Современный взгляд на патогенетические механизмы прогрессирования болезни Паркинсона

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,738*

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №12(I) от 31.10.2018 стр. 66-72
Рубрика: Неврология
В статье рассматриваются современные аспекты развития болезни Паркинсона (БП) в свете последних научных данных о механизмах, являющихся триггерными при наличии соответствующих факторов генетической предрасположенности. Особое внимание уделяется доклинической стадии БП, поскольку именно этот этап является решающим в каскаде патогенетических реакций рассматриваемой патологии. Таким образом, представлены иммунно-воспалительные, нейрогуморальные, дисбиотические и метаболические факторы развития БП, на доклиническом этапе вызывающие структурные изменения как в центральной, так и в периферической нервной системе. Особое место занимают в этом вопросе так называемая энтеральная нервная система и биохимические изменения в метаболизме α-синуклеина, являющегося ключевым фактором в патогенезе болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера и рассеянного склероза. Значительное внимание в обзоре уделяется роли оси «кишечник — головной мозг», поскольку именно роль кишечной микрофлоры и нарушения баланса микробиоты кишечника многие авторы считают недооцененными в исследовании механизма развития данной патологии. Статья построена в виде сравнительного анализа исследований различных авторов с целью систематизации рассматриваемых новых на настоящее время аспектов развития паркинсонизма.

Ключевые слова: болезнь Паркинсона, синуклеинопатии, патогенез болезни Паркинсона, альфа-синуклеин, ось «кишечник — головной мозг», нейродегенеративные заболевания, болезнь Альцгеймера.

Для цитирования: Гапонов Д.О., Пригодина Е.В., Грудина Т.В., Доросевич А.Е. Современный взгляд на патогенетические механизмы прогрессирования болезни Паркинсона // РМЖ. 2018. №12(I). С. 66-72
Modern view on the pathogenetic mechanisms of Parkinson’s disease progression
D.O. Gaponov1, E.V. Prigodina1, T.V. Grudina1, A.E. Dorosevich1,2

1 Smolensk State Medical University
2 Smolensk Regional Institute of Pathology

The article discusses the modern aspects of Parkinson’s disease development in light of the latest scientific data on the mechanisms that are triggering in the presence of relevant factors of genetic predisposition. Special attention is paid to the preclinical stage of Parkinson’s disease since this stage is crucial in the cascade of pathogenetic reactions of the pathology under consideration. Thus, the article discusses immuno-inflammatory, neurohumoral, dysbiotic, and metabolic factors in the development of Parkinson’s disease, at the preclinical stage causing structural changes in both the central and peripheral nervous systems. The so-called enteral nervous system and biochemical changes in a-synuclein metabolism, which is pivotal in the pathogenesis of both Parkinson’s disease and Alzheimer’s disease and multiple sclerosis, occupy a special place in this issue. A special role in this review is given to the role of the «gut-brain» axis as only the role of intestinal microflora and imbalance of the intestinal microbiota is considered by many authors to be underestimated in the mechanism of development of this pathology. This article is constructed in the form of a comparative analysis of the research of various authors in order to systematize the new aspects of the development of Parkinson’s disease that are currently being considered.

Key words: Parkinson’s disease, synucleinopathy, pathogenesis of Parkinson’s disease, alpha-synuclein, gut-brain axis, neurodegenerative diseases, Alzheimer’s disease.
For citation: Gaponov D.O., Prigodina E.V., Grudina T.V., Dorosevich A.E. Modern view on the pathogenetic mechanisms of Parkinson’s disease progression // RMJ. 2018. № 12(I). P.66 –72.

В статье рассматриваются современные аспекты развития болезни Паркинсона в свете последних научных данных о механизмах, являющихся триггерными при наличии соответствующих факторов генетической предрасположенности.

Современный взгляд на патогенетические механизмы прогрессирования болезни Паркинсона

    Введение

    Болезнь Паркинсона (БП) — второе по распространенности нейродегенеративное заболевание в мире после болезни Альцгеймера (БА). По данным ВОЗ, в мире более 4 млн человек страдают БП, причем прогнозируется рост заболеваемости: если в 2005 г. число больных БП в возрасте старше 50 лет составляло 4,1–4,6 млн, то к 2030 г. их количество удвоится и достигнет 8,7–9,3 млн [1]. По эпидемиологическим показателям сплошных исследований можно примерно оценить общую численность больных БП по России приблизительно в 210 тыс. человек [2]. Согласно данным о мировой заболеваемости БП, на 1000 населения приходится 1–2 случая, причем наиболее часто в старших возрастных группах [3]. В этом аспекте рост общей продолжительности жизни в мире, а также по-прежнему спорные вопросы патогенеза БП заставили многих авторов в 2012–2017 гг. заняться проблематикой изучения этиологии данного заболевания.

