Трудный выбор НПВП для терапии боли у мультиморбидных пациентов

Импакт фактор - 0,628*

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Регулярные выпуски «РМЖ» №8 от 30.04.2020 стр. 16-22
Рубрика: Неврология

НПВП — удобные и эффективные препараты для лечения патологии структур опорно-двигательного аппарата. В статье представлены основные моменты выбора НПВП для лечения неспецифической боли в спине. Обсуждается вероятность рисков при применении НПВП в отношении отдельных систем органов (ЖКТ, сердечно-сосудистая система, печень, почки) и сочетанных рисков. В настоящее время многие исследователи выступают за более детальное изучение НПВП с целью прогноза потенциальных рисков побочных соматических эффектов. Особенно это касается новых препаратов, клинический опыт применения которых не позволяет судить об их полной безопасности. На этом фоне отдельного внимания заслуживает мелоксикам (Мовалис®) — препарат с благоприятным спектром эффективности и безопасности, что особенно важно у пациентов с коморбидной патологией и/или получающих сочетанную терапию. Более 20 лет мелоксикам в одобренных дозах (7,5 мг/сут или 15 мг/сут) с успехом применяется в лечении болевых синдромов. До сих пор при выборе сочетанного лечения в приоритете мелоксикам благодаря «хорошей истории» и большому опыту применения, он является «золотым стандартом» НПВП-терапии.

Ключевые слова: мелоксикам, НПВП, полипрагмазия, безопасность, сочетанный риск, коморбидные заболевания, мультиморбидный пациент, качество жизни.


Для цитирования: Акарачкова Е.С., Артеменко А.Р., Беляев А.А. и др. Трудный выбор НПВП для терапии боли у мультиморбидных пациентов. РМЖ. 2020;8:16-22.

Difficult choice of therapy with NSAIDs to relieve pain in multimorbid patients

E.S. Akarachkova1, A.R. Artemenko2, A.A. Belyaev3, D.V. Blinov4, E.V. Bugorkii5, L.R. Kadyrova6, K.S. Kerimova7, L.V. Klimov8, O.V. Kotova1,9, D.I. Lebedeva10, A.S. Orlova2, A.M. Tkachev11, E.V. Tsareva12, O.N. Yakovlev13

1International Society of Stress “Stress Under Control”, Moscow

2Sechenov University, Moscow

3Research Institute of Emergency Medicine named after N.V. Sklifosovsky, Moscow

4IPSOM LLC, Moscow

5Almatek LLC, Moscow region, Pavlovskaya Sloboda

6Kazan State Medical University, the branch of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Kazan

7Charitable Endowment “Podsolnukh”, Moscow

8Scientific and Practical Center of Pediatric Psychoneurology, Moscow

9National Medical Research Center of Cardiology, Moscow

10Tumen State Medical University, Tumen

11Diagnostic and Treatment Center of the Medical Institute named after Berezin Sergey (LDC MIBS-Volgograd LLC), Volgograd

12Unison LLC, Moscow

13Psychotherapeutic Outpatient Clinic Median, Trier, Germany

For a primary care physician, NSAIDs are convenient and effective agents for the treatment of pathologies in musculoskeletal system structures. The article presents the essentials when choosing NSAIDs for non-specific low back pain. The probability of an isolated risk in individual organ systems (gastrointestinal tract, cardiovascular system, liver, kidneys) and the combined risks when using NSAIDs is discussed. At present, many researchers stand for a more thorough study of NSAIDs to predict the potential risks of somatic adverse events. This is especially true of new medicines, the clinical profile of which does not allow to substantiate their complete safety. Against this background, special attention should be paid to Movalis® (meloxicam) — a drug with favourable spectrum of efficacy and safety, which is especially important  in patients with comorbid pathology and/or receiving combined therapy. For more than 20 years, Movalis in approved doses (7.5 mg/day or 15 mg/day) has been successfully used in the treatment of pain syndromes. Thanks to the “favourable history” and extensive experience in clinical practice, Movalis remains a priority in combined treatment and is considered as the “golden mean” of NSAID therapy.

Keywords: meloxicam, NSAIDs, polypragmasia, safety, combined risk, comorbid diseases, multimorbid patient, quality of life.

For citation: Akarachkova E.S., Artemenko A.R., Belyaev A.A. et al. Difficult choice of therapy with NSAIDs to relieve pain in multimorbid patients. RMJ. 2020;8:16–22.

Боль играет важную сигнальную роль, около 90% всех заболеваний сопровождаются болью. 1/3 взрослого населения в возрасте от 25 до 75 лет и 80% лиц старше 

75 лет испытывают болевые ощущения из-за патологии структур опорно-двигательного аппарата (ОДА), когда страдают суставы кисти, позвоночника, тазобедренные и коленные суставы, а также околосуставные структуры (связки, мышцы, суставные сумки) [1]. При этом боль в спине, особенно неспецифическая боль в пояснице, является распространенной клинической, социальной и экономической проблемой, затрагивающей население во всем мире, встречается примерно у 60–80% людей в разные периоды их жизни, в т. ч. в детстве [2]. По данным ВОЗ, в Российской Федерации распространенность боли в спине составляет 56%. Это высокий уровень представленности, в то время как, например, в Китае он низкий — 22%. При анализе связи социодемографических показателей с общими характеристиками здоровья независимо от страны (n=30 146) было установлено, что в среднем боль в спине чаще встречается у женщин (35%), сельских жителей (32%) и людей с абдоминальным типом ожирения (36%). Интенсивность боли, функциональные нарушения и качество жизни не коррелируют с рентгенологическими изменениями в поясничном отделе, но с возрастом пациентов и коморбидными заболеваниями вышеназванные факторы тесно связаны [3]. Общая распространенность болевого синдрома увеличивается с возрастом, достигая максимума в седьмом и восьмом десятилетиях. Боль в спине встречается у 52% пациентов с артритом, у 55% с депрессией, у 52% с астмой и у 31% с диабетом. Среди пациентов с двумя или более хроническими заболеваниями распространенность болей в спине составляет 59% [3, 4].

