Введение
Эпилепсия — это хроническое заболевание мозга, характеризующееся устойчивой предрасположенностью к эпилептическим приступам, а также нейробиологическими, когнитивными, психологическими и социальными последствиями рецидивов судорог [1].
Эпилепсия поражает людей обоих полов, в любом возрастном периоде, распространена по всему миру. Распространенность и частота эпилепсии немного выше у мужчин по сравнению с женщинами и, как правило, достигают пика у пожилых людей, что коррелирует с более высокой частотой инсульта, нейродегенеративных заболеваний и опухолей в этой возрастной группе [2].
Частота в популяции достигает 0,5–0,8%, а среди детей — до 1%. У 85% пациентов эпилепсия дебютирует в детском и подростковом возрасте. В глобальных масштабах эпилепсия ежегодно диагностируется у 2,4 млн человек. Фокальные приступы встречаются чаще, чем генерализованные, как у детей, так и у взрослых [3].
Несмотря на значительные успехи, достигнутые в эпилептологии, резистентные эпилепсии составляют примерно 30% среди всех форм эпилепсии, особенно у пациентов с фокальными приступами. Эпилепсия является излечимым заболеванием, при этом у 80% пациентов наступают длительные периоды ремиссии заболевания, а до 50% пациентов достигают ремиссии после прекращения лечения [4].
В более ранний период фокальная эпилепсия рассматривалась как хроническое, прогрессирующее, непрекращающееся заболевание. Фокальную эпилепсию в большинстве случаев можно считать довольно доброкачественным заболеванием с хорошим прогнозом в отношении контроля приступов и в конечном счете прекращения приема антиприступных медикаментов (АПМ) [5].
Частота достижения ремиссии фокальных эпилепсий
Подобно большинству других хронических заболеваний, прогноз фокальной эпилепсии зависит от характеристик населения, подверженного риску, используемого определения приступов, продолжительности наблюдения и наличия выбранных прогностических предикторов, включая лечение [6].
Исследования у впервые выявленных пациентов показали, что в 55–68% случаев, как правило, достигается длительная ремиссия приступов. За редким исключением прогноз у пациентов с фокальной эпилепсией, не получающих АПМ, оценивали лишь в странах с низким уровнем доходов [7].
В популяционном исследовании, проведенном в Эквадоре, совокупная годовая заболеваемость составляла 190 на 100 тыс., а распространенность активной эпилепсии — 7 на 1000, что подразумевает уровень ремиссии не менее 50% [8].
Аналогичные показатели распространенности активной эпилепсии были в Нигерии и Эфиопии [9,10].
В исследовании, проведенном в Африке, продолжительность активной эпилепсии была аналогична таковой в индустриально развитых странах [11].
Все эти результаты подтверждают гипотезу о том, что спонтанная ремиссия нелеченой эпилепсии является распространенным явлением. В исследовании, проведенном в Варшаве в 1970-х годах, примерно у трети тех, кто никогда не лечился, включая тех, у кого ранее были частые генерализованные судороги, приступы отсутствовали более 5 лет [7].
Небольшое ретроспективное финское исследование пациентов с эпилепсией, которые не принимали АПМ, показало 42% вероятность ремиссии через 10 лет после начала заболевания [12].
В исследовании, проведенном в Нидерландах, около 40% детей, не получавших АПМ, с вновь диагностированными тонико-клоническими приступами имели замедляющийся характер приступов во время наблюдения, с отсутствием приступов или увеличением интервалов между ними [13].
В развитых странах лечение эпилепсии, как правило, начинается с момента постановки диагноза. Около 60% людей с детской эпилепсией имеют 5-летний период ремиссии, за которым следует отмена АПМ. Результаты популяционного исследования долгосрочного прогноза у пациентов с фокальной эпилепсией, получающих АПМ, показывают, что 58–65% пациентов достигают совокупной 5-летней ремиссии в течение 10 лет [14]. Это число возрастает примерно до 70% к 20 годам после дебюта приступов.
