Среди механизмов, отвечающих за регуляцию артериального давления (АД), ведущую роль отводят со­стоя­нию эндотелиоцитов сосудов в связи с их уникальной способностью высвобождать целый ряд вазоактивных веществ и участвовать в передаче сигналов к гладкомышечной клетке (ГМК) [2].
Одним из факторов, вызывающих расслабление гладкой мускулатуры сосудов, является универсальный ангиопротектор – оксид азота (NO), который регулирует периферическое сопротивление, распределение кровотока в сосудистой сети, регулирует базальный тонус сосудов за счет ингибирования синтеза эндотелина–1 и ограничения высвобождения норадреналина из симпатических нервных окончаний [3–5].
В настоящее время обнаружены многие антиатерогенные эффекты NO, в частности за счет ингибирования адгезии лейкоцитов, подавления экспрессии провоспалительных генов, торможения активации, секреции, адгезии, агрегации тромбоцитов и пролиферации ГМК в стенке сосуда [6–7].
В последние годы доказано, что в развитии атеросклероза участвуют не только NO, но и системное воспаление в результате взаимодействия межклеточной ассоциации: макрофаг–Т–лимфоцит–ГМК [8].
В патогенезе воспалительных изменений в сосудистой системе среди множества цитокинов основное значение приобретают ИЛ–1,6,10, фактор некроза опухолей (ФНО), при этом только ИЛ–10 обладает противовоспалительным действием [9–10].
Целью нашего исследования явилось изучение состояния мозгового кровотока, содержания NO и ряда цитокинов (ФНО, ИЛ–6, ИЛ–10) в сыворотке крови у больных ГБ при развитии гипертонического криза и их динамики при лечении блокатором медленных кальциевых каналов (БМКК) амлодипином (Нормодипин) и церебропротектором (Кавинтон–форте).
Материал и методы исследования
Критериями включения в исследование явилось наличие ГБ с низкой, средней и высокой степенью риска развития сердечно–сосудистых осложнений (ССО) в течение 10 лет (60 человек сопоставимых по возрасту и полу). Среди больных ГБ произвольно были выделены следующие группы:
1. Пациенты, получающие гипотензивную терапию без БММК и Кавинтона–форте (20 человек).
2. Пациенты с гипотензивной терапией, включающей Нормодипин (20 человек).
3. Пациенты с гипотензивной терапией, включающей Нормодипин и Кавинтон–форте (20 человек).
Для того, чтобы исключить возможный вклад других патологических процессов в результаты исследования, пациенты с ГБ не имели ассоциированных состояний в виде цереброваскулярных заболеваний (ишемический или геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака), заболеваний сердца (ИМ, коронарная реваскуляризация, застойная СН), заболевания почек (диабетическая нефропатия, почечная недостаточность), заболевания периферических артерий, выраженная ретинопатия (геморрагии или экссудаты, отек соска зрительного нерва), сахарного диабета. Соот­вет­ствен­но критерием исключения явилось наличие ГБ с очень высоким риском развития ССО в течение 10 лет. Сред­ний возраст обследованных с ГБ составил 48,1±2,2 лет.
Показатели АД соответствовали умеренной АГ. Средний уровень систолического АД (САД) составил 169,6±3,7 мм рт.ст., диастолического АД (ДАД) 101,2±2,9 мм рт.ст. 65% пациентов (n=39) имели избыточную массу тела. Среднее значение глюкозы венозной крови находилось в пределах 5,6±0,8 ммоль/л. Исходный уровень общего холестерина составил 5,9±0,7 ммоль/л. У 31 пациента отмечен отягощенный семейный анамнез раннего развития ССЗ.
У 56,6% (n=34) пациентов отмечена высокая степень риска развития ССО, у 38,3% (n=23) имелась умеренная степень риска развития ССО и 5% (n=3) составила группа с низким риском развития ССО.
Контрольная группа включала 30 нормотензивных человек, сопоставимых по полу и возрасту, без коронарных факторов риска.
Дизайн исследования
Перед включением в исследование все пациенты получали рекомендации по самоконтролю АД, режиму питания, физическим нагрузкам.