Боль, мультиморбидность и полипрагмазия

В настоящее время установлена положительная связь между болью в спине и такими расстройствами, как головная боль / мигрень, сердечно-сосудистые заболевания, респираторные заболевания, боль в шее, гинекологические заболевания, бронхиальная астма, поллиноз и другие аллергии, а также плохое общее самочувствие, проблемы со сном, тревога и депрессия [5].

В медицине коморбидная патология — это наличие одного или нескольких дополнительных заболеваний или расстройств, сопутствующих первичному заболеванию. И частота сопутствующих заболеваний, и число хронических заболеваний увеличиваются с возрастом, что делает пожилого пациента мультиморбидным больным [6]. Например, в Австралии почти каждый третий (29%) человек в возрасте 65 лет и старше имеет три или более хронических заболеваний по сравнению с лицами до 45 лет (в этом возрасте таких пациентов только 2,4%) [7]. В России анализ 3239 патолого-анатомических секций больных с соматической патологией, поступивших в многопрофильный стационар по поводу декомпенсации хронического заболевания, показал, что средний возраст составил 67,8±11,6 года, комбинация из 2–3 нозологий имела место у 94,2%, а у 2,7% умерших имелось сочетание 6–8 болезней [8].

Шансы возникновения боли в спине в 2,7 раза выше у пожилых людей с одним хроническим коморбидным заболеванием по сравнению с пожилыми людьми без сопутствующих заболеваний. Для пациентов с двумя и более коморбидными состояниями вероятность боли в спине еще выше и составляет 4,8% [3].

По мере увеличения численности пожилого населения растет число пациентов с множественными заболеваниями и риск полипрагмазии. Одновременное использование пяти или более лекарств многократно увеличивает риск лекарственного взаимодействия и нежелательных побочных эффектов. Чем больше лекарств принимает пациент, тем выше риск их взаимодействия и развития нежелательных побочных эффектов. Особенности обменных процессов в пожилом возрасте изменяют фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных препаратов, что также повышают этот риск [9]. Поэтому назначение терапии мультиморбидным пациентам требует от врача умения учитывать одновременно множество факторов. Индивидуально подобранная терапия боли с учетом негативных взаимодействий может не только улучшить анальгезию, но и благоприятно влиять на течение коморбидных заболеваний [5, 10].

Проблема выбора НПВП для терапии боли у мультиморбидных пациентов

НПВП — эффективные лекарственные средства, применяемые в терапии как неспецифической боли в спине, так и болевого синдрома при патологии ОДА в целом. Но их применение связано с широким спектром побочных реакций, особенно у пожилых пациентов с возраст-зависимым риском побочных эффектов и полипрагмазии. При назначении НПВП необходимо реализовать противовоспалительные и обезболивающие преимущества НПВП-терапии, но при этом минимизировать, а лучше предотвратить их нежелательное действие на другие системы органов (ЖКТ, сердечно-сосудистая система, почки, печень).

Побочные эффекты НПВП

Гастроинтестинальная система. Такие эффекты могут быть широко представлены: от диспепсии, изжоги и дискомфорта в животе до язвенной болезни желудка и кишечника с опасными для жизни кровотечениями и перфорациями. Возраст — актуальный фактор риска возникновения данных осложнений. Пациенты с высоким гастроинтестинальным риском (особенно пожилого возраста) должны использовать самую низкую эффективную дозу НПВП, гастропротекторный препарат (совместно) или селективный ЦОГ-2 НПВП. Доказано, что эрадикация ассоциированной инфекции Helicobacter pylori полезна до начала лечения НПВП или аспирином, особенно при наличии язвенного анамнеза. Однако часто встречаются пациенты с болью, у которых данные рекомендации не были реализованы. Поэтому эрадикация, скорее всего, будет бесполезна у пациентов, уже находящихся на длительном лечении НПВП. При этом ингибиторы протонной помпы уже не способны предотвратить связанное с НПВП повреждение кишечника (НПВП-ассоциированные энтеропатии). В связи с этим выбор селективных ингибиторов ЦОГ-2, менее негативно влияющих на кишечник по сравнению с традиционными (т. е. неселективными) НПВП, наиболее оправдан [11].

В эпоху персонализированной медицины генетическое тестирование помогает прогнозировать то, у каких пациентов с наименьшей вероятностью возникнут побочные эффекты при длительном применении НПВП. Известны специфические полиморфизмы генов, которые связаны с повышенным риском побочных эффектов у пациентов, принимающих ацетилсалициловую кислоту (АСК). Два однонуклеотидных полиморфизма в ЦОГ-1 (A842G и C50T) придают повышенную чувствительность к аспирину. Генетические варианты некоторых генов цитохрома p450 (CYP4F11, CYP2C9, CYP2D6) (69) и гена eNOS достоверно связаны с повышенным риском желудочно-кишечного кровотечения, вызванного приемом АСК. Что касается НПВП-ассоциированной язвенной болезни, то ее риск повышен при полиморфизмах генов, кодирующих антагонист рецепторов интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли α [12].

