Развитие этих эмболий обусловлено, прежде всего, уже имеющимся поражением сосудистой стенки на фоне тяжелых форм эндотелиальной дисфункции, которая наблюдается у больных с системным атеросклерозом, тяжелыми формами АГ и декомпенсированным СД2. Для таких пациентов характерно истощение антикоагуляционного потенциала системы гемостаза, в результате чего они еще до развития инсульта имеют тяжелые формы хронического ДВС. При отсутствии своевременно начатой профилактики это быстро приводит к развитию ТЭЛА. Однако наибольшее число осложнений в виде ТЭЛА и венозных тромбозов другой локализации отмечается в более поздние сроки, включая и ближайшие месяцы после выписки из стационара. Так, на восстановительный период инсульта приходится 19% тромбозов и ТЭЛА. По данным исследования 2218 пациентов с тромбозом глубоких вен (ТГВ) и ТЭЛА, смертность через 30 сут. после госпитализаций составляет 28%, а через 1 год – 36% [6, 7].
Значительную лепту в эту печальную статистику вносят многие факторы, к которым можно отнести: вынужденный длительный постельный режим, отсутствие эффективной антикоагулянтной терапии, адекватной инфузии и ранней активизации, клеточный энергодефицит, характерный для больных с сосудистой коморбидностью, на фоне которой обычно и развивается инсульт. Каждый из этих патологических механизмов, а тем более их совокупность, усугубляет проявления синдрома гиперкоагуляции, характерного для эндотелиальной дисфункции, обусловливая прогрессирование многофокусных мелкоочаговых тромбозов.
Своевременная диагностика ТЭЛА у пациентов с инсультом осложняется тяжестью их состояния, угнетением сознания, частым отсутствием возможности полноценного сбора анамнеза и оценки жалоб на фоне афатических расстройств, но главное – отсутствием настороженности врачей-неврологов в плане обсуждаемой проблемы. И если массивная эмболия ствола легочной артерии, как правило, быстро приводит к летальному исходу и подтверждается данными секции, то окклюзия ее мелких ветвей может протекать под самыми разными масками, самой частой из которых становится бактериальная пневмония.
Желанием более точно понять механизмы развития венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с ишемическим инсультом, а также поиском путей улучшения результатов их лечения объясняется проведение методом случайной выборки анализа 975 историй болезни пациентов, проходивших лечение в Региональном сосудистом центре для лечения больных с острым инсультом на базе ГКБ № 15 им. О.М. Филатова (Москва). Анализ историй проведен за период 2011–2012 гг. С учетом того, что число пациентов с острым инсультом, госпитализированных в ГКБ № 15, составляло в 2011 г. 2008, а в 2012 – 2019 человек, следует отметить, что на данный момент нам удалось провести анализ только 24,2% историй, и в настоящее время исследование продолжается. Кроме того, на протяжении 6 мес. нами была прослежена судьба 204 пациентов, выписанных из стационара после острого инсульта.
Изучение катамнеза проводилось по данным анализа амбулаторных карт, телефонных интервью и историй болезни пациентов, помещенных в разные сроки после инсульта в пансионат для ветеранов труда № 9 г. Москвы. Средний возраст больных с инсультом составил 71,1±12,3 года. У всех пациентов на основании данных анамнеза, жалоб, клиники и результатов КТ мозга, проведенной в момент госпитализации, был поставлен диагноз инфаркта головного мозга (I63.0 по МКБ 10). Сроки госпитализации больных от момента появления клинических симптомов инсульта составили от 4 до 26 ч. При анализе локализации инфаркта мозга полушарный очаг был установлен у 67% пациентов, а вертебрально-базилярный, главным образом в системе задних мозговых артерий, – у 33%.
Анализ размеров очагов церебральной ишемии по данным КТ позволил выявить различную их частоту, данные о которой представлены на рисунке 1.
Летальность больных с острым инсультом, включая лиц, проходивших лечение в отделении нейрореанимации и в двух неврологических отделениях, составила 16% (156 человек).
Все пациенты получали терапию согласно стандартам оказания помощи больным с острым ишемическим инсультом в г. Москве. В т.ч. с целью профилактики венозных тромбозов у больных с ишемическим инсультом в отделении нейрореанимации, средняя длительность пребывания в котором составляла 3,2 дня, подкожно применяли эноксапарин (Клексан) в дозе 0,4–0,8 мл/сут., а при переводе в неврологические отделения (отделения ранней реабилитации) пациенты получали нефракционированный гепарин (Heparini) подкожно в дозе 5 тыс EД от 2 до 4 раз/сут. 40% пациентов с венозными тромбозами нижних конечностей в неврологических отделениях получали венотонические препараты. Варфарин назначался в 13% случаев.
Для подтверждения или установления диагноза ТЭЛА были использованы инструментальные методы: ангиопульмонография, сканирование легких, спиральная компьютерная томография и, наконец, рентгенологическое исследование органов грудной клетки на наличие сегментарного ателектаза, а также стандартные лабораторные тесты – АЧТВ, коагулограмма, уровень D-димера и тропонина. В случае летального исхода последнюю точку в диагностическом поиске ставил патологоанатом.
