитный эффект Актовегина в отношении метаболизма головного мозга. У здоровых пробандов проводилось психометрическое и электроэнцефалографическое (ЭЭГ) обследование. Было показано, что терапия Актовегином в значительной степени уменьшает негативное влияние барбитуратного наркоза на деятельность головного мозга. У пациентов с цереброваскулярными нарушениями, как и у здоровых добровольцев, под влиянием терапии Актовегином усиливается церебральный кровоток.
Положительный эффект от перорального приема Актовегина в отношении когнитивных функций был подтвержден клиническими исследованиями с использованием ЭЭГ и психометрических тестов. Особенно выраженные улучшения были обнаружены в париетальных, лобно–центральной и затылочной областях, что свидетельствует об улучшении когнитивных функций. Исследования Р–300–амплитуд в центральной и париетальных областях головного мозга также смогли доказать улучшение процессов обработки информации.
Материалы и методы
Одно исследование [1] должно было ответить на вопрос о том, может ли трехмесячная терапия гемодиализатом при его пероральном приеме (в сравнении с плацебо) улучшить клинические проявления и когнитивные функции у пациентов с легкой и средней степенями тяжести деменции. Это плацебо–контролируемое, рандомизированное двойное слепое исследование состояло из четырехнедельной подготовительной и двенадцатинедельной основной фаз. Пациенты получали ежедневно либо 400 мг Актовегина, либо плацебо. На 6–й и на 12–й неделях исследования оценивалась эффективность и переносимость терапии.
Эффективность терапии оценивалась по изменению общих клинических проявлений деменции, отмечаемых врачами. Врачебные заключения составлялись по стандартной шкале Общей клинической оценки (Clinical Global Impression Scale) – принятого во всем мире метода оценки клинических изменений. Дополнительно проводился короткий синдромальный тест (Short Syndrome Test), повсеместно используемый для оценки памяти и внимания. Этот тест позволяет диагностировать оценивать тяжесть проявлений деменции.
Еще одним методом оценки являлась Нюрнбергская возрастная шкала (НВШ), которая была специально разработана для населения, говорящего на немецком языке. Она, помимо прочего, позволяет пациентам старшей возрастной группы самим оценивать свое состояние, что важно для анализа когнитивных способностей пациентов. При помощи этих тестов прежде всего необходимо было оценить потребность пациентов в постороннем уходе, что отражает возможность пациентов в ежедневном самообслуживании. Помимо этого, исследовалась социальная активность пациентов.
В исследование были включены пациенты с легкой и средней степенями тяжести деменции. Диагноз «деменция» устанавливался в соответствии с критериями Международной классификации болезней Х пересмотра, причем выделялись такие формы деменции, как спорадическая деменция типа Альцгеймера (СДАТ), сосудистая деменция (СД) и смешанный тип деменции. Степень тяжести деменции устанавливалась по короткому синдромальному тесту, а мини–тестирование ментального статуса (Mini Mental State Examination – MMSE) служило для оценки когнитивных нарушений, нарушений ориентации в пространстве и времени, внимания, речи и мышления.
Также к критериям включения относились показатели от 6 до 18 баллов по шкале СКТ и от 16 до 26 баллов по MMSE–шкале.
Пациенты с нарушениями сознания, депрессией, психозами, эпилепсией и другими типами деменции были исключены из исследования. Прием медикаментов, которые могли бы оказывать влияние на исследуемые параметры, такие как психостимуляторы, ноотропные препараты или вазоактивные вещества, не допускался.
Результаты
В целом анализировались данные по 200 пациентам, включенных в исследование. Между группой плацебо и основной группой не было выявлено значительных демографических различий. Наиболее часто встречающимися сопутствующими заболеваниями являлись заболевания опорно–двигательного аппарата. У большинства пациентов была диагностирована легкая степень деменции, в числовом выражении по шкале MMSE – между 19,9 и 20,1 баллами. По всем трем параметрам, использовавшимся в сравнительном анализе, было отмечено отчетливое улучшение под воздействием Актовегина. По истечении шестинедельного периода терапии у 22% пациентов, получавших терапию гемодиализатом из крови телят, было отмечено значительное улучшение общего состояния, документированное по 2–му пункту шкалы Общей клинической оценки. В основной группе этот процент к окончанию периода терапии составил 58% (p<0,01 в том числе и для 6–недельного периода), а в группе плацебо – только 1%.