После выполнения всех исследований, предусмотренных протоколом (общепринятые методы – клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, ЭКГ, ЭХО–КГ, УЗИ почек, осмотр окулиста, «специальные» – определение метаболитов NO в сыворотке крови, иммуноферментный анализ ИЛ–6, ИЛ–10 и ФНО, транскраниальная допплерография сосудов головного мозга (ТКДГ ГМ)) все больные получали гипотензивную терапию. 1–ая группа больных принимала различные гипотензивные препараты – ингибиторы АПФ, ?–адреноблокаторы, диуретики, ?–адреноблокаторы. 2–ая группа получала Нормо­ди­пин, начальная доза составляла 5 мг/сут., при необходимости дозу увеличивали до 10 мг/сут. для достижения терапевтического эффекта. 3 группа получала лечение Нормодипином и Кавинтоном–форте в дозе 1 таблетка 3 раза в сутки. Продолжительность терапии составила 12 недель. Дважды, на контрольных визитах (1 раз в месяц) проводился комплексный клинический осмотр больных, фиксировались любые побочные эффекты, переносимость препаратов.
Антигипертензивный эффект терапии оценивался на основании данных «Дневника наблюдения за АД», который вели пациенты.
У всех пациентов оценивалось влияние терапии на состояние мозгового кровотока методом ТКДГ ГМ с помощью ультразвукового прибора «АНГИОДИН» фирмы «БИОСС», работающем в режиме реального времени с транскраниальным датчиком частотой 2 МГц. В клинической практике вазоспазм в артериях головного мозга принято чаще всего оценивать по величине линейной скорости кровотока (ЛСК) в среднемозговой артерии (СМА), так как она является конечной артерией и более доступна для локации. Соответственно были оценены следующие параметры ЛСК: Vmaxs (максимальная систолическая скорость кровотока), Vendd (минимальная диастолическая скорость кровотока), Vmean (средняя скорость кровотока), PI (пульсационный индекс) и IR (индекс резистентности) в СМА.
Лабораторное определение метаболитов NO в сыворотке крови проводилось согласно протоколу для определения NO, утвержденного фирмой «Вiogenesis» (Англия).
Маркеры системного воспаления (провоспалительные – ИЛ–6, ФНО и противовоспалительный – ИЛ–10) определялись методом ИФА.
Для проверки статистической значимости изменения количественных параметров относительно исходного уровня использовался парный критерий Стъюдента.
Результаты и их обсуждение
Исследование показателей мозгового кровотока представлено в таблице 1. Согласно полученным результатам в контрольной группе нарушения магистрального кровотока ГМ не обнаружено. В то же время у пациентов ГБ было отмечено повышение параметров ЛСК во время ГК, что свидетельствует о наличии вазоспастической реакции в сосудах головного мозга. О степени вазоспазма судят по систолической скорости кровотока. Так Vmaxs во время ГК в 1–ой группе составила 124,4±6,1 см/с, во 2–ой группе – 135,6±2,9 см/с, что соответствует легкой степени вазоспазма, а в 3–ей группе – 148,8±1,1 см/с, соответственно средней степени вазоспазма. Причем показатели Vmaxs достоверно в группах не различались (пациенты были разбиты на группы произвольно). К моменту повторного обследования через 12 недель на фоне гипотензивной терапии во всех группах наблюдалось уменьшение скоростных параметров кровотока. Vmaxs после лечения в группе лечившихся без БМКК составило 116,5±2,2 см/с, в группе принимавших Нормодипин – 96,2±1,4 см/с и у пациентов, лечившихся Нормодипином и Кавинтоном–фор­те – 97,3±1,5 см/с. Однако достоверное снижение показателей было отмечено только у больных, принимающих Нормодипин в качестве монотерапии или в комбинации с Кавинтоном–форте, причем у последних снижение ЛСК было более существенным. Возможно это связано со способностью кавинтона ингибировать Ca2+/кальмодулинзависимую цГМФ–ФДЭ, повышая тем самым уровень цАМФ и цГМФ, которые обуславливают положительный сосудистый эффект и, как следствие, обеспечивают улучшение мозгового кровотока [11]. Резуль­та­ты некоторых ПЭТ–исследований так же показывают, что прием кавинтона повышает региональный церебральный кровоток [11].