Сердечно-сосудистая система. Оценка изолированных рисков при назначении терапии НПВП необходима, однако у пациентов с болью и коморбидными расстройствами следует оценивать сочетанные (комбинированные) риски. Большой проблемой в выборе терапии НПВП являются нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы, особенно у мультиморбидных пациентов. Риск развития патологии ОДА увеличивается с возрастом так же, как и риск сердечно-сосудистых заболеваний, поэтому необходимо учитывать, что назначение анальгетической терапии может оказывать негативное влияние на течение последних. В настоящее время особое внимание уделяется неблагоприятным сердечно-сосудистым эффектам селективных ЦОГ-2 НПВП. И хотя для них известен повышенный сердечно-сосудистый риск, некоторые, если не все, неселективные НПВП также могут увеличивать этот риск в зависимости от дозы и исходного клинического состояния сердечно-сосудистого заболевания пациента [13]. Так, в сравнительных исследованиях у пациентов с артериальной гипертензией установлено, что при низкой и умеренной ежедневной дозе и кратковременном периоде лечения риск сердечно-сосудистых осложнений существует и не отличается между целекоксибом и диклофенаком, ибупрофеном и напроксеном [14].

Неселективные НПВП и селективные ЦОГ-2 НПВП имеют сходную частоту реноваскулярных побочных эффектов [15]. Одновременный прием НПВП с диуретиками увеличивает риск нефротоксичности, а также влияет на их гипотензивный эффект. Электролитный дисбаланс (особенно гиперкалиемия) также может быть связан с применением НПВП [16]. У гипертоников НПВП могут повышать артериальное давление за счет снижения активности гипотензивных препаратов, например ингибиторов АПФ [17]. Застойная сердечная недостаточность также может усугубляться при приеме традиционных и селективных НПВП [18]. Поэтому рекомендуется с осторожностью применять как традиционные, так и селективные ингибиторы ЦОГ-2 у всех пациентов с почечной недостаточностью.

Несколько иначе выглядит проблема безопасности терапии НПВП у пациентов, пожизненно принимающих АСК. В данных условиях важным моментом является необходимость сбалансировать действие НПВП с потенциальными рисками собственных побочных эффектов и эффекты пожизненно принимаемых низких доз АСК [19]. Например, у женщин в менопаузе, принимающих АСК, применение селективных НПВП связано с более высоким риском сердечно-сосудистых событий по сравнению с таковым при приеме неселективных препаратов. Многие женщины в пре- и постменопаузе принимают заместительную гормональную терапию (ЗГТ), которая положительно влияет на плотность костной ткани, но может вызывать сердечно-сосудистые осложнения. Оральные эстрогены увеличивают риск венозной тромбоэмболии, что определяет необходимость постоянного приема АСК [20]. АСК, ингибируя ЦОГ-1, способствует уменьшению неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на фоне приема ЗГТ. В то же время избирательное ингибирование изофермента ЦОГ-2 селективными НПВП увеличивает число неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Эти данные были получены в ходе исследования с участием 160 801 женщины в постменопаузе (средний период наблюдения составил 11,2 года) и стали важным шагом в продвижении проекта «Безопасность нестероидных противовоспалительных препаратов» в США. Были сделаны выводы о том, что существуют значительные пробелы в знаниях о терапии НПВП, особенно у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, постоянно принимающих АСК и другие препараты [21].

Гепатобилиарная система. Печень — это еще один потенциальный орган-мишень для НПВП. Клинически НПВП-поражение печени может проявляться повышением уровня печеночных трансаминаз, острым гепатитом, хроническим активным гепатитом и острой фульминантной печеночной недостаточностью. Прогностически неблагоприятным признаком является желтуха, летальность при которой составляет 25%. И хотя гепатотоксичность — явление относительно редкое (1–24 на 100 тыс. пролеченных пациентов) по сравнению с гастроинтестинальными и кожными побочными реакциями, тем не менее значительная часть случаев НПВП-индуцированной гепатотоксичности относится к тяжелым случаям [22]. Гепатотоксичность может проявиться в любой период на фоне НПВП-терапии, однако чаще она развивается в первые 6–24 нед. лечения. В связи с этим необходимо контролировать уровень трансаминаз перед началом, через 1 нед. и через 1 мес. (или каждый месяц) терапии НПВП. Также важно не игнорировать анамнестические данные о состоянии печени, особенно если речь идет о таких хронических заболеваниях, как жировая дистрофия или цирроз печени, последствия которых проявляются гемодинамическими нарушениями по всему ЖКТ [23].

Психотропная терапия: риск кровотечения при сочетанной терапии НПВП и СИОЗС

У людей с болью и патологией ОДА могут иметь место не только сопутствующие сердечно-сосудистые и метаболические, но и психические расстройства и состояния, связанные с употреблением обезболивающих и/или психотропных препаратов. Часто этим пациентам анальгетическую терапию назначают без учета мультиморбидности. В итоге эффективность проводимой терапии оказывается низкой, что способствует хронизации боли и ухудшению течения других заболеваний.

