Болезнь Альцгеймера (БА) и сосудистая деменция (СД) являются наиболее частыми причинами деменции [4, 9]. Есть данные, свидетельствующие о том, что сосудистая деменция чаще встречается в Финляндии, странах бывшего СССР, в азиатских странах, включая Японию и Китай, а болезнь Альцгеймера – в Западной Европе и США [45]. Тактика ведения больных с деменцией представлена в таблице. Первым этапом является подтверждение диагноза деменции. В практической деятельности сложности могут возникнуть при проведении дифференциального диагноза деменции с проявлениями нормального старения, депрессией, делирием [4]. Поэтому принципиально важным является использование разработанных в настоящее время критериев диагноза деменции, а также нетрудоемких скрининговых шкал, позволяющих объективно оценить когнитивную сферу. В сложных случаях необходимо применять более информативные батареи нейропсихологических тестов. При этом особое значение имеет выявление преддементных состояний, значительно расширяющих терапевтические возможности.
Лечение больных с деменцией, в том числе с БА и СД, направлено, по возможности, на этиопатогенетические механизмы заболевания, лежащего в основе когнитивных нарушений. J. Wertheimer [51] суммирует проблемы, возникающие при лечении пациентов с деменцией. При оценке эффективности препарата следует учитывать возраст больных, возможные отличия хронологического возраста от возраста биологического. Кроме того, пациенты часто принимают препараты не так, как положено, а так, как считают нужным сами. Усугубляет проблему и то, что не всегда удается установить этиологический диагноз деменции, часто встречаются смешанные формы. Целью лечения является не только улучшение состояния больного, но и замедление прогрессирования патологического процесса [51,38].
В последнее время для оценки прогрессирования БА у пациентов, получающих специфическую терапию, начала использоваться позитронная эмиссионная томография (оценка метаболизма) в сочетании с МР-морфометрией (оценка церебральной атрофии), что считается более точным методом оценки исхода лечения, чем когнитивные тесты [13]. Лекарственные средства, используемые при деменциях, не имеют аналогов для сравнения (“золотого стандарта”). Поэтому для оценки эффективности отдельных препаратов необходимо проведение плацебо-контролируемых двойных слепых исследований в параллельных группах [38, 51, 52].
Шкалы и батареи тестов, используемых для оценки действия лекарственных препаратов при деменции, должны соответствовать следующим правилам: оценивать когнитивные функции, оценивать поведенческие нарушения, оценивать аффективные нарушения, оценивать повседневную активность, быть чувствительными к клиническим особенностям деменции, быть приемлемыми для обследования пациента, быть чувствительными к эффекту препарата, позволять оценить клиническое улучшение, улучшение компенсаторных механизмов, стабилизацию или замедление прогрессирования заболевания, по продолжительности занимать не более 1 часа [49, 51]. Считается, что эффективность препаратов лучше выявляется с помощью глобальной клинической оценки, чем с помощью объективных шкал [51]. Это ставит перед исследователем дилемму: или выбор специфичных, но не очень чувствительных инструментов (шкал), или неспецифичных, но чувствительных методов оценки. Поэтому необходимо использовать одновременно как батарею шкал, так и глобальную клиническую рейтинговую оценку. M. Panisset и S. Gauthier [38] подчеркивают, что надо учитывать не только улучшение по результатам выполнения того или иного нейропсихологического теста, который может представлять собой изолированное улучшение “лабораторной” значимости, но обязательно принимать во внимание влияние лечения на имеющую огромную социальную значимость повседневную активность больного.
Лечение болезни Альцгеймера
Лечение БА представляет собой сложную задачу. Принципиально важным является воздействие на механизмы, лежащие в основе заболевания (нейропротективная терапия, антиамилоидная терапия), и компенсация холинергического дефицита (ингибиторы ацетилхолинэстеразы), причем эти методы терапии должны использоваться в комплексе. Определенные успехи, достигнутые в этой области в течение последних лет, связаны с разработкой методов медикаментозной коррекции имеющегося при этом заболевании холинэргического дефицита. На сегодняшний день не существует лечения, которое могло бы предотвратить или существенно замедлить прогрессирование БА, хотя активные исследования в этой области проводятся [2, 8, 9, 30]. По мнению Z. Khachaturian [29], потенциальными целями терапевтического воздействия при БА являются эндогенная и экзогенная нейротоксичность, нарушения метаболизма нейронов, расстройства кальциевого гомеостаза, отложение b-амилоида и изменения цитоскелетных протеинов.