    Патогенез БП

    Роль α-синуклеина в развитии БП

    Согласно современным представлениям ведущая роль в развитии нейродегенеративного процесса при БП отводится пресинаптическому белку α-синуклеину (α-syn). В нормальных условиях α-syn представлен в клетке в виде тетрамера [4], предположительно участвующего в процессах везикулярного транспорта и регуляции дофаминергической трансмиссии. Данный белок широко экспрессируется в различных отделах центральной нервной системы (ЦНС) и составляет около 1% всей массы мозга, однако точно его физиологические функции остаются неизвестными [5]. Показано, что в норме α-syn может выполнять функцию белка-шаперона [6], регулируя процесс взаимодействий белок — белок и белок — липид. Это в какой-то степени подтверждается исследованиями Emamzadeh, который в своей работе [7] показал зависимость аффинности связывания α-syn с липопротеидами мембран от соотношения липопротеиды/белок. В том же исследовании Emamzadeh на основе своих наблюдений и исследований других авторов выделил и систематизировал функции α-syn (табл. 1) [7].
Таблица 1. Функции α-синуклеина
    До сих пор неясными остаются причины повышения агрегация α-syn. Имеющиеся на настоящий момент теории о генетической предрасположенности к данному процессу объясняют лишь семейные формы БП и мало затрагивают спорадические формы.
    Велико влияние генетического полиморфизма на развитие БП. Поскльку, на наш взгляд, текущие исследования не затрагивают в полной мере влияния других факторов на развитие БП, то на сегодняшний день приходится говорить о практически полной генетической детерминированности БП.
    При этом накоплено немало данных, рассматривающих механизмы развития БП как совокупность генетических, иммунных, средовых и метаболических факторов, приводящих в конечном итоге к развитию доклинической формы 
БП и дальнейшему ее прогрессированию с появлением клинической симптоматики. Важно отметить, что α-syn, помимо своего классического токсического действия, которое он оказывает на нервные клетки, обладает еще и влиянием на метаболизм дофамина (DA) [6, 7], а также на метаболизм гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), участвуя в регуляции процессов ее высвобождения из синаптических везикул. По данным последних исследований, сама ГАМК является регулятором процессов высвобождения α-syn из синаптических везикул, в которых она связана C-концевым фрагментом с их липидной мембраной [8]. Активация каналов SUR1-Katp, расположенных на мембране ГАМК-ергических нейронов, вызывает гиперполяризацию мембраны и снижение выброса ГАМК. Локально более низкие уровни ГАМК уменьшают активацию рецепторов ГАМКB на соседних глутаматергических нервных окончаниях. В результате ингибирование окружающих каналов Ca2+ прекращается, и повышение содержания внутриклеточного Ca2+ вызывает выброс α-syn (рис. 1а). Закрытие каналов SUR1-Katp приводит к деполяризации мембраны и увеличению высвобождения ГАМК. Повышенные уровни ГАМК вызывают повышенную активацию ГАМКB-рецепторов в глутаматергических терминалах, ингибируя окружающие каналы Ca2+ и, таким образом, уменьшая высвобождение α-syn [10] (рис. 1б).
Полная версия статьи доступна только зарегистрированным пользователям


Схематическое изображение действия и первичной мишени препаратов, влияющих на секрецию α-syn в полосатом теле мышей in vivo в исследовании E. Emmanouilidou et al., представлено на рисунке 1в.
Рис. 1. Воздействие ГАМК через SUR1-K
    Важно подчеркнуть, что исследователи в последнее время все чаще говорят о БП не только как о нейродегенеративном, но и как о хроническом нейровоспалительном заболевании. Данная гипотеза не только укладывается в первичную роль генетического детерминизма БП, но и связывает патогенез БП с другими нейродегенеративными заболеваниями, такими как деменция с тельцами Леви, болезнь Альцгеймера и рассеянный склероз, открывая перспективу создания осмысленной концепции БП как мультифакторного заболевания. При этом нейровоспаление может являться связующим звеном в цепочке взаимодействия комплекса экзо- и эндогенных факторов, влияющих на развитие и патогенез БП. Данный обзор литературы максимально систематизирует новые аспекты патогенеза БП, обнаруженные при изучении метаболических и гистологических изменений, происходящих в организме пациентов при БП.