Для терапевта и врача общей практики коморбидная психопатология все еще остается проблемой. С одной стороны, расстройства настроения и тревогу не диагностируют в условиях первичного звена медицинской помощи, потому что и пациент, и врач фиксированы на боли как на соматическом феномене, хотя назначение психотропной терапии, особенно в случае хронического болевого синдрома, у этих пациентов позволяет облегчить боль, справиться с сопутствующими психическими расстройствами и улучшить функционирование и качество жизни. С другой стороны, совместное применение психотропных препаратов и НПВП может потенцировать нежелательные эффекты обеих групп и негативно влиять на сопутствующие соматические нарушения. Например, низкопотенциальные нейролептики с положительным анксиолитическим и тимоаналептическим влиянием могут оказывать седативное, антихолинергическое действие и вызывать ортостатическую гипотензию, что ограничивает их применение у пожилых пациентов [8].

Учитывая тесную связь боли и психопатологии, следует отметить, что антидепрессанты — это еще один класс эффективных психотропных препаратов, которые можно включать в комплексную терапию болевого синдрома. При наличии показаний в качестве первой линии терапии пациентам на уровне первичного звена оказания медицинской помощи рекомендуются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) благодаря их хорошему спектру эффективности и безопасности [24]. Однако СИОЗС снижают обратный захват серотонина из крови в тромбоциты (серотонин усиливает агрегацию тромбоцитов) и могут потенциально увеличивать риск аномальных кровотечений. Анализ данных более 4 млн пациентов в Корее выявил, что применение СИОЗС по поводу тревоги и депрессии у пациентов с хронической почечной недостаточностью повышает риск гастроинтестинального крово­течения, особенно в случае прогрессирующего снижения функции почек [25].

Сочетанный прием СИОЗС и НПВП также увеличивает риск аномальных кровотечений. Так, в Дании при исследовании более 26 000 пациентов было установлено, что у лиц, принимающих СИОЗС без других лекарств, частота кровотечений из верхней части ЖКТ была в 3,6 раза выше, чем ожидалось (95% ДИ 2,7–4,7). При сочетании с НПВП или аспирином в низких дозах риск повышался до 12,2 (95% ДИ 7,1–19,5) и 5,2 (95% ДИ 3,2–8,0) соответственно [26]. Прием парацетамола (один из самых популярных и, порой, бесконтрольно принимаемых анальгетиков) в сочетании с СИОЗС связан с более чем двукратным увеличением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с повышением риска сердечно-сосудистой смертности в 1,28 раза, обнаруженным при монотерапии парацетамолом. Низкие дозы АСК дополнительно усиливали эффект антидепрессантов, в то время как парацетамол и селективные ингибиторы ЦОГ-2 приводили к повышенному риску смертности и ухудшали эффекты лечения антидепрессантами [24]. У пациентов, принимающих СИОЗС в сочетании с НПВП, крово­течение из верхних отделов ЖКТ встречается чаще [27]. Совместное применение СИОЗС с НПВП повышает риск и внутричерепного кровоизлияния [28].

Все это подчеркивает трудности выбора и контроля терапии боли у мультиморбидных пациентов. С учетом необходимости применения СИОЗС в клинической практике с целью воздействия на коморбидные психические симптомы у пожилых пациентов есть вероятность, что психотропная терапия (как и другие виды медикаментозного вмешательства) будет отличаться по фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам, что может увеличить частоту нежелательных соматических и когнитивных побочных эффектов. Умение скорректировать дозы с учетом особенностей фармакокинетики и фармакодинамики психоактивных препаратов в пожилом возрасте способствует снижению риска полипрагмазии, повышению эффективности и приверженности основной терапии, а также улучшению качества жизни пациентов с болью [29].

«Золотой стандарт» терапии НПВП у мультиморбидных пациентов: эффективность и безопасность мелоксикама

НПВП — широко распространенные средства для лечения болевого синдрома с высокой эффективностью при заболеваниях опорно-двигательной системы. Однако в сочетании с другими препаратами их эффективность и безопасность могут изменяться. Наиболее приемлемым выбором для большинства больных в этой ситуации является применение умеренно селективных НПВП, таких как мелоксикам, который с 1995 г. широко используется в мировой клинической практике и завоевал доверие врачей и пациентов. Основные преимущества препарата — доказанная эффективность, удобная схема применения, относительно низкий риск развития осложнений со стороны ЖКТ, печени, сердечно-сосудистой системы и почек, а также хорошая сочетаемость с низкими дозами АСК. Эффективность мелоксикама изучали при широком круге заболеваний и патологических состояний. Эти работы подтвердили, что оригинальный мелоксикам (Мовалис®) не только не уступает по своему терапевтическому потенциалу «традиционным» НПВП при наиболее распространенных заболеваниях, характеризующихся мышечно-скелетной болью (остеоартрит, боль в нижней части спины, ревматоидный артрит и анкилозирующий спондилоартрит), но его по праву можно назвать «золотым стандартом». Наличие аналогичных преимуществ у многочисленных дженериков мелоксикама все еще требует серьезных доказательств [30].

ЖКТ и печень. Безопасность мелоксикама для ЖКТ была продемонстрирована во многих исследованиях за более чем 20-летний период. В одном из первых метаанализов с участием разных НПВП в 1999 г. было отмечено, что, в отличие от неселективных НПВП, при терапии мелоксикамом (в т. ч. длительной) риск развития осложнений со стороны ЖКТ достоверно низкий (ОШ 0,64; 95% ДИ 0,59–0,69). Также низкий риск был для диспепсии (ОШ 0,73; 95% ДИ 0,64–0,84), симптоматических язв, гастроинтестинальных кровотечений и перфораций (ОШ 0,52; 95% ДИ 0,28–0,96) [31].