Несмотря на то, что существует большое количество препаратов, потенциально способных “улучшать память”, только для ингибиторов ацетилхолинэстеразы доказан положительный эффект при БА. Наиболее изученным препаратом из этой группы является такрин. Действие такрина основано на способности обратимо блокировать ацетилхолинтрансферазу, увеличивая таким образом содержание ацетилхолина в головном мозге. Положительный эффект на когнитивные функции возрастает с увеличением дозы препарата (максимально – до 160 мг/сут), однако лишь небольшое число больных могут переносить эти дозы без выраженных побочных эффектов. Основной проблемой, связанной с такрином, является его токсичность. Этот препарат обладает дозозависимыми побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея) и дозонезависимой гепатотоксичностью, что требует мониторинга печеночных ферментов [23, 40]. Клиническое улучшение отмечается у трети больных. Этот препарат не используется или используется с крайней осторожностью у лиц с нарушением сердечной проводимости, заболеваниями печени или эпилепсией. Для лечения БА используется отечественный ингибитор ацетилхолинэстеразы амиридин, близкий по строению к такрину [1, 6]. Исследование, проведенное Е.Е. Букатиной и соавт. [1] показало дозозависимое положительное влияние этого препарата на когнитивную сферу больных. В то же время с увеличением дозы чаще отмечались и побочные явления – тошнота, головокружение, боли в брюшной полости, усиление судорожной готовности, появление блокады ножек пучка Гиса и др. Учитывая выраженность побочных эффектов и высокую частоту их возникновения, вполне понятен интерес к поиску новых блокаторов ацетилхолинтрансферазы. В последнее время в терапии БА большие надежды возлагаются на ингибитор ацетилхолинэстеразы нового поколения ривастигмин [3, 14]. Для этого препарата характерно удачное сочетание хорошей эффективности и переносимости, при этом толерантность ривастигмина и плацебо различаются не намного. Лечение начинают с дозы 1-2 мг/сут и постепенно увеличивают до 12 мг/сут. В проведенные к настоящему времени исследования включались пациенты преимущественно пожилого и старческого возраста, у которых, как правило, имеется сопутствующая соматическая патология. Проведенные исследования показали, что ривастигмин хорошо переносится даже этими больными. Также используются другие ингибиторы ацетилхолинэстеразы (донепецил, галантамин, физостигмин и др.), агонисты М1-мускариновых рецепторов, антагонисты кальциевых каналов (нимодипин), ингибиторы моноаминооксидазы типа Б (селегилин), антагонисты NMDA-рецепторов (мемантин).
В эксперименте была выявлена способность селегилина улучшать кратковременную память [27] и способность к обучению [28]. По экспериментальным данным, полученным Y.C. Zeng и соавт. [54, 55], длительная терапия селегилином сопровождается уменьшением возрастных микроанатомических изменений в гиппокампе. Этот эффект лишь частично может быть объяснен ингибирующим действием препарата на МАО-Б. Основанием для использования селегилина при БА является его способность уменьшать некроз нейронов, обусловленный воздействием свободных радикалов в условиях оксидантного стресса [7, 36, 48]. Помимо селегилина, рекомендуются к использованию при БА и другие антиоксиданты – аскорбиновая кислота и токоферол, b-каротин, предшественник глутатиона N-ацетилцистеин, коэнзим Q10 и др. [41].
Однако, основываясь на результатах биохимических исследований, не все разделяют предположение о роли оксидантного стресса в патогенезе БА [11]. Исследование in vitro, проведенное S. Munirathinam и соавт. [34], показало, что селегилин обладает протективным эффектом при индуцированной алюминием нейротоксичности. Рассматривая результаты уже проведенных работ по использованию селегилина при БА. S.R. Tolbert и M.A. Fuller [50] подчеркивают, что этот препарат улучшает как когнитивные (в основном, мнестические) функции, так и благоприятно действует на поведенческие расстройства (тревожность, депрессия). Однако результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, в которое вошло более 300 больных, показали, что на фоне приема селегилина и токоферола у пациентов с болезнью Альцгеймера отмечаются лучшие результаты по шкалам, оценивающим физическую активность; по результатам выполнения тестов, оценивающих когнитивную сферу, достоверных различий с пациентами, получавшими плацебо, отмечено не было [44]. M. Freedman и соавт. [24] не выявили существенного улучшения поведенческих и когнитивных нарушений у пациентов с БА, получавших селегилин в течение 6 мес. В то же время, авторы подчеркивают, что требуется дальнейшее изучение возможного эффекта этого препарата при БА.