    Аспекты метаболизма α-syn в нейронах головного мозга

    В норме α-syn связан с липидными мембранами клетки и участвует в везикулярном транспорте и хранении нейромедиаторов в нервной клетке [9, 10]. При этом сам α-syn является белком-шапероном, и в комплексе с белками SNARE (soluble N-ethylmaleimidesensitive-factor attachment protein receptor) участвует в высвобождении DA из нервных клеток [11]. Ранее считалось, что в его деградации в клетке участвует убиквинтин, однако последние исследования [12] показали, что в случае БП это может осуществляться напрямую протеосомами 19S и 20S, а убиквинтин присоединяется в последующем и участвует лишь в формировании телец Леви. Тем не менее убиквинтин-протеосомный компонент не является ведущим [13] и обычно включается лишь на более поздних этапах БП.
    In vivo секреция α-syn может зависеть от перекрестного взаимодействия ГАМК-ергических нейронов с глутаматергическими терминалями [9]. Как видно из данного исследования, этот процесс является Ca2+-зависимым. Это достаточно важно, поскольку объясняет возрастные изменения, связанные с метаболизмом α-syn, входящие в гипотезу митохондриальной дисфункции как основы развития 
БП [14, 15]. Эти же изменения митохондриального метаболзима являются материальным субстратом для некоторых наследственных форм БП, ассоциированных с мутантными формами PARK 1, 2, 5, 6, 7, 8, 9, 13.
    DA может подвергаться самопроизвольному самоокислению, при нормальном внутриклеточном рН и при наличии молекулярного кислорода, в токсичные и реакционноспособные DA-хиноны, супероксидные свободные радикалы и перекись водорода [16]. Более того, супероксид может быть либо превращен в перекисные формы супероксиддисмутазами, либо в лабильные, но очень реакционноспособные и цитотоксические пероксинитритные радикалы в присутствии оксида азота. Следовательно, любые факторы, влияющие на синтез, хранение, высвобождение и повторный захват, будут иметь значение для увеличения концентрации цитоплазматического DA и уровень окислительного стресса в DA-нейронах. При этом важно подчеркнуть, что α-syn играет большую роль в метаболизме DA, затрагивая почти каждый его аспект, включая ингибирование транскрипции тирозингидроксилазы (TH) (вероятно, путем снижения активности гена Nurr1) [17], ингибирование активности TH посредством связывания с дефосфорилированной формой TH и поддержание TH в неактивной форме [18], инициирование транспортировки везикул путем взаимодействия нескольких белков (таких как тубулин, кальретикулин, SNARE-белки и т.д.) [19], регулирование рециркуляции везикул, хранение DA и высвобождение путем поддержания множества пресинаптических везикул в «резервных» или «покоящихся» пулах [20], снижение активности белка-переносчика дофамина (DAT) путем формирования стабильного комплекса с DAT [21]. Белок α-syn может помочь поддерживать гомеостаз обмена DA в нормальных условиях в DA-нейронах, сохраняя нейроны в здоровом состоянии; при этом, потеря его нормальных функций может привести к нарушению гомеостаза, что, в свою очередь, ведет к селективной дегенерации DA-нейронов в патологических состояниях [22].
    Важнейшим фактором, влияющим на развитие БП, является способность поврежденных нейронов экспрессировать α-syn в виде экзосом, содержащих его в аггрегированном состоянии [22]. Таким образом, скорость развития данной патологии может нарастать экспоненциально, а α-syn при этом играет роль не только фактора агрессии, но и фактора развития патологии.
    Ключевыми компонентами на ранних этапах БП являются: наследственные мутации, оксидативный стресс или митохондриальная дисфункция [23]; наличие хотя бы одного из трех компонентов может способствовать патологии метаболизма α-syn и развитию БП (рис. 2). При этом понятия «оксидативный стресс» и «митохондриальная дисфункция» можно включить в комплексное понятие «хроническое нейровоспаление», что на данный момент является ведущей теорией в патогенезе БП. Далее представлены наиболее актуальные на данный момент механизмы, объясняющие запуск этого процесса на уровне головного мозга.
Рис. 2. Возможные модулирующие пути патогенеза развития болезни Паркинсона

    Прионная гипотеза

    С одной стороны, дисрегуляция оси «кишечник — мозг» при БП может приводить к дисфункции кишечника, которая имеет место более чем у 80% пациентов с БП. С другой стороны, эта дисрегуляция может также вносить существенный вклад в патогенез самой БП. Еще в модели Braak et. al. в 2005 г. [24] говорилось о стадийности распространения аггрегатов α-syn в головном мозге.
    Это предположение легло в основу прионной модели БП и объясняло, в частности, ранние ольфакторные нарушения у пациентов с доклинической стадией БП. Также были описаны механизмы межнейрональной передачи α-syn [8], что дополняет прионную гипотезу БП. Показано, что вагусные моторные аксоны и терминали в кишечнике являются α-syn-положительными и что некоторые из этих преганглионарных эфферентов заканчиваются на α-syn-положительных нейронах в Ауэрбаховых сплетениях желудка и двенадцатиперстной кишки при развитии БП [25]. Эти и дополнительные наблюдения помогают дополнить постулаты, включенные в модель Braak’а, предлагающую механизм развития и распространения нейропатии при БП [26].

