Введение

    По результатам проведенного в 2010 г. глобального изучения распространенности различных болезней в мире установлено, что депрессия является одной из ведущих причин нетрудоспособности и затрагивает более 350 млн людей во всем мире [1]. Депрессия часто сопряжена со значительным снижением качества жизни, сопутствующими соматическими заболеваниями [2, 3] и с повышенной 
смертностью [4]. Поэтому профилактика и лечение депрессий являются приоритетными направлениями здравоохранения [5]. Депрессии подвержены представители любого пола и возраста, часто ей сопутствуют мигрень [6],
фибромиалгия [7] и сахарный диабет [2]. Установлено несколько факторов, повышающих риск возникновения депрессии. В некоторых исследованиях показано, что изменения метаболизма жирных кислот и липидного обмена возникают у лиц с депрессией [8]. Предполагается, что карнитин может модулировать активность некоторых нейротрофических факторов, клеточных мембран, нейротрансмиттеров в нервных тканях, воздействовать на липидный обмен, поэтому все большее число исследований проводится с целью установления роли L-карнитина в лечении депрессии [9].
    На клеточном уровне L-карнитин действует как переносчик жирных кислот через внутреннюю мембрану митохондрий, где происходит β-окисление [10].
    Особый интерес представляет ацетил-L-карнитин (АЛК). Он легче проходит гематоэнцефалический барьер, чем свободный L-карнитин, и, следовательно, его антидепрессивный эффект может быть более выраженным, чем у неацетилированного L-карнитина [11]. АЛК играет важную роль в метаболических процессах: ускоряет утилизацию ацетил-КoA в митохондриях во время окисления жирных кислот, усиливает продукцию ацетилхолина, стимулирует синтез протеинов и мембранных фосфолипидов, предотвращает избыточную гибель нейронов [12]. По данным магнитно-резонансной томографии, прием АЛК может быть эффективным при лечении старческой депрессии [13]. Этот эффект, по-видимому, связан с нормализацией уровня фосфомоноэфиров в префронтальной области мозга [13]. В недавнем систематическом обзоре [14] отмечено, что АЛК может быть эффективным средством при депрессиях, особенно в случаях повышенного риска развития побочных эффектов при приеме антидепрессантов. К такой категории лиц относятся люди старшего возраста. Представленный обзор позволяет расширить понимание роли АЛК.
    Проведенный метаанализ, основанный на индивидуальных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ), дает более точное представление об эффективности АЛК в лечении депрессии, чем результаты отдельных исследований.
    Цель нашего исследования: проведение анализа имеющихся в настоящее время данных об использовании АЛК в качестве антидепрессанта в сравнении с плацебо (или без терапии) либо в сравнении со стандартными антидепрессантами.

    Материал и методы исследования

   

Два исследователя независимо друг от друга проводили поиск литературы по следующим базам данных: PubMed, EMBASE, SCOPUS, Кокрановскому центральному регистру контролируемых исследований и Clinicaltrials.gov без ограничений по языку оригинальной статьи, начиная от момента создания базы данных и до 30 декабря 2016 г. Анализировались РКИ по изучению эффективности АЛК при депрессии, симптомы которой оценивались при помощи утвержденных шкал [15,16].
    Критерии включения исследований в метаанализ:
    а) тип исследования — РКИ;
    б) прием АЛК (независимо от пути введения) отдельно или как дополнительная терапия при лечении антидепрессантами;
    в) данные о симптомах депрессии, оцениваемых с помощью утвержденных шкал (например, шкала оценки депрессии Гамильтона [17]).
    Группа контроля представлена пациентами, принимавшими плацебо (или без терапии), либо получавшие стандартные антидепрессанты.
    Не включались в метаанализ исследования, проводившиеся не на людях или без участия контрольной группы, без использования утвержденных шкал для оценки депрессии, без оценки депрессии, а также с использованием помимо АЛК других препаратов.

    Сбор данных

   Два независимых исследователя собирали ключевые данные из исследований, удовлетворяющих критериям включения, и вносили их в стандартизированную таблицу Excel. Анализировалась следующая информация: сведения об авторах, год публикации, страна, суточная доза АЛК, ключевые точки исследования, продолжительность наблюдения (в неделях), средний возраст и доля женщин в основной и контрольной группах. Учтены данные о нежелательных явлениях (НЯ), отмеченных в ходе 
исследований.