Результаты двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, недавно проведенных в Канаде [26, 39], а также в Германии [42, 43], свидетельствуют о статистически достоверном улучшении состояния пациентов с БА после месячного курса лечения церебролизином в дозе 30 мл/сут. При этом E. Ruther и соавт. [43], отмечая улучшение в состоянии больных через 3 месяца после завершения курса лечения, высказывают предположение о возможном свойстве этого препарата замедлять прогрессирование БА. Экспериментальные данные дают основания для предположения о способности церебролизина увеличивать плотность синапсов [16, 53] и индуцировать нейрогенез [47] в области гиппокампа. При этом у экспериментальных животных отмечено существенное улучшение выполнения тестов, оценивающих мнестические функции и способность к обучению. Церебролизин обычно назначается в больших дозах – 20-30 мл/сут внутривенно на изотоническом растворе натрия хлорида в течение 1 мес ежедневно [5, 10, 42, 43].
Следует заметить, что эффективность т.н. “ноотропных” средств при БА не доказана. Данные об эффективности пирацетама и прамирацетама противоречивы. В большинстве исследований положительной динамики при БА на фоне терапии этими средствами не отмечено [6]. Отмечено улучшение в состоянии мнестических функций мужчин с БА на фоне назначения тестостерона [21].
Есть сообщения об определенной эффективности противовоспалительных препаратов, особенно на начальных стадиях БА [25, 33, 35, 37]. Как показало исследование P. Doraiswamy и соавт. [22], среди пациентов с БА менее значительные когнитивные нарушения отмечаются у лиц, получавших противовоспалительные препараты, и женщин, получавших эстрогены. О протективном эффекте нестероидных противовоспалительных препаратов при БА говорят и результаты исследования W.Stewart и соавт. [46]. Результаты Роттердамского исследования свидетельствуют, что риск возникновения БА существенно ниже у лиц, получающих препараты этой группы [15]. Активно изучается эффективность индометацина; положительного эффекта ацетилсалициловой кислоты или парацетамола выявлено не было [35, 36]. P.L. McGeer и E.G. McGeer [33], отмечая то, что на сегодняшний день в большом числе эпидемиологических работ было выявлено уменьшение частоты возникновения БА у лиц, получавших противовоспалительные препараты (хотя клинических исследований по этой проблеме крайне мало), считают многообещающим использование противовоспалительных средств не только при БА, но и при других нейродегенеративных заболеваниях. Основываясь на данных, свидетельствующих о роли воспалительных изменений в патогенезе БА, P.S. Aisen [12] высказывает предположение о возможной эффективности противовоспалительных средств, используемых при ревматических заболеваниях, при БА (глюкокортикоиды, противомалярийные средства, колхицин) с целью замедления прогрессирования патологического процесса. Использование противовоспалительных препаратов обосновывается патогенетическим значением воспалительных изменений при БА – продуцированием комплемента, цитокинов, протеаз и их ингибиторов. Накопление амилоида и образование экстрацеллюлярных клубочков активирует систему комплемента и инициирует реактивные изменения нейроглии с образованием потенциально токсичных веществ, в том числе свободных радикалов, и избыточный выброс глутамата [33]. Результаты патоморфологического исследования, проведенного I. Mackenzie и D. Munoz [31], свидетельствуют о преимущественном действии нестероидных противовоспалительных препаратов на изменения микроглии, а не на процессы образования сенильных бляшек или нейрофибриллярных клубочков.