Предикторы эффективности и неэффективности лечения
Важным аспектом лечения фокальных эпилепсий является выявление причинно-следственных связей и определение факторов, отрицательно или положительно влияющих на эффективность лечения. К факторам, негативно влияющим на лечение фокальных эпилепсий, относятся начало эпилепсии с серийных приступов, значительная длительность заболевания, а также большая частота неэффективных попыток терапии в прошлом, высокая частота приступов и некомплаентность. В то же время аномальная фоновая активность на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), дебют эпилепсии в раннем возрасте и др. имеют прогностическое значение только при определенных эпилептических синдромах [14].
Когнитивные нарушения являются более значимым прогностическим фактором неэффективности лечения, чем тревожные и депрессивные расстройства, так как на практике именно они наиболее часто сочетаются с органическими поражениями головного мозга и некомплаентностью пациентов [16].
Предикторами эффективного лечения фокальных эпилепсий являются низкая частота приступов, короткая продолжительность заболевания, отсутствие анатомоэлектроклинической корреляции эпилептического очага и эпилептиформной активности при рутинной ЭЭГ, изолированные вторично-генерализованные приступы.
Среди клинических факторов, влияющих на эффективность лечения фокальных эпилепсий, можно выделить потенциально управляемые факторы: депрессия, тревожность, аггравация приступов, побочные эффекты АПМ, коморбидные заболевания и комплаентность пациента. И абсолютно неуправляемые факторы: ранний дебют заболевания, высокая частота приступов в дебюте заболевания, фебрильные приступы в анамнезе, длительность заболевания на момент первой консультации, пожилой возраст, вид приступов, форма эпилепсии и эпилептогенные изменения на МРТ [17].
Введение в клиническую практику методик оценки предикторов, влияющих на эффективность лечения больных с фокальными эпилепсиями, достижение длительной ремиссии у пациентов, перенесших рецидив приступов, позволят осуществлять мониторинг лечебно-реабилитационных мероприятий и значительно улучшить качество жизни данных пациентов, а также поможет сформулировать долгосрочный прогноз заболевания [16].
Предикторы рецидивов приступов
В ходе многолетнего популяционного исследования, проведенного у пациентов с фокальной эпилепсией, наблюдались различные модели ремиссии. У половины пациентов наступила стойкая ремиссия без рецидива, у пятой части — после рецидива. Примерно у трети пациентов наблюдался неблагоприятный исход с точки зрения абсолютного отсутствия ремиссии или рецидивов приступов после периода ремиссии [15]. Эти закономерности частично подтверждены и авторами ряда других работ [16–18].
В рамках системного исследования средний риск рецидива составил 51%. После первого неспровоцированного приступа вероятность рецидива со временем уменьшается. Примерно 50% рецидивов происходят в течение 6 мес. Установленная этиология приступа и эпилептиформные изменения на ЭЭГ являются двумя наиболее устойчивыми предикторами рецидива [19].
Суммарный 2-летний риск рецидива является самым низким для идиопатического или криптогенного первого приступа с нормальной ЭЭГ (24%), промежуточным — для отдаленного симптоматического приступа (48%) с нормальной ЭЭГ или идиопатического/криптогенного приступа с аномальной ЭЭГ (48%) и самым высоким — для отдаленного симптоматического приступа с аномальной ЭЭГ (65%) [19].
Интериктальные эпилептиформные нарушения ЭЭГ, как правило, связаны с более высоким риском рецидива приступа, чем неэпилептиформные нарушения. Приступы, возникающие во время сна, также сопряжены с более высоким риском рецидива как у детей, так и у взрослых. Фокальные приступы коррелируют с более высоким риском рецидива, даже при условии установленной этиологии и нарушений ЭЭГ. Положительная корреляция между рецидивом приступа и семейным анамнезом эпилепсии была доказана у пациентов с дебютом идиопатических приступов. Установлено, что острые симптоматические приступы в анамнезе до первого неспровоцированного приступа повышают риск рецидива, в то время как данные неубедительны или недостаточны для пола, возраста и эпилептического статуса [20].