     БП и ось «кишечник — мозг»: роль микробиоты кишечника в патогенезе заболевания

    Обнаружено, что у пациентов с БП отмечается снижение представительства типа Bacteroidetes и рода Prevotella в их стуле, что сопровождается снижением содержания короткоцепочечных жирных кислот (SCFA). В качестве симбиотических кишечных бактерий Prevotella участвуют в образовании слизи слизистой оболочки кишечника и продуцировании SCFA посредством ферментации пищевых волокон. Уменьшение абсолютного числа Prevotella вызывает уменьшение количества слизи в кишечнике и увеличение проницаемости стенки кишечника, повышение локальной и системной восприимчивости к воздействию бактериальных антигенов и эндотоксинов, тем самым вызывая экспрессию и неправильное расположение большого количества α-syn. Сами SCFA участвуют в метаболизме энтероцитов, при этом нарушение их баланса вызывает изменения со стороны последних, связанные, в частности, с повышением проницаемости. Воспалительные изменения, наблюдаемые у пациентов с БП и на моделях животных с БП, связаны с повышенной проницаемостью стенки кишечника [12].
    Также показано, что микробиота с микроорганизмами, полученными от больных БП, способствует развитию двигательной дисфункции [13]. Показаны достоверные отличия между микрофлорой кишечника здоровых людей и больных БП [14].
    Имеются данные, показывающие качественные и количественные изменения микробиоты кишечника у больных БП, коррелирующие, в частности, с продолжительностью заболевания (табл. 2) [27].
Таблица 2. Особенности корреляции состава микрофлоры кишечника с тяжестью заболевания при развитии БП
    Наибольшее внимание современные исследователи уделяют бактериям Lactobacillaceae, Prevotellaceae и Bacteroidaceae. Показана корреляция между состоянием кишечной микрофлоры и стадией БП [31], что в будущем может дополнить прогностическую и терапевтическую модель заболевания. Однако, на наш взгляд, наибольшее внимание требуется уделять именно изменению содержания метаболитов бактерий как наиболее перспективному подходу в плане систематизации данных с исследовательской и прогностической целью.
   В ходе исследований отечественных авторов выявлена взаимосвязь между такими клиническими характеристиками БП, как форма болезни, стадия, тяжесть моторных и немоторных проявлений и родовой состав микробиоты кишечника больных БП. Более половины (54,8%) микроорганизмов кишечника больных БП имеют ассоциации с теми или иными проявлениями заболевания. Несмотря на то, что причинно-следственные связи между изменениями в составе микробиоты кишечника и патогенезом БП не ясны до конца, вероятно, некоторые микроорганизмы могут являться предикторами менее благоприятного прогноза. Перспективным представляется исследование возможностей профилактики нейродегенеративных заболеваний, направленной в первую очередь на нормализацию таксономических соотношений и разнообразия микрофлоры кишечника в группах риска [32]. Тем не менее гетерогенность таксономических взаимосвязей при БП не позволяет говорить о роли какого-либо конкретного микроорганизма или группы микроорганизмов в развитии этого заболевания [33]. Куда больший интерес представляют метаболические последствия изменения нормальной микрофлоры кишечника. Keshavarzian в своей работе [29] представил метаболические изменения, связанные, в частности, с нарушением качественного соотношения биосинтетической активности микрофлоры кишечника у больных БП. На наш взгляд, изменения микрофлоры являются лишь последствием первичных изменений, происходящих в кишечнике, о которых будет сказано далее. Тем не менее и сами бактерии через свои метаболиты могут влиять на состояние стенки кишечника, поэтому данный вопрос до сих пор остается дискутабельным.

    Морфологические и биохимические особенности тканей кишечника при БП

    Многие свидетельства говорят о повышении проницаемости стенки кишечника [34], которое при этом коррелирует со стадией БП. В какой-то мере эти изменения может объяснить то, что пищевые волокна являются основным субстратом для синтеза короткоцепочечных жирных кислот, являющихся метаболитом для колоноцитов, в т.ч. бутирата. При этом сокращение содержания последнего может нарушить барьерную функцию вследствие нарушения обменных процессов в колоноцитах и способствовать воспалению. Тот факт, что при различных аутоиммунных заболеваниях, включая сахарный диабет 1-го и 2-го типа, синдром раздраженного кишечника, ревматоидный артрит и болезнь Бехчета, снижался уровень Prevotella, может указывать на снижение продукции SCFA (таких как пропионат), что, в свою очередь, благоприятствует воспалительным состояниям при БП и нарушению барьерной функции кишечника [35, 36]. Таким образом, мы считаем, что изменения кишечника, связанные с диетой пациента, влияют на течение доклинической стадии БП. При этом до сих пор остается непонятным соотношение моторных и гастроинтестинальных проявлений БП во времени. Так, описывается изменение функции кишечника у мышей с избыточным накоплением α-syn в сплетениях кишечника [37]. Важно также и понимание того, что кишечник и кишечная микробиота являются ведущим звеном в развитии и модулировании функционирования иммунной системы. В биоптатах толстого кишечника больных БП было повышено содержание матричной РНК по сравнению со здоровыми пациентами [38]. Возможно, эти цитокины, а также механизмы, запускаемые при активации воспаления в кишечнике, могут влиять на проницаемость гематоэнцефалического барьера, и на развитие «хронического» иммунного ответа в ЦНС в течение слабоактивного воспаления в кишечнике. Изменение содержание α-syn — еще одна характерная особенность кишечника больных БП. У них наблюдались достоверно более высокие уровни α-syn по сравнению с контрольной группой пациентов того же возраста [39–45].

    Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось как один из возможных путей патогенеза БП

    Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось является важнейшим звеном в формировании ответной реакции на стресс и во многом обусловливается выбросом кортикостероидов в кровь. Было показано, что гиперкортикостероидемия вызывает кишечный дисбиоз, в особенности это касается Clostridium и Bacteroides [46], и что при этом нарушается функция эпителия толстого кишечника [47], отчего в дальнейшем может усилиться дисбиоз и еще больше активироваться иммунный ответ в кишечнике [48–49]. Более того, непосредственно глюкокортикоиды могут модулировать иммунный ответ в ЦНС, приводя к нарушению адекватности ответа микроглии на антигенную стимуляцию [50]. При этом было показано, что дисбиоз может напрямую влиять на экспрессию рецепторов ГАМК в ЦНС [51], что также может служить фактором развития БП и укладывается в представленные выше сведения о роли рецепторов ГАМК в метаболизме α-syn.