Лечение сосудистой деменции
Основная проблема, возникающая при лечении СД, связана с неоднозначностью суждений в отношении причин возникновения этого заболевания. Раньше, исходя из теории “атеросклеротической деменции”, которая связывала возникновение мнестико-интеллектуальных нарушений с атеросклеротическим поражением сосудов, использовались вазодилататоры. После разработки концепции “мультиинфарктной деменции” стала применяться терапия, направленная на уменьшение риска развития церебральных инфарктов, учитывая их причины – поражение магистральных артерий и кардиальную патологию. В настоящее время считается, что к пациентам с СД необходим дифференцированный подход, что определяется гетерогенностью патологического процесса. СД – это не одно заболевание, а несколько очерченных синдромов, общим для которых является взаимосвязь поражения мозговых сосудов с развитием симптомов поражения головного мозга. Основными принципами терапии являются предотвращение возникновения или прогрессирования СД, улучшение когнитивных функций и общетерапевтические меры [32]. Вследствие большого числа патогенетических механизмов не существует единого и стандартизированного метода лечения СД. В любом случае профилактика развития и прогрессирования СД должна учитывать этиологические механизмы ее возникновения, т.к. будет разниться у больных с поражением мелких сосудов, окклюзирующим поражением магистральных артерий головы или эмболией кардиогенного генеза. У больных с поражением мелких сосудов основным направлением терапии должна быть нормализация артериального давления, что приводит к улучшению когнитивных функций. В то же время, чрезмерное снижение артериального давления может спровоцировать нарастание мнестико-интеллектуальных нарушений, возможно, вызванным вторичным снижением мозгового кровотока вследствие нарушения ауторегуляции.
Наличие повышенного уровня липидов в крови является показанием для назначения соответствующих препаратов, обладающих гиполипидемическим действием (ловастатин, препараты никотиновой кислоты, пробукол, безафибрат). Для профилактики острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) используются дезагреганты, по показаниям (при наличии соответствующих кардиальных нарушений) – антикоагулянты. Наличие стенозирующего поражения магистральных артерий головного мозга может служить основанием для рассмотрения вопроса о необходимости оперативного лечения. В качестве дезагрегантов используются ацетилсалициловая кислота (75-125 мг/сут), дипиридамол (225 мг/сут). При отсутствии видимого клинического эффекта – при возникновении ОНМК у больных на фоне приема ацетилсалициловой кислоты – показано назначение тиклопидина (250 мг/сут).
С целью улучшения мозгового кровотока и метаболизма используют препараты различных групп – пентоксифиллин, ноотропные средства, антагонисты кальциевых каналов и др. Среди вазоактивных препаратов используются производные спорыньи (ницерголин – 15-30 мг/сут), барвинка (винпоцетин – 15 мг/сут), гинкго билоба (1 табл. 3 р/сут), препараты других групп – циннаризин 75 мг/сут., пентоксифиллин (300-400 мг/сут.), нимодипин (90 мг/сут), препараты никотиновой кислоты (ксантинола никотинат – 300-400 мг/сут). Среди антагонистов кальциевых каналов предпочтение имеет нимодипин, который действует преимущественно на церебральном уровне.
В качестве метаболического средства используется церебролизин. Экспериментальные данные, полученные in vitro и in vivo, свидетельствуют о том, что на фоне назначения церебролизина увеличивается транспорт глюкозы через гемато-энцефалический барьер – из кровяного русла в паренхиму головного мозга [17-20]. Полученные данные свидетельствуют о механизмах положительного клинического действия церебролизина не только при дегенеративных, но и при сосудистых заболеваниях головного мозга. При СД также используются пирацетам (1,6 г/сут), пиритинол (200-400 мг/сут.), глиатилин (по 0,4 г 2-3 р/сут).
Поскольку в патогенезе СД определенная роль принадлежит окислительному стрессу, патогенетически оправданным представляется проведение антиоксидантной терапии (препараты гинкго билоба, токоферол). Препарат гинкго билоба, представляющий собой экстракт из листьев реликтового дерева, способствует поддержанию гомеостаза путем защиты клеточных мембран, ингибирует фактор активации тромбоцитов, улучшая реологические свойства крови. В ряде проведенных двойных слепых многоцентровых исследований показана эффективность гинкго билоба при использовании у больных с сосудистой деменцией и болезнью Альцгеймера, что заключалось в значительном улучшении состояния больных по сравнению с группой плацебо.
У пациентов с СД, как и у всех больных с деменцией, имеется целый ряд нарушений, по поводу которых должна проводиться симптоматическая терапия: эпизоды возбуждения, бессонницы, ночной спутанности, тревога и депрессия [32]. Реакция на лечение должна тщательно оцениваться у каждого больного, учитывая относительно частое возникновение парадоксальных реакций и побочных эффектов терапии. Периодически следует пересматривать лечение, избегая длительного и без должных оснований приема препаратов. Прогрессирование заболевания, в том числе обусловленное повторными инсультами, может привести к полной зависимости больных (обездвиженность, необходимость постоянной катетеризации мочевого пузыря, зондовое питание). При этом важное значение имеет предотвращение мочевой инфекции, аспирации, респираторных инфекций. Также необходимы специфические реабилитационные мероприятия – лечение положением для предотвращения контрактур и трофических язв, адекватные гигиенические меры. Лечение артериальной гипертензии и сопутствующих соматических заболеваний должно проводиться совместно с соответствующими специалистами.