У 143 из 975 (14,6%) пациентов была диагностирована ТЭЛА, причем у 9 пациентов она была фатальной. В 45% случаев инсульт в группе пациентов с ТЭЛА был повторным, у 67% отмечены нарушения ритма с постоянными формами фибрилляции предсердий, у 34% в анамнезе был инфаркт миокарда, у 94% – артериальная гипертония с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (РССО 4). Средние сроки развития ТЭЛА составили 12 сут., колеблясь от 5 до 17 дней. У 125 (88%) пациентов с ТЭЛА при проведении ультразвукового исследования был диагностирован тромбоз глубоких вен нижних конечностей. К сожалению, приходится констатировать, что только у 38% пациентов ультразвуковое исследование проводилось до появления клинических симптомов ТЭЛА, а у 62% – уже после. 78% пациентов с впоследствии диагностированной ТЭЛА при фоновом КТ-исследовании имели ишемические очаги больших размеров (>10 cm3). Таким образом, большие размеры очага ишемии, имевшие место у значительного числа пациентов, могут быть объяснены не только поражением церебральных артерий большого калибра, но и высокой частотой синдрома гиперкоагуляции, наблюдавшегося у данной группы пациентов. Этот синдром не только утяжеляет течение атеротромбоза или кардиоэмболии, непосредственно приводящих к инсульту, но впоследствии, особенно на фоне обездвиженности больных, реализуется развитием массивных венозных тромбозов и ТЭЛА. И действительно, у 87% больных с ТЭЛА инсульт протекал тяжело, они имели глубокий неврологический дефицит в виде гемипарезов < 2 баллов в 76% (108 больных) и гемиплегий – в 34% (24) случаев. Тяжесть инсульта при оценке по шкале NIHSS у этих больных составляла >15 баллов, что соответствует тяжелому инсульту, причем значимой положительной динамики за время госпитализации и к моменту выписки у выживших больных не отмечалось. Средние сроки начала реабилитационных мероприятий, заключавшихся в проведении массажа конечностей и занятий ЛФК (активные и пассивные движения преимущественно в пораженной конечности длительностью по 15–20 мин. на протяжении 5–6 дней, присаживания в постели), у этих больных обычно были на 5–6-е сутки.
У 27 из выживших больных (57%) уровень восстановления по индексу Бартель составлял <38 баллов, а по шкале Ренкин – 4–5 баллов, что говорит о полной зависимости от окружающих. Тяжелый неврологический дефицит обусловливал у пациентов длительность постельного режима и неспособность к самообслуживанию, включая «стакан воды». При анализе данных историй болезни, и прежде всего листов назначений, было установлено, что больные получали инфузионную терапию, суточный объем которой в среднем составлял 1,5–2 л, что, по всей вероятности, нельзя признать адекватным для пациентов с риском прогрессирования синдрома гиперкоагуляции, тем более, что достоверной динамики фонового гематокрита у пациентов не отмечалось и он оставался высоким первые 10–14 сут., т.е. к моменту развития ТЭЛА.
Говоря о лабораторных маркерах риска развития ТЭЛА у больных с инсультом, нельзя не отметить патологических изменений основных показателей, характеризующих сгущение крови (рис. 2), отмеченных у большого числа больных с ТЭЛА. Это подтверждается всеми 4 приведенными параметрами, которые объясняют высокую вероятность развития венозного тромбоза.
У 92 (65%) больных из 143 с ТЭЛА первоначально была диагностирована пневмония, причем в 90% случаев ее локализация совпала с проекцией кровоснабжения ветвей тромбированной легочной артерии. В качестве основного средства лечения пневмонии пациенты получали антибиотикотерапию, причем у 78% больных использовали цефотаксим и ципрофлоксацин. Клинического эффекта от проводимой антибиотикотерапии у пациентов не было. Летальность в группе больных с ТЭЛА была очень высокой, составив 67,1% (96 человек). Причем в 30,4% случаев пневмония, выявленная на секции, носила инфарктный характер и протекала на фоне тромбоэмболии мелких ветвей ЛА.
Анализ катамнеза больных, выписанных из стационара, позволил выявить, что из 204 пациентов, включенных в исследование, в течение первых 6 мес. после перенесенного инсульта скончались 28 (13,8%) человек. У 10 из них формулировка посмертного диагноза была следующей: последствия острого нарушения мозгового кровообращения, пневмония. Вскрытие не проводилось.
Таким образом, приходится констатировать, что объем и качество оказанной медицинской помощи хотя и удовлетворяют законодательным нормам и предписанным регламентам, однако не позволяют избежать развития и прогрессирования венозных тромбоэмболических осложнений у большого числа пациентов с инсультом.