    Оценка результатов исследований

    Анализировались изменения симптомов депрессии относительно исходного уровня у лиц, получавших АЛК, в сравнении с таковыми у тех, кто получал плацебо/не получал терапии или принимал антидепрессанты. Если в исследовании использовались несколько тестов для оценки депрессии, то в метаанализ включались данные Шкалы оценки депрессии Гамильтона [17], поскольку эта шкала наиболее часто использовалась во включенных в метаанализ исследованиях.
    Два автора оценивали качество исследований с использованием шкалы Джадада для оценки качества и риска ошибок в анализе данных РКИ [18].

    Статистический анализ

    Статистический анализ выполнен при помощи программы «Комплексный метаанализ 3».
    Анализировалась стандартизованная разность средних (СРС) значений в основных группах наблюдения и группах контроля, с 95% доверительным интервалом (ДИ), используя модель со случайными эффектами [19].
    Частота НЯ сравнивалась между группами, получавшими АЛК, и группами контроля, с использованием отношения вероятностей, рассчитанного как количество НЯ, отмеченное в наблюдении, деленное на количество пациентов каждой группы.
    Степень гетерогенности выборки оценивалась с помощью критерия I2. Для всех расчетов статистически значимым считалось значение p<0,05.

    Результаты исследования

   Из найденных 509 статей в метаанализ включены 12 удовлетворявших всем критериям отбора [20—31]. В исследованиях приняли участие 393 пациента, получавших АЛК, и 398 пациентов в группах контроля.
    В одном из 12 РКИ [24] АЛК был назначенв качестве дополнительного препарата к традиционному антидепрессанту в основной группе (n=20), а пациенты контрольной группы получали только антидепрессант (n=20). В остальных 11 исследованиях пациенты основной группы получали монотерапию АЛК (n=373), а пациенты контрольной группы не получали терапии/получали плацебо (n=216) или принимали антидепрессант (n=162). Первичный диагноз большой депрессии был установлен в 3-х РКИ [23–25] (АЛК, n=48; контроль, n=48), и одно РКИ [30] включало лиц с симптомами депрессии (АЛК, n=12; контроль, n=12). Все исследования проводились на территории Европы.

    РКИ, в которых группа контроля не получала терапии или принимала плацебо

    По результатам 9 РКИ [20, 22–26, 28–30] были выделены основная группа, куда вошел 231 пациент, принимающие АЛК, средний возраст которых составил 55,8±8,4 года (из них 59,7% женщин), и контрольная группа из 236 пациентов в возрасте 56,3±8,3 года (62,1% женщин). Большинству пациентов был установлен диагноз «большое депрессивное расстройство/депрессия» и назначена терапия АЛК в дозировке 3 г/сут. Период наблюдения в среднем составил 8 нед. (3–24 нед.).
    Как показано в таблице 1, у пациентов, принимавших АЛК, выраженность симптомов депрессии значительно снизилась в сравнении с группой контроля (СРС = -1,10; 95% ДИ = -1,65—0,56; p<0,001; I2 = 86%).

   Регрессионный метаанализ и анализ чувствительности

    Поскольку среди РКИ, сравнивающих эффективность АЛК и плацебо/без терапии, была выявлена существенная гетерогенность (I2=86%), были исследованы потенциальные причины этого явления. Исследование, включающее участников с эпизодической мигренью [26], показало самый высокий СРС (-1,89; 95% ДИ=-2,59—-1,18), а у включенных в РКИ пациентов, страдающих минимальной печеночной энцефалопатией [28], был зафиксирован самый незначительный результат.
    Анализ данных показал, что наиболее выраженный эффект от терапии АЛК был достигнут у пациентов в старшей возрастной группе (6 РКИ [20–23, 25, 30]; СРС= -1,52; 95% ДИ = -2,09— -0,96; p<0,001; I²=73%) в сравнении с более молодыми пациентами (3 РКИ [26, 28, 29]; СРС = -0,35; 95% ДИ = -0,75–0,05; p=0,093; I²=56%). 
При сравнении группы монотерапии АЛК с группой контроля (без терапии или принимающие плацебо) СРС составила -1,10 (95% ДИ = -1,70— -0,49; p<0,001; I²=87%).
    Терапия более высокими дозами АЛК была связана с лучшими результатами в тестах, оценивающих симптомы депрессии (β = -0,54; 95% ДИ = -0,99— -0,11; p=0,01; I²=0,54), тогда как ни продолжительность наблюдения (β = 0,03; 95% ДИ = -0,42—0,47; p=0,914), ни базовый уровень выраженности депрессивных симптомов (β = 0,03; 95% ДИ = -0,05—0,11; p=0,413) не влияли на эти результаты.

