Введение

    Хроническая боль в суставах и спине встречается более чем у 80% амбулаторных пациентов [1, 2], что соответствует эпидемиологическим данным, представленным в Глобальном индексе боли 2017 г. [3].
    Лечение острой и хронической боли у больных с коморбидной патологией представляет сложную задачу для практического врача, особенно на амбулаторном этапе. И хотя эта проблема интенсивно изучается и ей посвящены многочисленные публикации, клинические рекомендации и образовательные проекты, удовлетворенность пациентов лечением остается на уровне 3,5 балла (по 10-балльной субъективной шкале оценки удовлетворенности обезболиванием) [2]. В нашей стране для лечения болевых синдромов на амбулаторном этапе наиболее часто назначаются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП); в то же время немедикаментозные методы терапии, симптоматические медленно действующие препараты, внутрисуставные инъекции стероидов и гиалуроновой кислоты, включенные в большинство клинических рекомендаций, не являются рутинными методами терапии остеоартрита (ОА) и хронической боли.
    Наиболее важный аргумент, определяющий иной подход при выборе обезболивающей терапии,— коморбидный фон пациента с болевым синдромом (рис. 1). Все пациенты имеют, как правило, 3—5 нозологических форм хронической соматической патологии, при этом наиболее часто встречаются кардиоваскулярные заболевания.

    Широко известно, что применение НПВП у больных с коморбидной патологией имеет ряд ограничений. С одной стороны, это обусловлено большей частотой возникновения таких нежелательных явлений (НЯ), как: гастропатия вследствие атеросклеротической, диабетической, нефропатической ишемии слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), а также особенностей метаболизма НПВП цитохромной системой печени Р450; риск кардиотоксичности из-за частого повышения артериального давления на фоне использования НПВП и дисбаланса синтеза простациклина и тромбоксана, которые опосредуются циклооксигеназа-1-зависимыми механизмами; усугубление анемии, хронических заболеваний в результате ингибирования под действием НПВП красного ростка костного мозга.
    С другой стороны, НПВП зачастую не оказывают должного эффекта у больных с коморбидной патологией из-за наличия диабетической (и/или вследствие гипотиреоза) невропатии, особенностей фармакокинетики НПВП (зависящей от цитохромной системы печени Р450), из-за частого и бесконтрольного приема НПВП в несоответствующих дозах, отсутствия дополнительных (адъювантных) методов терапии болевого синдрома, направленных на увеличение эффективности НПВП.
    Однако немедикаментозные методы терапии, препараты, уменьшающие синтез провоспалительных цитокинов и соответственно воспаление в тканях сустава (хондроитина сульфат — ХС и глюкозамина сульфат — ГС) [4], позволяют значительно увеличить эффективность и безопасность терапии хронической боли у пациентов с коморбидными заболеваниями.
    На амбулаторном этапе наиболее приемлемым методом немедикаментозной терапии хронической боли в суставах и спине могут являться ежедневная ходьба и выполнение комплекса упражнений для уменьшения боли в суставах и спине, подобранных с учетом индивидуальных особенностей пациента. Ежедневная ходьба обеспечивает уровень перфузионного давления, достаточный для адекватной диффузии метаболитов и лекарственных средств из кровотока надкостницы и синовиальной оболочки суставов в хрящевую ткань, лишенную капиллярной сети. К тому же достаточный уровень мышечной активности при ходьбе способствует синтезу миокинов, снижающих уровень провоспалительных цитокинов и системного воспаления, включая медленно прогрессирующее воспаление в тканях сустава [5–7]. Таким образом, следует предположить, что ежедневная ходьба и комплекс физических упражнений позволят повысить эффективность медикаментозных средств для лечения хронической боли.
    В последние годы накоплен большой исследовательский и клинический опыт применения ХС и ГС в качестве обезболивающих средств при хронической боли в суставах и спине [8—13]. В 2015 г. был опубликован систематический Кокрейновский обзор [10], в котором с высокой степенью доказательности показано, что ХС как в монотерапии, так в комбинации с ГС, превосходил плацебо по влиянию на боль в суставах при ОА. Однако в большинстве исследований оценивали анальгетический потенциал пероральных форм этих лекарственных средств, и лишь единичные работы были посвящены монотерапии парентеральными формами ХС или ГС [14, 15].
    В то же время в публикациях последних лет отмечается необходимость комбинации ХС и ГС для купирования боли у пациентов с ОА [4]. Важным доводом в пользу применения такой комбинации могут служить результаты фармакопротеомного исследования [16], свидетельствующие о достижении сбалансированности метаболических процессов в хондроците (синтез белка и стрессоустойчивость) на фоне лечения ХС + ГС (рис. 2).