Гораздо позже, в 2012 г., результаты сравнительного исследования на добровольцах влияния мелоксикама в дозе 10 мг/сут и селективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба в дозе 200 мг/сут с помощью капсульной эндоскопии показали, что мелоксикам — безопасный препарат: через 14 дней общая частота поражения слизистой тонкой кишки при приеме мелоксикама составила 26,7%, целекоксиба — 42,9% (р=0,45) [32].

На животных моделях было продемонстрировано, что однократное внутривенное введение мелоксикама ослаб­ляет ишемическое поражение стенки кишки, улучшает пролиферативную активность [33].

Есть данные, свидетельствующие, что терапия некоторыми НПВП ассоциирована с высоким риском поражения печени. Гепатотоксичность характерна для нимесулида, ацеклофенака, парацетамола [34]. В то же время благоприятный профиль безопасности мелоксикама позволяет использовать его у пациентов с патологией печени (гепатиты, цирроз и т. д.). В рандомизированных исследованиях было показано, что препарат усиливает действие противовирусной терапии и тормозит снижение уровня нейтрофилов. Это позволяет применять мелоксикам в качестве вспомогательного средства (адъювантной терапии) для лечения больных с хроническим гепатитом С [35].

В экспериментальных моделях продемонстрировано, что мелоксикам, оказывая влияние на ЦОГ-2, подавляет воспаление и фиброгенез и при этом не имеет побочных эффектов селективных ингибиторов ЦОГ-2. Однократная доза мелоксикама, вводимая животным после цирротического повреждения печени, улучшает функционирование оставшихся гепатоцитов и тонкой кишки. Также было установлено, что мелоксикам снижает содержание липидов в печени, но не влияет на массу органов и не вызывает повреждения печени. Выживаемость при 80% резекции печени через 150 ч после предварительного введения мело­ксикама увеличивается с 20% до 40%. Это важно в случаях, требующих резекции или трансплантации печени при ее первичных или метастатических опухолях [23]. В клинических исследованиях выявлено, что однократная доза мелоксикама улучшает регенеративный ответ у взрослых пациентов с фиброзом печени, подвергшихся резекции. Есть данные, что мелоксикам не увеличивает и фактически может уменьшить пролиферацию гепатоцеллюлярного рака или холангиокарциномы [23].

Сердечно-сосудистая система и почки. Благоприятный профиль безопасности в отношении сердечно-сосудистой системы оригинального мелоксикама в суточной дозе 7,5 мг и 15 мг был продемонстрирован в метаанализе 28 исследований на 24 196 пациентах [36].

Опубликованные в 2006 г. результаты популяционного исследования (в него вошли 33 309 больных с инфарк­том миокарда и 138 949 человек группы контроля) показали, что риск развития инфаркта миокарда на фоне приема разных НПВП абсолютно различен. На фоне терапии мелоксикамом этот риск увеличивается в 1,25 раза (ОШ 1,25; 95% ДИ 0,99–1,55), что несколько больше, чем у напроксена, при приеме которого риск события увеличен в 1,19 раза (OШ 1,19; 95% ДИ 1,02–1,38), и целикоксиба — в 1,06 раза (ОШ 1,06; 95% ДИ 0,83–1,34), но меньше по сравнению с диклофенаком, на фоне приема которого риск инфаркта миокарда увеличивается в 1,35 раза (OШ 1,35; 95% ДИ 1,18–1,54), и особенно по сравнению с нимесулидом, риск развития события на фоне приема которого повышается в 1,69 раза (OШ 1,69; 95% ДИ 1,43–1,99), а также по сравнению с эторикоксибом, при приеме которого риск инфаркта возрастает в 2,21 раза (ОШ 2,21; 95% ДИ 1,18–4,14) [37].

Опубликованные в 2013 г. результаты метаанализа продемонстрировали величину относительного риска (ОР) развития инфаркта миокарда у пациентов с ИБС в анамнезе на фоне приема наиболее часто используемых НПВП. Для напроксена ОР события был минимален и составил 1,06 (95% ДИ 0,94–1,20), но было установлено дозозависимое увеличение риска инфаркта миокарда. Для мелоксикама ОР инфаркта миокарда составил 1,25 (95% ДИ 1,04–1,49). Для диклофенака зависимости от дозы выявлено не было: для него характерен абсолютно высокий риск инфаркта мио­карда при приеме как низких, так и высоких доз. Один из самых высоких рисков инфаркта миокарда был выявлен у эторикоксиба — ОР 1,97 (95% ДИ 1,35–2,89) [38].

Немаловажным является риск развития цереброваскулярных осложнений терапии НПВП. Результаты сравнительного исследования оригинальных препаратов целекоксиба и мелоксикама показали, что при меньшем риске инфаркта миокарда на фоне приема целекоксиба имеется более высокий риск развития ишемического инсульта, чем на фоне приема мелоксикама (ОР 1,66 (1,10; 2,51) против ОР 0,69 (0,52; 0,9) (p<0,05)) [39].

В более поздних исследованиях на животных моделях было показано, что вызванное старением сосудистое повреждение головного мозга («молчащие» микроэмболии сосудов головного мозга) опосредовано через механизмы хронического воспаления. Повышенный уровень воспалительных цитокинов при атеросклеротическом повреждении сосудов мозга может привести к нарушениям поведения и депрессии. Профилактическое введение мелоксикама предотвращало повреждение структур гиппокампа, что отражалось на аффективно-поведенческой сфере животных. Мелоксикам был более эффективным, чем СИОЗС флуоксетин, в предотвращении воспаления и нарушений поведения, вызванных микроэмболиями. Эти данные демонстрируют, что противовоспалительное лечение может быть эффективной терапевтической стратегией у пациентов с факторами риска сосудистой депрессии [9].