Параметры максимальной систолической или конечной диастолической скоростей отражают кровоток в конкретный период сердечного цикла, не давая информации об истинной скорости кровотока в сосуде за весь период сердечного цикла. Более показателен расчет таких величин, как IR и PI, которые так же позволяют судить о величине периферического сопротивления [12]. Причем значение PI более точно отражает состояние кровотока, так как он зависит от всех скоростей потока, что дает ему преимущество с точки зрения информативности [13]. На рисунке 1 представлена динамика показателей PI. У пациентов ГБ в период ГК происходит достоверное повышение PI по сравнению с контрольной группой. Так у пациентов лечившихся без БМКК PI находился на уровне 0,90±0,02, у принимавших только Нормодипин – 0,92±0,04 и получавших одновременно Нормодипин и Кавинтон–форте – 0,99±0,11. В то же время PI у нормотензивных людей составил 0,75±0,05. После антигипертензивной терапии параметры PI снизились, составив в 1–ой группе 0,88±0,01, во 2–ой – 0,81±0,01, в 3–ей – 0,71±0,16. При этом достоверное снижение PI, как и максимальной систолической скорости кровотока, произошло только у тех пациентов, которые принимали Нормодипин в качестве монотерапии или в комбинации с Кавинтоном–форте. Причем у последних показатели PI после лечения были сопоставимы с PI контрольной группой, что может свидетельствовать о весомом вкладе Кавинтона–форте в улучшение церебрального кровотока.
С целью оценки вазодилатирующей функции эндотелия был исследован уровень метаболитов NO в сыворотке крови, результаты которых представлены на рисунке 2. В контрольной группе концентрация NO составила 23,4±1,6 мкмоль/л. У пациентов ГБ во время ГК отмечалось снижение NO в 1,5–2 раза, составляя 17,3±1,9 мкмоль/л, 21,1±1,6 мкмоль/л и 16,8±2,2 мкмоль/л в 1–ой, 2–ой и 3–ей группах соответственно. При этом самый низкий уровень NO наблюдался в группе пациентов с самыми высокими скоростными показателями мозговой гемодинамики. Возможно, это связано с вкладом вторичной сосудистой реакции на выделение вазоактивных веществ при развитии церебрального вазоспазма. Поэтому исходное снижение NO также вносит свой компонент в развитие вазоспастической реакции сосудов ГМ [12]. Согласно протоколу исследования через 12 недель терапии повторно измерен уровень NO. Концентрация оксида азота достоверно увеличилась во всех группах обследуемых, однако наибольший прирост (45,2%) отмечался у пациентов, принимавших комбинированную терапию Нормодипином и Кавинтоном–фор­те. Считают, что блокада Na+–каналов с помощью Кавинтона может противодействовать окислительному стрессу за счет ликвидации фактора, ухудшающего клеточные ионные и метаболические нарушения, так как, если Na+ аккумулируется в нейронных ГМ, то окислительный стресс имеет более выраженный повреждающий эффект.
Как отмечалось ранее, в последние годы доказано, что системное воспаление участвует в патогенезе сердечно–сосудистых заболеваний [14] . Нами были изучены некоторые параметры иммунного статуса, представленные в таблице 2. В процессе наблюдения мы не выявили достоверного изменения уровня цитокинов в сыворотке крови. Так уровень ИЛ–6 составил 1,85 мг/л, 2,86 мг/л и 2,1 мг/л в 1–ой, 2–ой и 3–ей группах соответственно, что было сопоставимо с контролем – 2,3 мг/л. Концентрация ИЛ–10 в 1–ой группе составила 3,81 пкг/л, во 2–ой группе – 2,95 пкг/л и в 3–ей группе – 3,45 пкг/л, что достоверно не отличалось от контрольной группы. Показатели ФНО у больных ГБ так же не отличались от нормотензивных пациентов, составив в 1–ой группе – 1,9 мг/л, во 2–ой группе – 1,9 мг/л и в 3–ей группе – 1,13 мг/л. Возможно, это связано с тем, что у наших пациентов молодого и зрелого возраста с умеренной или мягкой артериальной гипертензией, были исключены ассоциированные заболевания, сопровождающиеся системным воспалением.