    Наиболее существенным вопросом при амбулаторном лечении пациента с обострением хронического болевого синдрома является скорость купирования боли. Общеизвестно, что ХС и ГС относятся к группе симптоматических медленно действующих препаратов. Данное определение отражает отсроченное проявление анальгетического эффекта у данной группы лекарственных средств. Вероятно, это обстоятельство и послужило причиной использования ХС и ГС в качестве длительной терапии ОА для снижения интенсивности воспаления в тканях сустава и предотвращения обострения боли.
   

Исторически употребление понятия «медленно действующие препараты» связано с использованием пероральных форм ХС и ГС. Это во многом можно объяснить степенью дегенеративного влияния кишечной микробиоты на молекулы ХС и ГС в составе пероральных форм [17]. В представленном исследовании на основании перорального применения 6 различных субстанций ХС показано, что до 76% изначальной дозы ХС обнаруживается в виде деградированных осколков хондроитина в фекалиях пациентов в течение 72 часов, что отчасти объясняет использование больших доз ХС в таблетированных формах и медленное наступление клинического эффекта.
    Можно предположить, что применение парентеральных форм ХС и ГС позволит обеспечить бóльшую сывороточную концентрацию препаратов и зависящую от нее синовиальную концентрацию [18]. Это, скорее всего, вызовет и более быстрое наступление клинического эффекта.
    В литературе мы не встретили исследований, посвященных оценке эффективности и безопасности совместного применения парентеральных форм ХС и ГС в совокупности с немедикаментозными методами терапии при рецидиве хронической боли в суставах и спине у больных с коморбидной патологией, что и послужило поводом для проведения настоящего исследования.
    Цель исследования: оценка эффективности и безопасности интермиттирующей схемы парентерального введения ХС и ГС в совокупности с ежедневной ходьбой и индивидуально подобранным комплексом физических упражнений у пациентов с рецидивом хронической боли в коленных суставах и спине (при доказанной связи боли с ОА фасеточного сустава и дегенеративными изменениями межпозвонкового диска).