У пожилых пациентов, получающих длительное лечение низкими дозами АСК с целью профилактики кардиоваскулярных событий, прекращение ее приема (или действия) может быть чревато серьезными последствиями. В настоящее время доказано, что, в отличие от неселективных НПВП, мелоксикам не взаимодействует с низкими дозами АСК и не уменьшает антитромбоцитарный потенциал последних [40]. Более того, мелоксикам можно применять у пациентов, у которых ранее возникали кожные аллергические или бронхоспастические реакции при использовании АСК или других «традиционных» НПВП [41, 42].

С 1996 г. стали появляться публикации о безопасности применения мелоксикама в дозе 15 мг/сут у пациентов с ревматическими заболеваниями и коморбидной умеренной почечной недостаточностью [43]. Опубликованные в 2005 г. результаты оценки применения диклофенака, ибупрофена, мелоксикама и напроксена у 386 916 пациентов в возрасте от 50 до 84 лет в Великобритании показали, что использование неселективных НПВП характеризуется в 3 раза большим риском развития острой почечной недостаточности по сравнению с таковым при применении мелоксикама (с учетом возраста, пола, индекса массы тела и ряда сопутствующих заболеваний) [44]. Это объясняется тем, что мелоксикам меньше других НПВП влияет на скорость клубочковой фильтрации [45].

Опубликованные в 2015 г. результаты метаанализа продемонстрировали, что прием мелоксикама ассоциировался с незначительным повышением комбинированного сердечно-сосудистого/почечного риска (ОШ 1,14; 95% ДИ 1,04–1,25), в основном за счет сосудистого компонента (ОШ 1,35; 95% ДИ 1,18–1,55) при отсутствии повышения кардиального (ОШ 1,13; 95% ДИ 0,98–1,32) и почечного риска (ОШ 0,99; 95% ДИ 0,72–1,35)). В то же время у других НПВП комбинированный риск был более высоким и дозозависимым (диклофенак (ОШ 1,47; 95% ДИ 1,40–1,53)
> индометацин (ОШ 1,46; 95% ДИ 1,31–1,64) > целекоксиб (ОШ 1,27; 95% ДИ 1,40–1,41) > напроксен (ОШ 1,18; 95% ДИ 1,11–1,25)) [46].

Химиотерапия. На животных моделях установлено, что мелоксикам достоверно смягчает доксорубицин-индуцированное повышение уровня сывороточных ферментов (креатинкиназы, лактатдегидрогеназы и тропонина I), маркеров перекисного окисления липидов, каспазы-3 и простагландина E2, а также значительно уменьшает доксорубицин-индуцированную кардиомиопатию. Другими словами, мелоксикам защищает сердце от токсичности доксорубицина, не влияя на его противоопухолевую активность [47]. В клинических исследованиях было продемонстрировано, что одновременный прием мелоксикама и метотрексата не увеличивает риск поражения молочной железы, печени и почек у пациентов с ревматоидным артритом, длительно принимающих химиотерапию (более 6 мес.) [48].

Заключение

Несмотря на современные достижения, боль при патологии ОДА по-прежнему остается широко распространенной и с трудом поддается лечению. Пациенты с болью часто прибегают к медицинской помощи, используют (порой бесконтрольно) анальгетические средства, имеют длительный период нетрудоспособности, ограниченные социальные контакты, проявления тревоги, страха, депрессии, а также коморбидные неболевые соматические симптомы, ограничивающие одновременное применение разных групп препаратов, что усиливает психологический дистресс от боли и негативно сказывается на общем психическом и соматическом статусе пациента [2, 49]. Терапия НПВП может значительно улучшить качество жизни пациентов с болью в спине, но только при надлежащем мониторинге и оценке потенциальных негативных коморбидных взаимодействий. Несмотря на значительную пользу НПВП, у целого ряда пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, артериальной гипертензией, почечной и печеночной недостаточностью, заболеваниями ЖКТ данные препараты следует применять с осторожностью. Современные рекомендации предписывают придерживаться правила: минимально эффективная доза на наиболее короткий по возможности период. При этом другие факторы риска (в первую очередь коморбидные) должны быть учтены при выборе терапии у конкретного пациента. При лечении сложного пожилого пациента необходимо тщательно взвешивать риски и преимущества, чтобы обеспечить эффективную и хорошо переносимую терапию. Наряду с анальгетическим и противовоспалительным эффектом НПВП характеризуются широким спектром побочных эффектов, которые могут не только негативно влиять на состояние разных систем организма, но и изменять эффективность и переносимость сопутствующего лечения. В настоящее время доказано, что среди целого ряда НПВП оригинальный мелоксикам (Мовалис®) характеризуется низким коморбидным риском развития соматических побочных эффектов, благоприятным спектром безопасности при сочетанной терапии, что делает возможным применение препарата в широкой врачебной практике.


Компания ООО «БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ» поддерживала техническую редакцию статьи и обеспечивала взаимодействие между авторами настоящей публикации.