Этиология эпилепсии является наиболее веским прогностическим предиктором рецидива приступа. В строго определенной группе населения США симптоматические эпилепсии имели существенно более низкие шансы на 5-летнюю ремиссию по сравнению с идиопатическими эпилепсиями (30% против 42% в 15 лет), а пациенты с врожденным неврологическим дефицитом имели наименьшие шансы на ремиссию [21].
Другие прогностические показатели включают тип приступов и эпилептиформные нарушения на ЭЭГ. Более низкие показатели ремиссии у пациентов с симптоматическими эпилепсиями были обнаружены также в Европе [22].
Пациентов с эпилепсией можно классифицировать на 4 различные прогностические группы.
Первая группа — с отличным прогнозом (около 20–30% от общего числа), высокой вероятностью спонтанной ремиссии; к ним относятся доброкачественная фокальная эпилепсия детского возраста, миоклоническая эпилепсия.
Вторая группа — с хорошим прогнозом (около 30–40%), легким фармакологическим контролем и возможностью спонтанной ремиссии; к ним относятся детская абсансэпилепсия и некоторые виды фокальной эпилепсии.
Третья группа — с неопределенным прогнозом (около 10–20%), к ней относятся пациенты, которые дают хороший положительный ответ на терапию, но, как правило, рецидив наступает после отмены лечения; к ним относятся ювенильная миоклоническая эпилепсия и большинство фокальных эпилепсий.
Четвертая группа — с плохим прогнозом (около 20%), у пациентов этой группы приступы, как правило, повторяются, несмотря на интенсивное лечение; к ним относятся эпилепсия, связанная с врожденными неврологическими дефектами, прогрессирующими неврологическими расстройствами, а также симптоматическая или криптогенная эпилепсия [22].
Эта классификация остается актуальной даже после разработки более сложных методов диагностики и создания ряда новых противоэпилептических препаратов.
Двумя наиболее последовательными предикторами рецидива являются подтвержденная этиология и аномальный (эпилептиформный и/или медленный) паттерн ЭЭГ. В ходе метаанализа 16 исследований общий риск рецидива у людей с идиопатическим или криптогенным первым приступом составил 32% по сравнению с 57% при отдаленном симптоматическом приступе. Риск варьировался от 27% при нормальной ЭЭГ до 58% при ЭЭГ с эпилептиформными аномалиями. ЭЭГ с эпилептиформными нарушениями, как правило, связаны с более высоким риском рецидива, чем у пациентов с неэпилептиформными нарушениями. Двухлетний риск рецидива составил 24% при идиопатическом или криптогенном первом приступе с нормальной ЭЭГ, 48% при отдаленном симптоматическом приступе или патологической ЭЭГ и 65% при отдаленном симптоматическом приступе и патологической ЭЭГ [23].
К другим факторам, коррелирующим с более высоким риском повторных приступов, относятся приступы, возникающие во время сна [24], фокальные приступы (даже после контроля их причин и аномалий ЭЭГ) [25], семейный анамнез приступов [26].
Было проведено несколько исследований, оценивающих эффекты лечения первого неспровоцированного приступа. Полученные результаты показывают, что лечение такого приступа, по-видимому, снижает риск кратковременного рецидива, но, очевидно, неэффективно в отношении вероятности долгосрочной ремиссии приступа. Соответственно, немедленно начатое лечение существенно не влияет на долгосрочный прогноз первого приступа [27].
Этиология эпилепсии является наиболее убедительным прогностическим предиктором рецидива приступов. Пациенты, страдающие эпилепсией вследствие (предполагаемых) генетических факторов, имеют наиболее вероятные шансы на ремиссию, чем пациенты с эпилепсией вследствие структурных/метаболических причин. В популяционном исследовании, проведенном в Рочестере (США), люди с симптоматическими эпилепсиями имели значительно более низкие шансы на 5-летнюю ремиссию, чем люди с идиопатическими эпилепсиями (30% против 42% в течение 15 лет соответственно) [28].