    Материал и методы

    Проведено открытое проспективное сравнительное исследование IV фазы. В результате скрининга 118 больных с хронической болью в суставах и спине отобрано 70 пациентов, рандомизированных на 2 равные группы методом случайных чисел.
    Критерии включения в исследование: боль в нижней части спины (не связанная с сердечно-сосудистыми, онкологическими и инфекционными заболеваниями, описываемая терминами: «дорсопатия», «спондилоартрит», «спондилопатия», «протрузия диска», «грыжа диска без неврологического дефицита») в сочетании с болью в коленных суставах >40 мм по визуальной аналоговой шкале боли (ВАШ); ОА коленного сустава II–III рентгенологической стадии по Kellgren — Lowrence; готовность пациента отказаться от приема иных обезболивающих препаратов, кроме назначенных в исследовании; согласие следовать требованиям протокола в течение всего периода исследования; доступность пациента для консультаций и наблюдения в течение всего периода исследования; готовность отказаться от дополнительного приема НПВП (в 1-й группе) на весь период исследования; письменное информированное согласие на участие в исследовании.
    Критерии исключения: отчетливый невропатический и/или психогенный компонент болевого синдрома; онкологические заболевания любой локализации; сахарный диабет 1-го типа; хроническая болезнь почек с выраженной почечной недостаточностью (уровень креатинина ≥180 ммоль/л, скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин); заболевания печени с печеночной недостаточностью, аутоиммунный гепатит, алкогольная болезнь печени); болезни крови; злоупотребление алкоголем (в среднем ≥20 г чистого этанола в день); психические заболевания; вторичный артроз (инфекционный, подагра); гиперурикемия, которая не объясняется метаболическим синдромом; асептический некроз мыщелков бедренной и большеберцовой костей; операции на коленном суставе или позвоночнике в анамнезе; внутрисуставное и/или паравертебральное введение любых препаратов в течение 6 нед. до начала исследования.
    Для изучения эффективности и безопасности интермиттирующей схемы парентерального введения ХС и ГС в совокупности с ежедневной ходьбой и индивидуально подобранным комплексом физических упражнений у пациентов с рецидивом хронической боли в суставах и спине были определены следующие первичные и вторичные точки оценки.
    Первичные точки: процент пациентов, ответивших на терапию уменьшением боли по ВАШ на ≥50%; раздельная оценка динамики боли по ВАШ в коленных суставах и спине; динамика индекса WOMAC (коленные суставы).
    Вторичные точки: изменение качества жизни; влияние на основные биохимические параметры (аланинаминотрансфераза — АЛТ, аспартатаминотрансфераза — АСТ, глюкоза крови, креатинин крови), динамика уровня С-реактивного белка (СРБ) (в 1-й группе), частота НЯ.
   Включенные в исследование пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от стратегии терапии болевого синдрома. Пациентам 1-й группы (n=35) была назначена интермиттирующая схема парентерального введения ХС  — Хондрогард (фармакопейная субстанция CS-Bioactive^©, Биоиберика С. А.У., Испания (Сотекс)) по 2,0 мл (200 мг) внутримышечно (в/м) через день № 20 и ГС — Сустагард Артро (фармакопейная субстанция Биоиберика С. А.У., Испания (Сотекс)) по 3,0 мл в/м (200 мг/2,0 мл действующего вещества и 1,0 мл растворителя) через день № 20.    Препараты вводили в режиме чередования: 1, 3, 5-й и т. д. день — ХС; 2, 4, 6-й и т. д. день — ГС. Каждый пациент был осмотрен неврологом для исключения специфических причин боли в спине. Консилиумом терапевта, невролога и реабилитолога был разработан специальный индивидуальный комплекс упражнений для коленного сустава и боли в нижней части спины. Первые 10 занятий проходили в клинических условиях, далее до конца исследования инструктор по лечебной физкультуре осуществлял ежедневный мониторинг выполнения упражнений. Все больные 1-й группы выполняли ежедневную индивидуальную норму шагов (5000–12 000 шагов в сутки), согласованную консилиумом специалистов. У большинства пациентов данную физическую нагрузку корректировали в зависимости от переносимости с достижением минимум 10 000 шагов к концу 3-й недели терапии.
    Пациентам 2-й, контрольной, группы (n=35) была рекомендована стандартная терапия, включавшая НПВП, подобранные с учетом фармакологического анамнеза терапии боли. Двое (5,7%) больных данной группы, имевших противопоказания для использования НПВП (прием оральных антикоагулянтов в связи с наличием фибрилляции предсердий) получали парацетамол в дозе 3,0 г/сут.
    Назначали следующие НПВП: кетопрофен (7 пациентов — 35%); лорноксикам (8 — 22,9%), диклофенак (10 — 28,6%), ибупрофен (8 — 22,9%). Дозы определяли индивидуально и титровали в зависимости от индивидуальной чувствительности и переносимости. Терапию НПВП и парацетамолом продолжали до достижения обезболивающего эффекта, удовлетворяющего больного, что соответствует стандартным амбулаторным стратегиям лечения обострений болевого синдрома.    Пациентам, которые принимали НПВП, рекомендован прием пантопразола в дозе 20 мг для профилактики НПВП-гастропатии.
    Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1. Группы пациентов были сопоставимы по полу и возрасту, антропометрическим и клиническим показателям, а также по коморбидным состояниям.

    Характеристика болевого синдрома и тяжести ОА у пациентов 1-й и 2-й групп приведена в таблице 2. Статистически значимых различий в продолжительности и тяжести ОА в группах, длительности и интенсивности боли в спине не выявлено. Средняя продолжительность последнего рецидива боли в суставах у пациентов 1-й группы составила 6,2±2,7 дня, у пациентов 2-й группы — 5,8±3,4 дня, средняя
продолжительность рецидива боли в спине — 8,1±4,1 и 10,4±5,2 дня соответственно.