Литература
1. Насонов Е.Л., Насонова В.А. Ревматология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. [Nasonov E.L., Nasonova V.A. Rheumatology. National leadership. M.: GEOTAR-Media, 2009 (in Russ.)].
2. Wáng Y.X.J., Wáng J.-Q., Káplár Z. Increased low back pain prevalence in females than in males after menopause age: evidences based on synthetic literature review. Quant Imaging Med Surg. 2016;6(2):199–206.
3. Williams J.S., Ng N., Peltzer K. et al. Risk Factors and Disability Associated with Low Back Pain in Older Adults in Low- and Middle-Income Countries. Results from the WHO Study on Global AGEing and Adult Health (SAGE). PLoS One. 2015;10(6):e0127880. DOI: 10.1371/journal.pone.0127880.
4. Ward R. Identifying and assessing benefit–risk in primary care — a family physician’s perspective Rheumatology (Oxford). 2010;49(2):ii18–ii23. DOI: 10.1093/rheumatology/keq059.
5. Ramanathan S., Hibbert P., Wiles L. et al. What is the association between the presence of comorbidities and the appropriateness of care for low back pain? A population-based medical record review study. BMC Musculoskelet Disord. 2018;19(1):391.
6. Newman A.B. Comorbidity and multimorbidity. Dordrecht: Springer; 2012.
7. Australian Institute of Health and Welfare. Australia’s. Health 2016. In: AIHW, editor. Australia’s Health Series No 15. Catalogue No AUS 199. 2016. (Electronic resource). URL: https://www.aihw.gov.au/getmedia/9844cefb-7745–4dd8–9ee2-f4d1c3d6a727/19787-AH16.pdf.aspx (access date: 28.08.2019).
8. Вёрткин А.Л., Румянцев М.А., Скотников А.С. Коморбидность в клинической практике. Часть 1. Архивъ внутренней медицины. 2011;1:16–20. [Vertkin A.L., Rumyantsev M.A., Skotnikov A.S. Comorbidity in clinical practice. Part 1. Archive of internal medicine. 2011;1:16–20 (in Russ.)].
9. Kratz T., Diefenbacher A. Psychopharmacological Treatment in Older People Avoiding Drug Interactions and Polypharmacy. Dtsch Arztebl Int. 2019;116(29–30):508–518. DOI: 10.3238/arztebl.2019.0508.
10. Müller-Schwefe G., Morlion B., Ahlbeck K. et al. Treatment for chronic low back pain: the focus should change to multimodal management that reflects the underlying pain mechanisms. Curr Med Res Opin. 2017;33(7):1199–1210.
11. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C.A. et al. Management of Helicobacter pylori infection — the Maastricht IV/Florence Consensus Report. Gut. 2012;61:646–64. DOI: 10.1136/gutjnl-2012–302084.
12. Goodman J.R., Grossman D. Aspirin and other NSAIDs as chemoprevention agents in melanoma. Cancer Prev Res (Phila). 2014;7(6):557–564.
13. Trelle S., Reichenbach S., Wandel S. et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. Br Med J. 2011;342:c7086. DOI: 10.1136/bmj.c7086.
14. Dong Y.‐H., Chang C.‐H., Wu L.‐C. et al. Comparative cardiovascular safety of nonsteroidal anti‐inflammatory drugs in patients with hypertension: a population‐based cohort study. Br J Clin Pharmacol. 2018;84:1045–1056.
15. Hunt R.H., Lanas A., Stichtenoth D.O., Scarpignato C. Myths and facts in the use of anti-inflammatory drugs. Ann Med. 2009;41(6):423–437.
16. Nephrotoxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: physiologic foundations and clinical implications. Whelton A Am J Med. 1999;106(5B):13S–24S.
17. Stys T., Lawson W.E., Smaldone G.C., Stys A. Does aspirin attenuate the beneficial effects of angiotensin-converting enzyme inhibition in heart failure? Arch Intern Med. 2000;160(10):1409–1413.
18. Gislason G.H., Rasmussen J.N., Abildstrom S.Z. et al. Increased mortality and cardiovascular morbidity associated with use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in chronic heart failure. Arch Intern Med. 2009;169(2):141–149.
19. Scarpignato C., Lanas A., Blandizzi C. et al. Safe prescribing of non-steroidal anti-inflammatory drugs in patients with osteoarthritis — an expert consensus addressing benefits as well as gastrointestinal and cardiovascular risks. BMC Med. 2015;13:55.
20. Scarabin P.Y., Oger E., Plu-Bureau G. et al. Embolism Risk Study Group. Differential association of oral and transdermal oestrogen-replacement therapy with venous thromboembolism risk Lancet. 2003;362(9382):428–432.
21. Bavry A.A., Fridtjof T., Allison M. et al. Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs and Cardiovascular Outcomes in Women: Results from the Women’s Health Initiative Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2014;7(4):603–610.
22. Bessone F. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: What is the actual risk of liver damage? World J Gastroenterol. 2010;16(45):5651–5661.
23. Hamza A.R., Krasniqi A.S., Srinivasan P.K. et al. Gut-liver axis improves with meloxicam treatment after cirrhotic liver resection World J Gastroenterol. 2014;20(40):14841–14854.
24. Köhler O., Petersen L., Mors O., Gasse C. Inflammation and depression: combined use of selective serotonin reuptake inhibitors and NSAIDs or paracetamol and psychiatric outcomes. Brain Behav. 2015;5(8):e00338.
25. Iwagami M., Tomlinson L.A., Mansfield K.E. et al. Gastrointestinal bleeding risk of selective serotonin reuptake inhibitors by level of kidney function: A population‐based cohort study. Br J Clin Pharmacol. 2018;84(9):2142–2151.
26. Dalton S.O., Sørensen H.T., Johansen C. SSRIs and upper gastrointestinal bleeding: what is known and how should it influence prescribing? C CNS Drugs. 2006;20(2):143–151. DOI: 10.2165/00023210–200620020–00005.