    Нейровоспаление и БП

    Как известно, бактерии кишечника играют огромную роль в развитии и модулировании процессов иммунной системы. Были показаны механизмы молекулярной мимикрии некоторых бактерий кишечника, которые могут индуцировать воспаление в кишечнике и, далее, в ЦНС [52]. 
Дисбиоз и нарушение функции эпителия кишечника, связанные с нарушением питания или другими факторами, могут привести к распознаванию бактериального амилоида как патоген-ассоциированного молекулярного паттерна (PAMP) и к активации TLR2-рецепторов, TLR1-рецепторов и кластера дифференцировки 14 (CD14) [53–55]. Эти молекулы также экспрессируются на нейронах и могут активироваться тейхоевыми кислотами и бета-амилоидом (Aβ), что, на наш взгляд, может играть важную роль в развитии спорадических форм БП вследствие активации воспаления. Представляет интерес наблюдение, показывающее, что бактериальный амилоид распознается врожденной иммунной системой как PAMP и инициирует ответ, включающий TLR1 и TLR2, CD14, ядерный фактор «каппа-би» (NFkB) и индуцируемую NO-синтазу (iNOS). При этом активация iNOS вызывает отдельный интерес, поскольку α-syn в тельцах Леви содержится в качестве нитрифицированного фрагмента [46]. Кроме того, экспрессия CD14 в микроглиальных клетках участвует в клиренсе Aβ [55], а врожденная активация иммунной системы бактериальным амилоидом может изменить гомеостаз Aβ в головном мозге. Таким образом, взаимосвязь между локальной иммунной системой кишечника и головным мозгом существует как по гуморальному, так и по клеточному механизму: с одной стороны, экспрессируемые провоспалительные (например, интерлейкины IL-1, IL-6, IL-23 и IL-12 ) цитокины участвуют в активации RAS и нарушении баланса биохимических процессов в микроглии [49, 56], а с другой — возможно прямое проникновение T-клеток в головной мозг, в особенности после кратковременной его ишемии, что было показано в исследовании Benakis [57]. Более того, было показано, что α-syn может непосредственно передаваться в головной мозг через nervus vagus [58], в дальнейшем вызывая прогрессирование заболевания. И, сверх того, было доказано, что после усиления экспресии α-syn в клетках кишечных сплетений через несколько месяцев обнаруживается повышенное содержание α-syn в крови. Было выяснено, что между кишечником и головным мозгом существует двусторонняя связь [59]. Доказано также, что хроническое воспаление в кишечнике увеличивает уязвимость дофаминергических нейронов в ЦНС. В модели хронического воспаления кишечника было показано достоверное снижение числа дофаминергических нейронов. Также примечательно, что воспаление кишечника увеличивает проницаемость гематоэнцефалического барьера, что в совокупности с другими факторами может играть роль в активации нейровоспаления и стимулировании развития БП [60–61].