    РКИ, в которых группа контроля принимала антидепрессанты

    В 3-х РКИ [21, 27, 31] приняли участие 162 пациента в основной группе терапии АЛК (средний возраст 58,6±10,7 года, 73,9% женщин) и 162 пациента в группе контроля, получавших антидепрессанты (флуоксетин — 39 пациентов [21], дулоксетин — 29 [27], амисульприд — 94 пациента [31]).
    Два РКИ включали пациентов с дистимией, а 1 РКИ — с фибромиалгией. Средняя продолжительность наблюдения составила 12 (7–12) нед. Анализ суммарных данных 3-х РКИ продемонстрировал, что эффективность терапии АЛК сопоставима с эффективностью терапии традиционными антидепрессантами, назначаемыми для купирования симптомов депрессии (СРС=0,06; 95% ДИ = -0,22—0,34; p=0,686; I²=31%; табл. 2).

    Нежелательные явления

    В тех исследованиях, где группа контроля не принимала препаратов или принимала плацебо, частота 
возникновения НЯ в основной (принимающей АЛК) и контрольной группах была схожей (отношение шансов (ОШ) = 0,86, 95% ДИ = 0,46—1,63; p=0,648) в 3-х РКИ [26, 28, 29].
    И напротив, использование АЛК было связано со значительно меньшим риском побочных эффектов (ОШ=0,21; 95% ДИ = 0,12—0,36; p<0,001) по сравнению с использованием антидепрессантов в 3-х РКИ [21, 27, 31], особенно в отношении НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта и нервной системы.