У пациентов с врожденным неврологическим дефицитом шансы на ремиссию эпилепсии минимальны (46%). Более низкие показатели ремиссии у пациентов с симптоматическими эпилепсиями по сравнению с идиопатической/криптогенной эпилепсией также были обнаружены в Великобритании, Швеции (взрослые) и Финляндии (дети) [29].
Другие прогностические предикторы были выявлены в ходе популяционных исследований в определенных группах пациентов с фокальной эпилепсией. В Коннектикутском исследовании детской эпилепсии ранние предикторы обострения включали установленную этиологию, высокую частоту начальных приступов и фокальное замедление ЭЭГ [30].
В Британском национальном исследовании по эпилепсии (NGPSE) единственным независимым предиктором однолетней и двухлетней ремиссии являлось количество приступов в течение 6 мес. после первого приступа [14].
Длительные когортные исследования, в частности NGPSE, показали, что в 65–85% случаев наступила длительная ремиссия и что ремиссия более вероятна у пациентов с впервые выявленной эпилепсией, чем у пациентов с хронической эпилепсией [31].
В проспективном исследовании когорты детей с эпилепсией выявлено, что 58% пациентов достигли полной ремиссии (без приема АПМ, отсутствие приступов в течение ≥5 лет) [32].
Более поздний возраст дебюта приступов был ассоциирован с более низкими шансами на ремиссию.
По результатам исследования пациентов с впервые диагностированной эпилепсией, которые ранее не получали лечение АПМ, предикторами рецидива были множественные типы приступов, эпилептиформные нарушения ЭЭГ и более чем 1 приступ в месяц до начала лечения. Самыми убедительными отрицательными предикторами рецидива приступа оказались предшествующие рецидивы и персистирование эпилептиформных нарушений ЭЭГ в течение 1 года [33].
Факторы, постоянно указывающие на более высокий риск рецидива приступов, включают эпилепсию в детском возрасте, фокальные приступы, наличие сопутствующего неврологического заболевания и патологическую ЭЭГ (у детей).
Факторами, ассоциированными со средним риском рецидива, являются эпилепсия детского возраста, идиопатическая генерализованная эпилепсия и (у детей) нормальная ЭЭГ [34].
У людей с отдаленными симптоматическими приступами или аномальной ЭЭГ до прекращения приема препарата риск рецидива на 50% выше.
Долгосрочный прогноз
В итальянском исследовании взрослых с фокальной эпилепсией суммарная вероятность 2-летней ремиссии составила 56% через 4 года, 63% через 3 года, 69% через 5 лет и 79% через 10 лет, а частичные приступы и количество приступов до начала лечения были предикторами поздней ремиссии [35].
Ввиду того, что долгосрочный прогноз лечения фокальной эпилепсии в большинстве случаев благоприятен и ремиссия приступов может быть достигнута даже у тех, кто не получает АПМ, отмена препаратов допускается при условии отсутствия приступов в течение 2 лет или более. При проведении анализа 28 исследований пациентов, у большинства из которых ремиссия приступов длилась не менее 2 лет, доля рецидивов во время или после отмены АПМ варьировалась от 12% до 66% [36].
Различия могут быть объяснены численностью обследованных, продолжительностью периода без приступов во время лечения, сроком наблюдения и методами, используемыми для оценки риска рецидива. Совокупная зависимая от времени вероятность того, что у детей не возникнет приступов, составляла 66–96% в течение 1 года и 61–91% в течение 2 лет. Соответствующие значения у взрослых составили 39–74% и 35–57%. Частота рецидивов была самой высокой в первые 12 мес. (особенно в первые 6 мес.) и имела тенденцию к снижению в дальнейшем.
Продолжительное лечение эпилепсии влияет на долгосрочный исход заболевания. Согласно данным исследования, посвященного влиянию отмены АПМ на рецидив приступа, у 22% пациентов, которые продолжали прием АПМ, рецидив наступил через 2 года, в то время как у 41% пациентов, у которых осуществлялась постепенная отмена АПМ, произошел рецидив. Такая разница максимальна в период от 1 года до 2 лет, а затем снижается. Через 2 года риск последующего рецидива был одинаковым для обеих групп лечения. Риск дальнейшего рецидива также был одинаковым у пациентов, у которых произошел рецидив после отмены АПМ, и у тех, у кого произошел рецидив, пока они продолжали лечение [37].