Полный список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru
Экстракт Гинкго билоба -
Мемоплант (торговое название)
(Dr. Willmar Schwabe)
1. Букатина Е.Е., Григорьева И.В., Сокольчик Е.И. Эффективность амиридина при сенильной деменции альцгеймеровского типа. //Ж. невропатол. психиатр. -1991. -Т.91, N.9. -С.53-58
2. Гаврилова С.И. Новые стратегии в терапии болезни Альцгеймера. /В кн.: II Росс. Национальный конгресс “Человек и лекарство” (тезисы докладов). -М, 1995. -С.284
3. Дамулин И.В. Современные подходы к терапии болезни Альцгеймера. //Ж. невролог. и психиатр. -1998. -Т.98, N.12. -С.56-62
4. Дамулин И.В. Деменция. //Русск. мед. журн. -2000. Т.8, №10. -С.433-439
5. Дамулин И.В., Захаров В.В., Левин О.С., Елкин М.Н. Использование церебролизина в нейрогериатрической практике. /В сб.: Достижения в нейрогериатрии. Под ред. Н.Н. Яхно, И.В. Дамулина. М.: ММА, 1995, Ч.1. - С.100-116
6. Захаров В.В., Дамулин И.В., Яхно Н.Н. Медикаментозная терапия деменций. //Клин. фармакол. и терапия. -1994. -Т.3, N.4. -С.69-75
7. Коршунов А.М., Преображенская И.С. Программированная смерть клеток (апоптоз). //Неврологический журнал. -1998. -Т.3, N.1. -С. 40-46
8. Фернандес Р., Самуэльс М. Нарушения интеллекта. /В кн.: Неврология. Под ред. М. Самуэльса. Пер. с англ. -М.:Практика,1997. -С.60-93
9. Яхно Н.Н. Актуальные вопросы нейрогериатрии. /В кн.: Достижения в нейрогериатрии. Под ред. Н.Н. Яхно, И.В. Дамулина. -М., ММА, 1995. -С.9-29
10. Яхно Н.Н., Дамулин И.В., Захаров В.В. и соавт. Опыт применения высоких доз церебролизина при сосудистой деменции. //Тер. арх. -1996. -Т.68, №10. -С.65-69
11. Ahlskog J.E., Uitti R.J., Low P.A. et al. No evidence for systemic oxidant stress in Parkinson’s or Alzheimer’s disease. //Mov. Disord. -1995. -Vol.10, N.5. -P.566-573
12. Aisen. P.S. Inflammation and Alzheimer disease. //Mol. Chem. Neuropathol. -1996. -Vol.28, N.1-3. -P.83-88
13. Alexander G.E., Chen K., Pietrini P. et al. Evaluation of cerebral decline in Alzheimer’s dementia: Implications for using resting positron emission tomography and magnetic resonance imaging morphometry as outcome measures in long-term treatment studies. //Neurobiol. Aging. -2000. -Vol.21, N.1S. -P.S40
14. Anand R., Harnan R., Gharabawi G. Therapeutic effects of Exelon(tm) in the treatment of patients with Alzheimer’s disease. //Neurology. -1997. -Vol.48, N.3, Suppl.2. -P.A377
15. Andersen K., Launer L.J., Ott A. et al. Do nonsteroidal anti-inflammatory drugs decrease the risk for Alzheimer’s disease? The Rotterdam Study. //Neurology. -1995. -Vol.45, N.8. -P.1441-1445
16. Baskys A., Wojtowicz M. Effects of brain tissue hydrolysate on synaptic transmission in the hippocampus. //Pharmac. Biochem. Behav. -1994. -Vol.49. -P.1105-1107
17. Boado R.J. Brain-derived peptides regulate the steady state levels and increase stability of the blood-brain barrier GLUT1 glucose transporter mRNA. //Neurosci. Lett. -1995. -Vol.197, N.3. -P.179-182
18. Boado R.J. Brain-derived peptides increase the expression of a blood-brain barrier GLUT1 glucose transporter reporter gene. //Neurosci. Lett. -1996. -Vol.220. -P.53-56
19. Boado R.J., Wu D., Pardridge W.M., Windisch M. In vivo administration of brain-derived peptides increases the transport of glucose from blood to brain. /In: XVI World Congress of Neurology. Buenos Aires, 1997. Abstracts. N. 2-07-06
20. Boado R.J. In vivo upregulation of the blood-brain barrier GLUT1 glucose transporter by brain-derived peptides. //Europ. J. Neurol. -1999. -Vol.6, suppl.3. -P.37