Определенные в начале исследования суммарные баллы по шкале короткого синдромального теста (КСТ) составили 13,2 в основной группе и 13,3 – в группе плацебо, что соответствует легкой (9–13 баллов) и средней степени тяжести (14–18) деменции. По окончании основного 12–недельного периода терапии в основной группе наблюдалось отчетливое уменьшение суммарного балла на 2,2 (±1,1), а в группе плацебо суммарный балл по КСТ снизился лишь на 0,7 (±1,2). Таким образом по окончании терапии пациенты основной группы достигли того балла по шкале КСТ, который соответствует лишь легкой степени деменции (рис. 2).
Рис. 2. Изменения на фоне терапии по показателям короткого синдромального теста (КСТ): от начала терапии, через шесть недель, в конце исследования. Легкая степень деменции - 9-13 баллов, средняя степень - 14-18 балов. Исходные результаты: деменция легкой и средней степени тяжести. У пациентов основной группы показатели КСТ снизились и уже в середине исследования соответствовали легкой степени деменции (красная линия).
Помимо результатов психопатологического (шкала Общей клинической оценки) и психометрического (КСТ) тестирования, способность пациентов к повседневной активности оценивалась при помощи НВШ. В то время как среди пациентов группы плацебо наблюдалось лишь незначительное улучшение, показатели социальной активности и общие когнитивные способности пациентов основной группы улучшились в среднем на 20% (p<0,001). С задачами повседневной жизни пациенты основной группы по окончании терапии также справлялись лучше.Ни у одного из пациентов не было отмечено тяжелых побочных эффектов. Наблюдавшиеся нежелательные явления могли не иметь никакого отношения к проводимой терапии. Аллергических реакций не было отмечено. Общее число нежелательных явлений в основной и плацебо группах оказалось практически одинаковым. В основном они касались опорно–двигательного аппарата и ранее наблюдались в анамнезе пациентов.
Хотя из ранее проводимых исследований уже известно о хорошей переносимости препарата, стоит отметить, что в данном исследовании ни у одного из 100 пациентов основной группы не была отменена терапия. Это исследование отчетливо показало, что пероральная терапия Актовегином действительно является эффективной в лечении легких и среднетяжелых форм деменции. В этом результаты данного исследования согласуются с проведенными ранее.
В исследованиях Kinzler et al. [3], Herrmann et al. [4], Kanowsky et al. [5] было доказано, что Актовегин высоко эффективен при парентеральном применении. Во всех этих исследованиях изменения показателей по шкале КСТ были более выраженными и в гораздо меньшие сроки – от двух до четырех недель. Различия по основной и группе плацебо были также более значительными. Отсюда следует, что парентеральный метод применения препарата приводит к более выраженному терапевтическому улучшению, как с точки зрения быстроты наступления эффекта, так и с точки зрения его выраженности. Можно сделать вывод о том, что в начале терапии предпочтительнее начинать с парентерального введения препарата, а затем переходить на его пероральный прием, который более подходит для длительной терапии и лучше воспринимается пациентами.
По материалам Fortschritte der Medizin 116. Jg. (1998), Nr. 20–21. Studien Report 6/1
1. Hermann. W. M., Stcphan, K,, Kuntz, G.: Efficacv and Tolerabilitv of Orally administered Actovegin in 200 Elderly Outpatients with Mild to Moderate Dementia Syndrome. (Veroffentlichung in Vorbereitung).
2. Actovegin zur Forderung des zellularcn Energiesioffwechsels. Nycomed Arznemittel.
3. Kinzler, E. et al.: Actovegin in der Behandlung geriairischer Patienten mit hirnorganischem Psy–chosyndrom, Munch Med Wschr 130 (1988): 644–646.
4. Herrmann, W.M. et a!.: Infusionstherapie mit Aciovegin bei I’atienten mit primar degenerativer Demenz vom Alzheimer Тур und Multiinfarkt–Demenz. Z Geriatrie 5 (1992): 46–55,
5. Kanowski, S. el at.: Confirmed Clinical Efficacy of Actovegin in Elderly Patients with Organic Brain Syndrome. Pharmacopsychiarry 28 (1995) 4: 125–133,