Ранний ответ на лечение является важным предиктором долгосрочного прогноза впервые диагностированной эпилепсии, поскольку пациенты, которые не достигают ремиссии с помощью первых двух соответствующих АПМ в течение первых 2 лет лечения, имеют меньшие шансы на отсутствие приступов и более высокие шансы стать лекарственно-резистентными [38].
Разные прогностические модели могут быть обнаружены, когда за впервые выявленными пациентами из определенных групп населения наблюдают в течение нескольких десятилетий [38].
Это говорит о том, что активная эпилепсия является динамичным процессом и ответа на лечение можно ожидать даже у пациентов с сохраняющимися приступами после нескольких попыток приема АПМ.
Заключение
Несмотря на большое количество проведенных исследований, вероятность достижения стойкой повторной ремиссии после рецидива приступов у пациентов с фокальной эпилепсией остается недостаточно изученной, необходимо отслеживать длительный (многолетний) катамнез у пациентов и подбирать эффективную терапию АПМ в каждом клиническом случае.
Одна из актуальных задач современной эпилептологии — установление вероятности достижения длительной ремиссии у пациентов, перенесших рецидив приступов, что является ключевым фактором для формулирования долгосрочного прогноза заболевания.
К наиболее значимым прогностическим факторам эпилепсии относятся этиология, аномалии ЭЭГ, генерализованные тонико-клонические приступы и количество приступов, наблюдавшихся до и после начала лечения, ранний ответ на лечение.
Сведения об авторах:
Санду Елена Андреевна — аспирант кафедры неврологии, ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского; 129110, Россия, г. Москва, ул. Щепкина, д. 61/2, к. 1; ORCID iD 0000-0001-9329-9045.
Фирсов Константин Владимирович — кандидат псих. наук, старший лаборант кафедры неврологии, ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского; 129110, Россия, г. Москва, ул. Щепкина, д. 61/2, к. 1; ORCID iD 0000-0002-3291-7994.
Фролова Виктория Михайловна — врач-невролог, аспирант кафедры неврологии, ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского; 129110, Россия, г. Москва, ул. Щепкина, д. 61/2, к. 1; ORCID iD 0000-0002-1816-7904.
Котов Алексей Сергеевич — д.м.н., профессор, руководитель отделения неврологии, ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского; 129110, Россия, г. Москва, ул. Щепкина, д. 61/2, к. 1; ORCID iD 0000-0001-6260-6989.
Контактная информация: Санду Елена Андреевна, e-mail: sanduelena322@gmail.com.
Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах и методах.
Конфликт интересов отсутствует.
Статья поступила 17.08.2021.
Поступила после рецензирования 06.09.2021.
Принята в печать 17.09.2021.
About the authors:
Elena A. Sandu — postgraduate student of the Department of Neurology, M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research and Clinical Institute; 61/2, bld. 1, Shchepkin str., Moscow, 129110, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9329-9045.
Konstantin V. Firsov — C. Sc. (Psy.), Senior Laboratory Researcher of the Department of Neurology, M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research and Clinical Institute; 61/2, bld. 1, Shchepkin str., Moscow, 129110, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-3291-7994.
Victoria M. Frolova — neurologist, post-graduate student of the Department of Neurology, M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research and Clinical Institute; 61/2, bld. 1, Shchepkin str., Moscow, 129110, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-1816-7904.
Alexey S. Kotov — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Neurology, M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research and Clinical Institute; 61/2, bld. 1, Shchepkin str., Moscow, 129110, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6260-6989.
Contact information: Elena A. Sandu, e-mail: sanduelena322@gmail.com
Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.
There is no conflict of interests.
Received 17.08.2021.
Revised 06.09.2021.
Accepted 17.09.2021.