21. Cherrier M.M., Asthana S., Plymate S. et al. Neuroendocrine and cognitive response from testosterone treatment in men with Alzheimer’s disease. //Neurobiol. Aging. -2000. -Vol.21, N.1S. -P.S61
22. Doraiswamy P.M., Bieber F., Kaiser L. et al. The Alzheimer’s disease assessment scale: patterns and predictors of baseline cognitive performance in multicenter Alzheimer’s disease trials. //Neurology. -1997. -Vol.48, N.6. -P.1511-1517
23. Foster N.L., Petersen R.C., Gracon S.I. et al. An enriched-population, double-blind, placebo-controlled, crossover study of tacrine and lecithin in Alzheimer’s disease. //Dementia. -1996. -Vol.7, N.5. -P.260-266
24. Freedman M., Rewilak D., Xerri T. et al. L-deprenyl in Alzheimer’s disease: Cognitive and behavioral effects. //Neurology. -1998. -Vol.50, N.3. -P.660-668
25. Gasiorowski K., Leszek J., Kiejna A. Anti-inflammatory therapy of Alzheimer’s disease - current concepts. /In: 7th IPA Congress. Sydney, Australia,1995. Abstracts. -P.94
26. Gauthier S. Results of a 6-month randomized placebo-controlled study with Cerebrolysin in Alzheimer’s disease. //Europ. J. Neurol. -1999. -Vol.6, suppl.3. -P.28
27. Head E., Hartley J., Kameka A.M. et al. The effects of L-deprenyl on spatial short term memory in young and aged dogs. //Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. -1996. -Vol.20, N.3. -P.515-530
28. Hietanen M.H. Selegiline and cognitive function in Parkinson’s disease. //Acta Neurol. Scand. -1991. -Vol.84, N.5. -P.407-410
29. Khachaturian Z. Overview of drug treatment possibilities in Alzheimer’s disease. /In: Updating of Alzheimer’s Disease. Editors: M.Selmes et al. IIIrd Annual Meeting Alzheimer Europe. -Madrid: Alzheimer Espana, 1994. -P.98-102
30. Knopman D.S. Metrifonate for Alzheimer’s disease. Is the next cholinesterase inhibitor better? //Neurology. -1998. -Vol.50, N.5. -P.1203-1205
31. Mackenzie I.R.A., Munoz D.G.. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and Alzheimer-type pathology in aging. //Neurology. -1998. -Vol.50, N.4. -P.986-990
32. Martin R. Alberdi M., Matias-Guiu J. Treatment of vascular dementia. /In: Culebras A., Matias Guiu J., Roman G. New concepts in vascular dementia. -Barcelona: Prous Science Publishers, 1993. -P.123-130
33. McGeer P.L., McGeer E.G. Glial cell reactions in dementia: Pathophysiology and therapeutic interventions. /In: XVI World Congress of Neurology. Buenos Aires, 1997. Abstracts. N. 3-12-06
34. Munirathinam S., Lakshmana M.K., Raju T.R. (-) deprenyl attenuates aluminium induced neurotoxicity in primary cortical cultures. //Neurodegeneration. -1996. -Vol.5, N.2. -P.161-167
35. Oken R.J. Primary systemic amyloidoses: Possible new directions in prophylaxis and therapy //Med. Hypothesis. -1996. -Vol.46, N.6. -P.505-506
36. Olanow C.W. Protective therapy for Parkinson’s disease. /In: The Scientific Basis for the Treatment of Parkinson’s Disease. Ed. by C.W.Olanow and A.N.Liebeman. -Carnforth: Parthenon Publishing Group Ltd., 1992. -P.225-256
37. Orgogozo J.-M. Therapeutic Approaches in Alzheimer’s Disease. /In: Alzheimer’s Dementia. The 16th International Bayer Pharma Press Seminar. -Paris, 1997. -P.34-42
38. Panisset M., Gauthier S. Trial designs and outcome variables in anti-dementia drug testing. /In: New trends in the Diagnosis and Therapy of Alzheimer’s Disease. Eds. K.A.Jellinger et al. -Wien, New York: Springer-Verlag, 1994. -P.91-103