    Заключение

    Представленные данные отображают проблему, сложившуюся в области поиска истинной причины развития нейродегенеративных заболеваний. Огромное количество исследований, проводимых в мире, наглядно показывают заинтересованность ученых данной проблемой и необходимость обретения единой точки зрения на этиологию болезни Паркинсона, что может радикально повлиять на подход к лечению. Терапия любого заболевания должна включать этиологическое, патогенетическое и симптоматическое лечение, поэтому, не зная механизмов развития патологии, мы не можем проводить полноценное лечение. В случае с БП выпадает первое звено — этиологическое. 
Из-за недостаточности знаний лечение БП направлено лишь на торможение и уменьшение степени нейродегенерации в нигростриарных нейронах (нейропротекторная терапия) и нормализацию биохимического дисбаланса (симптоматическая терапия). Сегодня нейропротекторная терапия является перспективной для возможного уменьшения темпа прогрессирования БП. К средствам с предполагаемым нейропротекторным действием при БП относятся препараты с антиоксидантным эффектом (ингибиторы моноаминоксидазы), агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы транспорта дофамина [62]. Подобную тактику используют и западные коллеги.
    На сегодняшний день, исходя из полученных сведений об этиологии и патогенезе     БП, уже предложены новые пути лечения этого заболевания:
    противовоспалительная терапия как элемент профилактики БП [63];
    воздействие на Ca2+-зависимые каналы [64];
    анти-α-syn терапия [65];
    терапия ингибиторами киназ [66];
    антиоксидантная терапия [67];
    профилактика дисбиоза [68];
    таргетированная профилактика развития БП в группах риска по данному    заболеванию путем применения лечебной физкультуры [67].
    Таким образом, все перечисленные идеи и гипотезы должны быть глубоко изучены и масштабно оценены как еще один (а не единственно верный) механизм развития данной патологии.
    Актуально рассматривать БП в качестве полиэтиологического заболевания, приходящего к своему «расцвету» через множество патогенетических путей, изучение которых, на наш взгляд, должно быть мультидисциплинарной, комплексной проблемой. Поиск воздействия на патогенез БП актуален не только в целях лечения, но и, что наиболее важно, в целях предотвращения развития данной патологии.
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Медицинские калькуляторы
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Видеоконференции и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Зарегистрироваться
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?
Литература
1. Таппахов А.А., Попова Т.Е., Николаева Т.Я. и др. Эпидемиология болезни Паркинсона в мире и в России // ЭНИ Забайкальский медицинский вестник. 2016. Т.4. С.151–159 [Tappahov A.A., Popov T. E., Nikolaeva T.Ya. i dr. Epidemiologia bolezni Parkinsona v mire i v Rossii // EHNI Zabajkal’skij medicinskij vestnik. 2016, T.4. S.151–159 (in Russian)].
2. Раздорская В.В., Воскресенская О.Н., Юдина Г.К. Болезнь Паркинсона в России: распространенность и заболеваемость (обзор) // Саратовский научно-медицинский журнал. 2016. Т.12 (3). С.379–384 [Razdorskay V.V., Voskresenskay O.N., Udina G.K. Bolezn Parkinsona v Rossii: rassprostranennost’ I zabolevaemost’ (obzor // Saratovskij nauchno-medicinskij zhurnal. 2016. Т.12 (3). S.379–384 (in Russian)].
3. Ole-Bjørn Tysnes, Anette Storstein. Epidemiology of Parkinson’s disease // Neural Transm (Vienna). 2017. Vol.124(8). P.901–905.
4. Bartels T., Choi J.G., Selkoe D.J. Alfa-Synuclein occurs physiologically as a helically folded tetramer that resists aggregation. // Nature. 2011. Vol.477. P.107–110.
5. Иллариошкин С.Н. Современные представления об этиологии болезни Паркинсона // Неврологический журнал 2015. Т.20(4). С.4–13 [Illarioshkin S.N. Sovremennye predstavlenia ob etiologii bolezni Parkinsona // Nevrologicheskiy zhurnal. 2015. T.20(4). S.4–13 (in Russian)].
6. Kim T.D., Paik S.R., Yang C.H. et al. Structural and functional implications of C-terminal regions of alpha-synuclein // Protein Sci. 2000. Vol.9(12). P. 2489–2496.
7. Emamzadeh F.N. Alpha-synuclein structure, functions, and interactions // J Res Med Sci. 2016. Vol.21(0). P. 21–29.
8. Visanji N.P., Brooks P.L., Hazrati L.N., Lang A.E. The prion hypothesis in Parkinson’s disease: Braak to the future // Acta Neuropathol Commun. 2013. Vol.1. Р.2.
9. Chandra S., Gallardo G., Fernandez-Chacon R. et al. Alpha-synuclein cooperates with CSPalpha in preventing neurodegeneration // Cell. 2005. Vol.123(12). P.383–396.
10. Burre J., Sharma M., Tsetsenis T., Buchman V. et al. Alpha-synuclein promotes SNARE-complex assembly in vivo and in vitro // Science. 2010. Vol. 329(51). Р.1663–16677.
11. Duce J.A., Wrong B.X., Durham H. et al. Post translational changes to α-synuclein control iron and dopamine trafficking; a concept for neuron vulnerability in Parkinson’s disease // Molecular Neurodegeneration 2017. Vol. 12. P.45.
12. Unger M.M., Spiegel J., Dillmann K.U. et al. Short chain fatty acids and gut microbiota differ between patients with Parkinson’s disease and age-matched controls // Parkinsonism Relat Disord. 2016. Vol.32. P.66–72.
13. Timothy R. Sampson, Justine W. Debelius et al. Gut Microbiota Regulate Motor Deficits and Neuroinflammation in a Model of Parkinson’s Disease // Cell. 2016. Vol.167. P.1469–1480.
14. Hyo E.M., Sun H.P. Mitochondrial Dysfunction in Parkinson’s Disease // Experimental Neurobiology 2015. Vol. 24(2). P.103–116. DOI: 10.5607/en.2015.24.2.103