    Оценивали эффективность лечения по ВАШ 100 мм (в начале исследования, на 10-й, 20-й дни и через 6 нед. терапии); тяжесть ОА коленных суставов с помощью валидизированной шкалы WOMAC (в начале и через 6 нед. исследования); качество жизни по валидизированной русскоязычной версии общего опросника EuroQol-5D [19] 
(в начале и через 6 нед. исследования).
    Для анализа безопасности терапии в начале и в конце исследования были изучены уровни глюкозы в крови натощак, АЛТ, АСТ, креатинина. Кроме того, регистрировали частоту любых НЯ. У пациентов 1-й группы дополнительно изучали уровень СРБ в сыворотке крови.
    База данных создана в программе Microsoft Exel 2011 для MacOS. Вычисляли средние значения и стандартные отклонения. Достоверность различий оценивали по критерию Стьюдента (двухпарный с неравным отклонением). Анализ данных проводили в программах Microsoft Exel.

    Результаты исследования

    Все включенные в исследование пациенты закончили исследование. На 10-й день терапии у пациентов 1-й и 2-й групп отмечено отчетливое улучшение по сравнению с исходными показателями — на 25,7 и 16,5% соответственно. Однако, как видно из таблицы 3, у пациентов 1-й группы при использовании интермиттирующей схемы парентерального введения ХС + ГС в совокупности с ежедневной ходьбой и индивидуальным комплексом физических упражнений наблюдалось достоверно более выраженное уменьшение боли в коленных суставах (p<0,05) в сравнении с пациентами 2-й группы.
    У большинства пациентов 2-й группы НПВП отменены в среднем на 17,6±4,7 день. 2 пациента принимали парацетамол на протяжении 6 нед. исследования.
    К концу приема НПВП удалось уменьшить боль в суставах и спине на 47,8 и 48,5% соответственно (p<0,05). При этом у 22 (62,9%) больных к концу лечения НПВП отмечено уменьшение боли в среднем на 56,4%, а у 13 — в среднем лишь на 39,2%. Таким образом, добиться эффективного обезболивания удалось у 62,9% пациентов 2-й группы. Однако к концу наблюдения (6-я неделя) у этих пациентов отмечено недостоверное увеличение болевого синдрома и в коленных суставах, и в нижней части спины (рис. 3).

    Иная ситуация наблюдалась у пациентов 1-й группы. К концу лечения в 32 (91,4%) случаях уменьшение боли в коленных суставах и нижней части спины составило >50%. В среднем боль уменьшилась в этой группе на 61,9 и 68,7% соответственно (p<0,05; см. табл. 3, 4 и рис. 3, 4).



    Обращает на себя внимание то, что к 20-му дню терапии во 2-й (контрольной) группе отмечена бóльшая эффективность терапии, чем в 1-й группе. Однако к концу наблюдения уменьшение боли в коленных суставах и нижней части спины было достоверно более выраженным у больных 1-й группы.
    Межгрупповая разница по уменьшению боли к концу срока наблюдения в коленных суставах составила 22,7%, в спине — 23,1% (p<0,05; см. табл. 3, 4).
    Анализ интенсивности боли и степени функциональной недостаточности коленных суставов, проведенный с помощью опросника WOMAC в начале и в конце исследования, показал достоверные различия в обеих группах (рис. 5, табл. 5). 


Так, в 1-й группе констатировано снижение интенсивности боли на 76,5% (p<0,05), во 2-й — на 45,9% (p<0,05), степень функциональной недостаточности уменьшилась на 62,1 и 35,3% соответственно (p<0,05 для обеих групп).
    При оценке качества жизни по валидизированной русскоязычной версии общего опросника EuroQol-5D установлено, что прирост общего показателя в 1-й группе составил 39,1%, тогда как во 2-й группе — лишь 8,2% (p<0,05, межгрупповое различие; рис. 6).