    Обсуждение

    Проведенный метаанализ является первым исследованием, обобщающим РКИ, в которых подтверждена эффективность АЛК у пациентов с симптомами депрессии. Полученные сравнительные данные свидетельствуют о том, что прием АЛК в качестве монотерапии позволяет существенно снизить симптомы депрессии. Более того, АЛК оказывает действие, сопоставимое с таковым при применении антидепрессантов. Важно отметить, что частота НЯ при приеме АЛК схожа с частотой в группе, получающей плацебо, и значительно ниже (на 79%), чем в группе терапии антидепрессантами.
    Существует несколько механизмов, посредством которых АЛК оказывает антидепрессивное действие. Во-первых, благодаря нейропластическим свойствам, которые АЛК оказывает на некоторые области мозга, задействованные в развитии депрессии, в частности на гиппокамп [14]. Также АЛК может способствовать повышению количества нейротрофического фактора мозга и связыванию глутамата [32]. Более того, АЛК может приводить к увеличению экспрессии рецепторов mGLU2 в головном мозге, особенно в области гиппокампа и префронтальной зоне коры головного мозга [14]. Во-вторых, нарушение метаболизма мембранных молекул и липидов играет важную роль в патофизиологическом механизме депрессий [14]. Дефицит миоинозитола, по-видимому, имеет важное значение для развития депрессии [33]. На моделях животных АЛК приводила к увеличению миоинозитола, и это могло дополнительно способствовать ее антидепрессивному действию [34]. В-третьих, АЛК, видимо, участвует в модуляции нейротрансмиттеров, задействованных при депрессии. Назначение АЛК может способствовать увеличению уровня серотонина в коре головного мозга [35]. Другие данные свидетельствуют о том, что долгосрочный прием АЛК увеличивает выход дофамина и серотонина в мезокортиколимбических областях и, возможно, защищает от острого стрессового воздействия [36].
    Кроме того, как явствует из двух метаанализов [37, 38], прием АЛК способствовал уменьшению боли, которая часто встречается при депрессии [39]. Как известно, боль — один из главных факторов риска развития депрессии [40], хотя его часто недооценивают [41]. Боль, особенно хроническая, ощущается не только физически, но и эмоционально [42]. Для пациента это комплексное ощущение, влияющее на настроение, поведение и качество жизни, увеличивающее риск развития депрессии на фоне других факторов, таких как социальная изоляция, неподвижность и зависимость от лекарств. Поэтому неудивительно, что боль может формировать депрессию [43]. 
    Следует отметить, что лечение боли благотворно сказывается на симптомах депрессивного состояния. Таким образом, можно предположить, что АЛК уменьшает симптомы депрессии, в т. ч. за счет сопутствующего снижения болевого синдрома.   Прием АЛК при выявлении боли и депрессии имеет особое значение у пациентов с мигренью [6] и фибромиалгией [7], где эти два состояния взаимосвязаны. В случае фибромиалгии амитриптилин продемонстрировал аналогичную эффективность при лечении боли и депрессивных симптомов [44].
    В нашем метаанализе показано, что назначение АЛК ведет к существенному и клинически значимому уменьшению симптомов депрессии в сравнении с группой контроля (без терапии или получающей плацебо), в соответствии с общими принципами, используемыми для интерпретации СРС (<0,2 — небольшой эффект, 0,5 — средний и 0,8 — значительный) [45], а СРС=0,5 считается эффективной при деперессии [46]. В анализе чувствительности и метарегрессионном анализе установлено, что АЛК более эффективен у пожилых пациентов, нежели у молодых. В группе пациентов старшего возраста АЛК значимо улучшал симптоматику депрессии в отличие от группы плацебо, а в группе более молодых пациентов достоверных отличий не найдено. Однако точный механизм этого явления установить не удалось, и необходимы дальнейшие исследования в этом направлении. Метаанализ показал, что при назначении более высоких доз АЛК происходило более выраженное улучшение состояния пациентов, страдающих депрессией. Также необходимо отметить, что согласно предварительному метаанализу на основании 3-х РКИ (в т. ч. исследования, в котором 162 пациента получали АЛК и 162 — антидепрассанты) АЛК оказывает сопоставимое с антидепрессантами действие на клиническую картину депрессии, однако сопровождается гораздо меньшим риском развития побочных эффектов. Это наблюдение представляет большой интерес, поскольку может указать на альтернативу использованию антидепрессантов для лечения таких пациентов, однако необходимы дальнейшие исследования для подтверждения или опровержения данного вывода.
    Недавний метаанализ [47], включающий 34 исследования и 4769 пациентов с постоянным депрессивным расстройством, позволил установить, что при дополнительном приеме АЛК отмечается более низкая частота возникновения любых НЯ при приеме антидепрессантов, что улучшает приверженность лекарственной терапии. По данным большого наблюдательного исследования, включившего 60 706 пациентов 65 лет и старше, установлено, что до 89% пожилых людей в течение своей жизни использовали антидепрессанты, но применение этих лекарств, к сожалению, связано с некоторыми негативными последствиями, такими как падения, сердечно-сосудистые заболевания и смертность [48]. Поэтому необходимо искать альтернативные препараты для лечения депрессии у пожилых пациентов, и АЛК представляется одним из наиболее перспективных препаратов.
    Результаты нашего исследования должны интерпретироваться с учетом некоторых его ограничений. Во-первых, несколько РКИ, включенных в этот метаанализ, вызывают некоторые вопросы из-за отсутствия информации о «заслеплении», распределении или выбывании при последующем наблюдении. Поэтому необходимо провести дополнительные РКИ для того, чтобы подтвердить или опровергнуть наши выводы. Во-вторых, нельзя исключать и так называемую систематическую ошибку, связанную с предпочтительной публикацией положительных результатов исследования. (Однако, по всей видимости, эта ошибка не сильно повлияла на результаты исследования.) В-третьих, размер групп, попавших в этот метаанализ, слишком мал, а период наблюдения — короток. В-четвертых, среди пациентов наблюдалась значительная геторогенность (поправку на которую по возможности мы делали. В частности, были объединены данные РКИ с оценкой использования АЛК при различных диагнозах (дистимия, депрессия, фибромиалгия и др.). Таким образом показана эффективность АЛК в РКИ, включавших контрольные группы с использованием плацебо/без терапии.

    Заключение

    Прием АЛК способствовал более выраженному снижению симптомов депрессии в сравнении с приемом плацебо плацебо/без терапии. АЛК обладает сопоставимой с антидепрессантами эффективностью и гораздо меньшим риском развития НЯ. Будущие РКИ с большим размером выборки и включением здоровых участников могут стать важными для понимания роли АЛК в предотвращении развития депрессии.

Реферат подготовлен по материалам статьи N. Veronese, B. Stubbs, M. Solmi et al. Acetyl-L-Carnitine Supplementation and the Treatment of Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis // Psychosomatic Medicine. 2018. Vol. 80. P. 154–159.