Однако мы завершили исследование и обнаружили, что на фоне гипотензивной терапии уровень цитокинов снижался, что может говорить об уменьшении напряженности иммунного ответа под влиянием гипотензивной терапии. Достоверных различий в 1–ой, 2–ой, 3–ей группе больных выявлено не было (рис. 3).
Выводы
1. В период гипертонического криза отмечается нарушение церебральной гемодинамики в виде вазоспастической реакции с достоверным увеличением показателей линейной скорости кровотока и снижением содержания NO в сыворотке крови.
2. Гипотензивная терапия в течение 12 недель приводит к достоверному антигипертензивному эффекту и повышению содержания NO во всех группах обследуемых, наиболее выраженному у пациентов, получающих Нормодипин в качестве монотерапии и в комбинации с Кавинтоном–форте.
3. Достоверное уменьшение периферического сопротивления церебральных сосудов по данным транскраниальной допплерографии происходит только у пациентов, получающих БМКК и особенно в комбинации с Кавинтоном–форте.
4. Дополнительное назначение Кавинтона–форте к гипотензивной терапии оправдано у больных с кризовым течением ГБ, так как при этом достоверно улучшаются параметры кровотока в сосудах головного мозга в виде повышения линейной скорости кровотока, снижения периферического сопротивления и увеличения NO в сыворотке крови.
5. У пациентов с ГБ не было отмечено значимых изменений показателей ИЛ–6, ИЛ–10, ФНО, что можно связать с молодым и средним возрастом больных и отсутствием у них ассоциированных заболеваний.

Литература
1. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской федерации. Первый доклад экспертов Научного общества по изучению артериальной гипертонии, Всероссийского научного общества кардиологов и Межведомственного совета по сердечно–сосудистым заболеваниям. РМЖ, Том 8, №8, 2000.
2. Бова А. А., Трисветова Е.Л. Роль вазоактивных эндотелиальных факторов в развитии артериальной гипертензии. Гедеон Рихтер в СНГ. Научно–информационный медицинский журнал, 2001 № 4, стр. 13–15.
3. Манухина Е. Б., Лямина Н.П., Долотовская П.В. и др. Роль оксида азота и кислородных свободных радикалов в патогенезе артериальной гипертензии. Кардиология 2002; 11: 73–84.
4. Levin E.R. Endotelins. N Eng J Med 1995; 323: 356–363.
5. Schwarz P., Diem R, Dun N.J., Forstermann U. Endogenous and exogenous nitric oxide inhibits norepinephrine release from rat heart sympathetic nerves. Circulat Res 1995; 77: 841–848.
6. Kazuhiro Sase., Pharm D., Francesco Cosentino, Ton J. Rabelink. Atherosclerosis and the two faces of endothelial nitric oxide synthase. Circulaition 1998; 97: 108–112.
7. Kelly R.A., Baffigand J.L., Smith T.W. Nitric oxide and cardiac function. Circulat Res 1996; 79: 363–380.
8. Восканьянц А.Н., Нагорнев В.А. Пролиферация клеток стенки артерий человека при атерогенезе как фактор проявления иммунного воспаления. Цитокины и воспаление. 2004. Т. 3, № 4, с. 10–13.
9. Павликова Е.П., Мерай И.А. Клиническое значение интерлейкина–6 и фактора некроза опухоли при ишемической болезни сердца. Кардиология 2003, 8: 68–70.
10. Biasucci L.M., Liuzzo G., Sperti G., Maseri A. Inflamation and acute coronary syndromes. Herz 2000, Mar; 25 (2): 108–112.
11. Pe’ter Bonoczk, Bala’zs Gulya’s, Vera A’da’m–Vizi and et. Tibor Zelles, A’da’m Vas // Brain Research Bulletin. – 2000. – Vol. 53, N№ 3. – P. 245–254.
12. Митьков В.В. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. Том 4. 1999, стр. 211–212, 274.
13. Митьков В.В. Ультразвуковая диагностика (практическое руководство). Допплерография. 1999, стр.67–68.
14. Фрейдлин И.С. Прикладные аспекты современного учения о цитокинах. Тихоокеанский медицинский журнал № 3, 1999, стр. 13–19.