39. Panisset M., Gauthier S., Moessler H., Windisch M. Treatment of Alzheimer’s disease: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial with a neurotrophic agent. //Neurobiol. Aging. -2000. -Vol.21, N.1S. -P.S28
40. Pendlebury W. Advances in the treatment of Alzheimer’s disease: the 970-61 study-tacrine efficacy and safety at higher doses. /In: Updating of Alzheimer’s Disease. Editors: M.Selmes et al. IIIrd Annual Meeting Alzheimer Europe. -Madrid: Alzheimer Espana, 1994. -P.107-117
41. Prasad K.N., Cole W.C., Hovland A.R. et al. Multiple antioxidants in the prevention and treatment of neurodegenerative disease: analysis of biologic rationale. //Curr. Opin. Neurol. -1999. -Vol.12, N.6. -P.761-770
42. Ruther E., Ritter R., Apecechea M. et al. Efficacy of peptidergic nootropic drug cerebrolysin in senile dementia of the Alzheimer’s type. //Pharmacopsychiat. -1994. -Vol.27. -P.32-40
43. Ruther E., Moessler H., Windisch M. The MAD-B Study: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial with a Cerebrolysin in Alzheimer’s disease. //Neurobiol. Aging. -2000. -Vol.21, N.1S. -P.S28
44. Sano M., Ernesto C., Thomas R.G. et al. Effects of selegiline and a-tocopherol on cognitive and functional outcome measures in moderately impaired patients with Alzheimer’s disease. //Neurology. -1997. -Vol.48, N.3, Suppl.2. -P.A377-A378
45. Skoog I. Risk factors for vascular dementia: A review. /In: Vascular Dementia. Etiological, Pathogenetic, Clinical and Treatment Aspects. Ed. by L.A.Carlson, C.G.Gottfries, B.Winblad. -Basel etc.: S.Karger, 1994. -P.9-16
46. Stewart W.F., Kawas C., Corrada M., Metter E.J. Risk of Alzheimer’s disease and duration of NSAID use. //Neurology. -1997. -Vol.48, N.3. -P.626-632
47. Tatebayashi Y., Lee M.H., Iqbal K., Grundke-Iqbal I. The peptidergic antidementia drug Cerebrolysin increases neurogenesis in the adult rat dentate gyrus and improves spatial learning and memory. //Neurobiol. Aging. -2000. -Vol.21, N.1S. -P.S42
48. Tatton W.G., Chalmers-Redman R.M. Modulation of gene expression rather than monoamine oxidase inhibition: (-)-deprenyl-related compounds in controlling neurodegeneration. //Neurology. -1996. -Vol.47, N.6 (Suppl.3). -P.S171-S183
49. Thal L.J. Guaranteeing external and internal validity. //Neurobiol. Aging. -1991. -Vol.12, N.4. -P.379-380
50. Tolbert S.R., Fuller M.A. Selegiline in treatment of behavioral and cognitive symptoms of Alzheimer disease. //Ann. Pharmacother. -1996. -Vol.30, N.10. -P.1122-1129
51. Wertheimer J. Clinical assessment of cerebro-active drugs. /In: Dementia and cognitive impairments. Eds. Vellas B. J. et al. -Facts and research in gerontology, 1994 (Supplement). -P.161-170
52. Whitehouse P.J. The need for controlled trials. //Neurobiol. Aging. -1991. -Vol.12, N.4. -P.379
53. Windisch M., Reinprecht I., Windholz E., Gschanes A. Increased synaptic density in the hippocampus of 24 months old rats after 20 days of treatment with peptidergic preparation - an explanation for improved spatial memory? //Neurobiol. Aging. -2000. -Vol.21, N.1S. -P.S85
54. Zeng Y.C., Bongrani S., Bronzetti E. et al. Influence of long-term treatment with L-deprenyl on the age-dependent changes in rat brain microanatomy. //Mech. Ageing Dev. -1994. -Vol.73, N.2. -P.113-126
55. Zeng Y.C., Bongrani S., Bronzetti E. et al. Effect of long-term treatment with L-deprenyl on the age-dependent microanatomical changes in the rat hippocampus. //Mech. Ageing Dev. -1995. -Vol.79, N.2-3. -P.169-185