    Таким образом, парентеральная интермиттирующая терапия ХС + ГС в течение 6 нед. в совокупности с ежедневной ходьбой и индивидуальным комплексом физических упражнений по всем анализируемым показателям (анальгетическому потенциалу в коленных суставах и нижней части спины, влиянию на степень функциональной недостаточности коленных суставов, качество жизни) была эффективнее стандартного (амбулаторного) назначения НПВП до достижения приемлемого обезболивающего эффекта. В 1-й группе эффективное обезболивание достигнуто у 91,4% пациентов, тогда как во 2-й группе — лишь у 62,9%.
    У больных 1-й группы не выявлено серьезных НЯ. Три (8,6%) пациента отметили дискомфорт в месте инъекции, однако ни в одном случае это не послужило поводом для отмены терапии. Во 2-й группе 6 (17,1%) пациентов указали на дискомфорт в эпигастральной области, что потребовало увеличения дозы пантопразола до 40 мг/сут. У 2 больных, которым в начале исследования был назначен ибупрофен, к 5-му дню лечения эффект отсутствовал, и они были переведены на терапию диклофенаком натрия.
    На протяжении исследования основные биохимические показатели не претерпели существенных изменений (табл. 6). Это относится и к уровню глюкозы в крови, 
в т. ч. у 7 пациентов с СД 2-го типа. Отдельный анализ содержания глюкозы в крови натощак у этих больных показал, что в начале и конце исследования не отмечено его достоверной динамики: 6,4±0,7 и 6,2±0,4 ммоль/л соответственно.

    Установлено снижение концентрации СРБ у пациентов 1-й группы на 25,5% (p<0,05; рис. 7). У 11 (31,4%) пациентов этой группы уровень СРБ превышал референсные значения, и в среднем его сывороточная концентрация составила 12,6±2,3 мг/л. За 6 нед. терапии концентрация СРБ у них снизилась в среднем до 4,8±3,1 мг/л, или на 38,1%, в сравнении с исходным уровнем. Это обстоятельство является дополнительным свидетельством влияния ХС и ГС на интенсивность системного воспаления и согласуется с данными литературы.

    Таким образом, 6-недельная парентеральная интермиттирующая терапия ХС + ГС в совокупности с ежедневной ходьбой и индивидуальным комплексом физических упражнений оказалась достаточно безопасной, хорошо переносилась больными, не вызывала изменений почечных и печеночных функций, не влияла на углеводный обмен. За 6 нед. терапии уровень СРБ уменьшился на 25% в среднем по группе и на 38,1% — у больных, у которых этот показатель изначально был повышен.

    Выводы

    1. Парентеральная интермиттирующая терапия ХС и ГС в совокупности с ежедневной ходьбой и индивидуальным комплексом физических упражнений в течение 6 нед. позволяет купировать боль в коленных суставах на 62%, что превосходит эффект традиционной (амбулаторной) терапии НПВП более чем на 22%.
    2. Парентеральная интермиттирующая терапия ХС и ГС в совокупности с ежедневной ходьбой и индивидуальным комплексом физических упражнений в течение 6 нед. позволяет купировать боль в нижней части спины на 69%, что превосходит эффект традиционной (амбулаторной) терапии НПВП более чем на 23%.
    3. Применение парентеральной интермиттирующей терапии ХС и ГС в течение 6 нед. в совокупности с ежедневной ходьбой и индивидуальным комплексом физических упражнений у больных с болью в коленных суставах и нижней части спины позволяет добиться эффективного обезболивания у 91,4%, в то время как терапия НПВП — лишь у 62,9% больных.
    4. У пациентов 1-й группы констатировано увеличение показателя качества жизни на 39%, тогда как в группе сравнения — лишь на 8%.
    5. У пациентов 1-й группы выявлено снижение СРБ в среднем по группе на 25% и более чем на 38% у больных с исходно повышенным уровнем СРБ.
    Таким образом, установленный удовлетворительный профиль безопасности и переносимости, отсутствие влияния на углеводный обмен позволяют предположить, что парентеральная интермиттирующая терапия 
ХС + ГС в совокупности с ежедневной ходьбой и индивидуальным комплексом физических упражнений является альтернативой стандартной терапии НПВП при рецидивировании хронической боли в коленных суставах и нижней части спины у пациентов с коморбидными заболеваниями.