27. Coupland C., Hill T., Morriss R., et al. Antidepressant use and risk of adverse outcomes in people aged 20–64 years: cohort study using a primary care database. BMC Med. 2018;16:36.
28. Shin J.-Y., Park M.-J., Lee S.H. et al. Risk of intracranial haemorrhage in antidepressant users with concurrent use of non-steroidal anti-inflammatory drugs: nationwide propensity score matched study. BMJ. 2015;351:h3517.
29. Calvo-Lobo C., Fernández J.M.V., Becerro-de-Bengoa-Vallejo R. et al. Relationship of depression in participants with nonspecific acute or subacute low back pain and no-pain by age distribution. J Pain Res. 2017;10:129–135.
30. Каратеев А.Е. Мелоксикам: «золотая середина» нестероидных противовоспалительных препаратов. Терапевтический архив. 2014;5:99–105. [Karateev A.E. Meloxicam: the “golden mean” of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Therapeutic Archive. 2014;5:99–105 (in Russ.)].
31. Schoenfeld P. Gastrointestinal safety profile of meloxicam: a metaanalysis and systematic review of randomized controlled trials. Am J Med. 1999;107:48–54.
32. Maehata Y., Esaki M., Morishita T. et al. Small bowel injury induced by selective cyclooxygenase-2 inhibitors: a prospective, double-blind, randomized clinical trial comparing celecoxib and meloxicam. J Gastroenterol. 2012;47(4):387–393.
33. Jin X., Zimmers T.A., Jiang Y. et al. Meloxicam Increases EGFR Expression Improving Survival following Hepatic Resection in Diet-induced Obese Mice. Surgery. 2018;163(6):1264–1271.
34. Lapeyre-Mestre M., de Castro A.M., Bareille M.P. et al. Non-steroidal anti-inflammatory drug-related hepatic damage in France and Spain: analysis from national spontaneous reporting systems. Fundam Clin Pharmacol. 2006;20(4):391–395.
35. Kagawa T., Kojima S., Shiraishi K. et al. Meloxicam as an adjuvant to peginterferon-α-2a and ribavirin treatment for genotype 1 chronic hepatitis C: A randomized trial. Hepatol Res. 2013;43(9):925–932.
36. Singh G., Lanes S., Triadafilopoulos G. Risk of serious upper gastrointestinal and cardiovascular thromboembolic complications with meloxicam. Am J Med. 2004;117(2):100–106.
37. Helin-Salmivaara A., Virtanen A., Vesalainen R. et al. NSAID use and the risk of hospitalization for first myocardial infarction in the general population: a nationwide case-control study from Finland. Eur Heart J. 2006;27(14):1657–1663.
38. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Myocardial infarction and individual nonsteroidal anti-inflammatory drugs meta-analysis of observational studies. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013;22(6):559–570.
39. Layton D., Hughes K., Harris S., Shakir SA. Comparison of the incidence rates of thromboembolic events reported for patients prescribed celecoxib and meloxicam in general practice in England using Prescription-Event Monitoring (PEM) data. Rheumatology (Oxford). 2003;42(11):1354–1364.
40. Van Ryn J., Kink-Eiband M., Kuritsch I. et al. Meloxicam does not affect the antiplatelet effect of aspirin in healthy male and female volunteers. J Clin Pharmacol. 2004;44(7):777–784.
41. Senna G., Bilo M., Antonicelli L. et al. Tolerability of three selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors, meloxicam, celecoxib and rofecoxib in NSAID-sensitive patients. Eur Ann Allergy Clin Immunol. 2004;36(6):215–218.
42. Goksel O., Aydin O., Misirligil Z. et al. Safety of meloxicam in patients with aspirin/non-steroidal anti-inflammatory drug-induced urticaria and angioedema. J Dermatol. 2010;37(11):973–979.
43. Bevis P.J., Bird H.A., Lapham G. An open study to assess the safety and tolerability of meloxicam 15 mg in subjects with rheumatic disease and mild renal impairment. Br J Rheumatol. 1996;35(1):56–60.
44. Huerta C., Castellsague J., Varas-Lorenzo C., García Rodríguez L.A. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of ARF in the general population. Am J Kidney Dis. 2005;45(3):531–539.
45. Winkelmayer W.C., Walker S.S., Mogun H., Solomon D.H. Nonselective and cyclooxygenase-2-selective NSAIDs and acute kidney injury. Am J Med. 2008;121(12):1092–1098.
46. Asghar W., Jamali F. The effect of COX-2-selective meloxicam on the myocardial, vascular and renal risks: a systematic review. Inflammopharmacology. 2015;23(1):1–16.
47. Hassan M.H., El-Beshbishy H.A., Aly H. et al. Modulatory effects of meloxicam on cardiotoxicity and antitumor activity of doxorubicin in mice. Cancer Chemother Pharmacol. 2014;74(3):559–569.
48. Park H.-J., Park M.-C., Park Y.-B. et al. The Concomitant Use of Meloxicam and Methotrexate Does Not Clearly Increase the Risk of Silent Kidney and Liver Damages in Patients With Rheumatoid Arthritis. Rheumatol Int. 2014;34(6):833–840.
49. Søndergaard E., Willadsen T.G., Guassora A.D. et al. Problems and challenges in relation to the treatment of patients with multimorbidity: general practitioners’ views and attitudes. Scand J Prim Health Care. 2015;33(2):121–126.

Лицензия Creative Commons
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Egis
Dr. Reddis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Актуальные новости медицины
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Анонсы конференций и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?