15. Plotegher N., Duchen M. R. Crosstalk between Lysosomes and Mitochondria in Parkinson’s Disease // Front. Cell Dev. Biol. 2017. Vol. 5(10). P.89–93. DOI: 10.3389/fcell.2017.00110
16. Graham D.G. Oxidative pathways for catecholamines in the genesis of neuromelanin and cytotoxic quinines // Molecular Pharmacology. 1978. Vol. 14. P.633–643.
17. Recchia A., Debetto P., Negro A. et al. Alpha-synuclein and Parkinson’s disease // FASEB J. 2004. Vol. 18(11). P.617–626.
18. Polymeropoulos M.H., Lavedan C., Leroy E. et al. Mutation in the α-synuclein gene identified in families with Parkinson’s disease // Science. 1997. Vol. 276(38). P.2045–2047.
19. Krüger R., Kuhn W., Muller T. et al. Ala30Pro mutation in the gene encoding α- Synuclein in Parkinson’s disease // Nature Genetics. 1998. Vol. 18. P.106–108.
20. Chan P., Tanner C.M., Jiang X. and Langston J.W. Failure to find the alpha-synuclein gene missense mutation (G209A) in 100 patients with younger onset Parkinson’s disease // Neurology. 1998. Vol. 50. P.513–514.
21. Chan P., Jiang X., Forno L.S. et al. Absence of mutations in the coding region of the alphasynuclein gene pathologically proven Parkinson’s disease // Neurology. 1998. Vol. 50. P.1136–1137.
22. Stuend A., Kunadt M., Kruse N. et. al. Induction of α-synuclein aggregate formation by CSF exosomes from patients with Parkinson’s disease and dementia with Lewy // Brain. 2016. Vol.39(2). P.481–494.
23. Giráldez-Pérez R.M., Antolín-Vallespín M., Muñoz M.D., Sánchez-Capelo A. Models of alfa-synuclein aggregation in Parkinson’s disease // Acta Neuropathologica Communications. 2014. Vol.2(176). P.2–17. DOI: 10.1186/s40478-014-0176-9
24. Çamci G., Oğuz S. Association between Parkinson’s disease and helicobacter pylori // Clin Neurol. 2016. Vol. 12. P.47–50. DOI: 10.3988/jcn.2016.12.2.147
25. Phillips R.J., Walter G.C., Wilder S.L. et al. Alpha-synuclein-immunopositive myenteric neurons and vagal preganglionic terminals: autonomic pathway implicated in parkinson’s disease? // Neuroscience. 2008. Vol.153. P.733–750.
26. Phillips R.J., Walter G.C., Wilder S.L. et al. Alpha-synuclein-immunopositive myenteric neurons and vagal preganglionic terminals: autonomic pathway implicated in Parkinson’s disease? // Neuroscience. 2008. Vol. 153(8). P.733–750.
27. Scheperjans F. Gut microbiota, 1013 new pieces in the Parkinson’s disease puzzle // Curr Opin Neurol. 2016. Vol. 29(5). P.773–780.
28. Scheperjans F., Aho V., Pereira P.A. et al. Gut microbiota are related to Parkinson’s disease and clinical phenotype // Mov Disord. 2015. Vol. 30(4). P.350–358.
29. Keshavarzian A., Green S.J., Engen P.A. et.al. Colonic bacterial composition in Parkinson’s disease // Movement Disorders. 2015. Vol. 30(10). P.1351–1360.
30. Hasegawa S., Goto S., Tsuji H. et al. Intestinal dysbiosis and lowered serum lipopolysaccharide-binding protein in Parkinson’s disease // PLoS One. 2015. Vol. 10(2). P.23–31.
31. Vizcarra J.A., Wilson-Perez H.E., Espay A.J. The power in numbers: gut microbiota in Parkinson’s disease // Mov. Disord. 2015. Vol. 30(3). P.296–298.
32. Тяхт А.В. Алифирова В.М., Жукова Н.Г. и др. Связана ли микрофлора кишечника с болезнью Паркинсона? // Бюллетень сибирской медицины. 2016. Т.15(5). С.134–146 [Tyakht A.V. Alifirova V.M., Zhukova N.G. i dr. Svyazana li mikroflora kishechnika s bolezn’yu Parkinsona? // Byulleten’ sibirskoj mediciny. 2016. T.15(5). S. 134–146 (in Russian)].
33. Schwiertz A., Spiegel J., Dillmann U. et al. Fecal markers of intestinal inflammation and intestinal permeability are elevated in Parkinson’s disease // Parkinsonism and Related Disorders. 2018. Vol.50. P.167–176.
34. Nair A.T., Ramachandran V., Joghee N.M. et. al. Gut Microbiota Dysfunction as Reliable Non-invasive Early Diagnostic Biomarkers in the Pathophysiology of Parkinson’s Disease: A Critical Review // Neurogastroenterol Motil. 2018. Vol. 24(1). P.30–42.
35. Bedarf J.R., Hildebrand F., Coelho L.P. et al. Functional implications of microbial and viral gut metagenome changes in early stage L-DOPA-naïve Parkinson’s disease patients // Genome medicine. 2017. Vol. 9(1). P.1–13. DOI: 10.1186/s13073-017-0428-y
36. Devos D., Lebouvier T., Lardeux B. et al. Colonic inflammation in Parkinson’s disease // Neurobiol Dis. 2013. Vol. 50. P.1442–1508.
37. Wang L., Magen I., Yuan P-Q. et al. Mice overexpressing wild-type human alpha-synuclein display alterations in colonic myenteric ganglia and defecation // Neurogastroenterology and motility. 2012. Vol. 24(9). P.425-439.
38. Çamci G., Oğuz S. Association between Parkinson’s disease and helicobacter pylori // Clin Neurol. 2016. Vol. 12. P.47–50. DOI: 10.3988/jcn.2016.12.2.147
39. Shannon K.M., Keshavarzian A., Dodiya H.B. et al. Is alpha-synuclein in the colon a biomarker for premotor Parkinson’s disease? Evidence from 3 cases // Mov Disord. 2012. Vol. 27. P.716–719. DOI: 10.1002/mds.25298
40. Forsyth C.B., Shannon K.M., Kordower J.H. et al. Increased intestinal permeability correlates with sigmoid mucosa alpha-synuclein staining and endotoxin exposure markers in early parkinson’s disease // PLoS One. 2011. Vol. 6(12). P.14–29. DOI: 10.1371/journal.pone.0028032
41. Braak H., de Vos R.A., Bohl J., Del Tredici K. Gastric alpha-synuclein immunoreactive inclusions in meissner’s and auerbach’s plexuses in cases staged for parkinson’s disease related brain pathology // Neurosci Lett. 2006. Vol. 396. P.67–72. DOI: 10.1016/j.neulet.2005.11.012
42. Gold A., Turkalp Z.T., Munoz D.G. Enteric alpha-synuclein expression is increased in Parkinson’s disease but not Alzheimer’s disease // Mov Disord. 2013. Vol. 28. P.237–240. DOI: 10.1002/mds.25298
43. Hilton D., Stephens M., Kirk L. et al. Accumulation of alpha-synuclein in the bowel of patients in the pre-clinical phase of Parkinson’s disease // Acta Neuropathol. 2014. Vol. 127. P.235–241. DOI: 10.1007/s00401-013-1214-6
44. Shannon K.M., Keshavarzian A., Mutlu E. et al. Alpha-synuclein in colonic submucosa in early untreated parkinson’s disease // Mov Disord. 2012. Vol. 27. P.709–715. DOI: 10.1002/mds.23838
45. Hyo E.M., Sun H.P. et al. Mitochondrial Dysfunction in Parkinson’s Disease // Experimental Neurobiology. 2015. Vol. 24(2). P.103–116. DOI: 10.5607/en.2015.24.2.103
46. Fleck A.-K., Schuppman D., Wiendl H., Klotz L. Gut–CNS-Axis as Possibility to Modulate Inflammatory Disease Activity—Implications for Multiple Sclerosis // Molecular sciences 2017. Vol. 18(7). P.1526. DOI:10.3390/ijms18071526
47. Ait-Belgnaoui A., Durand H., Cartier C. et al. Prevention of gut leakiness by a probiotic treatment leads to attenuated HPA response to an acute psychological stress in rats // Psychoneuroendocrinology. 2012. Vol. 37(11). P.13043–13050. DOI: 10.1016/j.psyneuen.2012.03.024
48. Smith S.M., Vale W.W. The role of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in neuroendocrine responses to stress // Dialogues Clin Neurosci. 2006. Vol. 8(4). P.383–395.
49. Bellavance M.A., Rivest S. The HPA — Immune Axis and the Immunomodulatory Actions of Glucocorticoids in the Brain // Frontiers in Immunology 2014. Vol. 5(136). P.1–13. DOI: 10.3389/fimmu.2014.00136
50. Hueston C.M., Deak T. The inflamed axis: the interaction between stress, hormones, and the expression of inflammatory-related genes within key structures comprising the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. // Physiology and behavior. 2013. Vol. 86(1). P.1–18. DOI: 10.1016/j.physbeh.2013.10.035
51. Bravo J.A., Forsythe P., Chew M.V. et al. Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve // PNAS. 2011. Vol.108(38). P.16050–16055. DOI: 10.1073/pnas.1102999108
52. Friedland R.P. Mechanisms of Molecular Mimicry Involving the Microbiota in Neurodegeneration // Journal of Alzheimer’s Diseaae. 2015. Vol. 45. P.349-362. DOI: 10.3233/JAD-142841
53. Tukel C., Nishimori J.H., Wilson R.P. et al. Toll-like receptors 1 and 2 cooperatively mediate immune responses to curli, a common amyloid from enterobacterial biofilms // Cell Microbiol 2010. Vol. 12(3). P.1495–1505. DOI: 10.1371/journal.ppat.1006654
54. Schieber A.M., Lee Y.M., Chang M.W. et al. Disease tolerance mediated by microbiome E. coli involves inflammasome and IGF-1 signaling. Science. 2015. Vol. 350(6260). P.558–563.
55. Powell N., Walker M.M., Talley N.J. The mucosal immune system: master regulator of bidirectional gut-brain communications // Gastroenterology Hepatology. 2017. Vol. 14(3). P.143–159. DOI: 10.1038/nrgastro.2016.191
56. Bogie J.F., Stinissen P. Hendriks J.J. Macrophage subsets and microglia in multiple sclerosis // Acta Neuropathologica. 2014. Vol. 128(11). P.191–213.
57. Benakis C., Brea D., Caballero S. et al. Commensal microbiota affects ischemic stroke outcome by regulating intestinal γδ T cells // Nature Medicin. 2016. Vol. 22. P.516–523.
58. Holmqvist S., Chutna O., Bousset L. et al. Direct evidence of Parkinson pathology spread from the gastrointestinal tract to the brain in rats // Acta Neuropatholoica. 2014. Vol. 128(6). P.805–820.
59. Garrido-Gil P., Rodriguez-Perez A.I., Dominguez-Meijide A. et al. Bidirectional Neural Interaction Between Central Dopaminergic and Gut Lesions in Parkinson’s Disease Models // Mol Neurobiol. 2018. Vol. 55(9). P.7297-7316.
60. Hathaway C.A., Appleyard C.B., Percy W.H., Williams J.L. Experimental colitis increases blood-brain barrier permeability in rabbits // American Journal of Physics. 1999. Vol. 276(5). P.1174–1180.
61. Natah S.S., Mouihate A., Pittman Q.J., Sharkey K.A. Disruption of the blood-brain barrier during TNBS colitis // Neurogastroenterol Motil. 2005. Vol. 17(3). P.433–446.
62. Wang Q., Liu Y., Zhou J. Neuroinflammation in Parkinson’s disease and its potential as therapeutic target // Translation Neurodegeneration. 2015. Vol. 4(19). P.92–106. DOI: 10.1186/s40035-015-0042-0
63. Chen H., Zhang S.M., Hernán M.A. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the risk of Parkinson disease // Neurol. 2003. Vol. 60(8). P.1059–1064.
64. Pasternak B., Svanström H., Nielsen N.M. et al. Use of calcium channel blockers and Parkinson’s disease // Epidemiol. 2012. Vol. 175(7). P.627–635.
65. Bodles A.M., El-Agnaf O.M., Greer B. et al. Inhibition of fibril formation and toxicity of a fragment of alpha-synuclein by an N-methylated peptide analogue // Neurosci Lett. 2004. Vol. 359(1–2). P.89–93.
66. Liu Z., Hamamichi S., Lee B.D. et al. Inhibitors of LRRK2 kinase attenuate neurodegeneration and Parkinson-like phenotypes in Caenorhabditis elegans and Drosophila Parkinson’s disease models // Hum Mol Genet. 2011. Vol. 20(20). P.3933–3942.
67. The ParkCycle Study. Clinicaltrials.gov. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01562496 Accessed October 23, 2018.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Медицинские калькуляторы
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Видеоконференции и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Зарегистрироваться
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?