Оценка риска развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) у больных с инсультом по шкале стратификации у нехирургических больных (табл. 1) свидетельствует, что абсолютное большинство из них имеет высокий риск развития венозных тромбозов или ТЭЛА и требует раннего проведения комплексной профилактики [8]. Более того, по рекомендациям Российской ассоциации флебологов, сам диагноз острого инсульта уже предопределяет наличие у пациента высокого риска тромбозов (> 3 баллов).
Поэтому у больных с инсультом должны быть приняты все меры к профилактике ВТЭО. И если при низком риске развития ВТЭО меры профилактики могут быть ограничены эластической компрессией нижних конечностей, ранней активизацией и адекватной инфузией (не менее 2000 мл/сут.), то при высоком обязательно применение низкомолекулярных гепаринов, например эноксапарина, в высоких профилактических дозах (40 мг х 1 раз/сут. п/к). По данным литературы, дозы эноксапарина могут быть увеличены до 40 мг 2 раза/сут. [7]. Анализ историй болезни позволил сделать вывод о том, что неврологи, как и реаниматологи, работающие в отделении нейрореанимации, не всегда уделяют достаточное внимание оценке риска венозных тромбозов у больных с острым инсультом. Так, в историях болезни подробное описание состояния нижних конечностей обнаружено только у 5% пациентов и принадлежит оно главным образом хирургам. Такие критерии оценки риска венозных тромбозов, как болезненность при пальпации по ходу глубоких вен, отек всей ноги, разница в отеке икр >3 см на уровне 10 см ниже tibial tuberosity, отек с ямкой на больной ноге, расширенные поверхностные вены (не варикоз) нижних конечностей, ТГВ или ТЭЛА в анамнезе, каждый из которых прибавляет дополнительный балл к суммированному индексу оценки риска ВТЭО [8], описываются, как уже было отмечено, всего в 5% историй болезни. Нет описания клинического состояния конечностей и в историях болезни пациентов, у которых впоследствии произошла ТЭЛА. А раз внимание врача не было акцентировано на этой проблеме, то и активной профилактики у пациентов, даже имеющих высокий риск ВТЭО, не проводилось или она проводилась низкими дозами нефракционированного гепарина в сочетании со стандартными дозами ацетилсалициловой кислоты.
Согласно метаанализу сравнительной оценки антикоагулянтной терапии при остром ишемическом инсульте [9], несомненным преимуществом обладают низкомолекулярные гепарины. Это легкообъяснимо, если принять во внимание, что нефракционированный гепарин работает только в зоне свободного кровеносного русла и не затрагивает область базальной эндотелиальной мембраны, где собственно и происходит тромбообразование у больных с любым видом сосудистой коморбидности, и в т.ч. с инсультом. Для низкомолекулярных гепаринов, которые благодаря размеру своих молекул могут проникать и проникают непосредственно к зоне поврежденного (тромбированного) эндотелия, именно больные с эндотелиальной дисфункцией, реализующейся острым инсультом, являются самыми лучшими «мишенями». Термин может показаться необычным, т.к. под «мишенями» в клинической практике понимают чаще всего органы, пораженные патологическим процессом. Мы пока еще не привыкли к термину «фармакологическая мишень», потому что не рассматриваем лекарственные средства как средства рецепторотропного воздействия [10]. В целом, идеальный рецепторотропный препарат для тромбопрофилактики у пациентов с острым инсультом должен обладать широким терапевтическим коридором (большая дельта между дозой, оказывающей антикоагуляционный эффект и дозой, вызывающей кровотечение), минимальной кратностью введения, легкостью введения, возможностью применения у пациентов с признаками поражения почек, минимальным лабораторным контролем. Эноксапарин в этой ситуации являет собой пример точного попадания в цель, т.к. отвечает всем вышеназванным параметрам. Данный препарат получают путем дефрагментации нефракционированного гепарина, что приводит к получению смеси молекул с различной массой. При этом большая часть этих молекул ингибирует фактор Ха, а меньшая – тромбин, воздействуя на все участки системы свертывания крови. Все низкомолекулярные гепарины практически никак не влияют на АЧТВ, что приводит к снижению риска развития геморрагических осложнений. Кроме того, с практической точки зрения, низкая кратность введения (1–2 в сут.) эноксапарина и других низкомолекулярных гепаринов позволяет облегчить работу персонала, что также немаловажно в условиях большого потока больных и кадрового «голода».
Говоря о положительных качествах низкомолекулярных гепаринов, нельзя не остановиться на недостатках нефракционированного гепарина, к которым относятся: высокая кратность введения (до 6 в сут.), необходимость тщательного лабораторного контроля для предупреждения геморрагических осложнений, развитие гематом в месте инъекции, высокая вероятность развития гепарининдуцированной тромбоцитопении, необходимость контроля уровня антитромбина 3 в плазме крови для достижения терапевтического эффекта.
Длительность антикоагулянтной терапии, которая может предотвратить развитие тромбоэмболических осложнений, не является в повседневной клинической практике строго регламентированной. Чаще всего продолжительность ее определяется не истинными потребностями в коррекции расстройств свертывающей и противосвертывающей систем крови, а лимитирована организационными или экономическими проблемами [11]. Так, резкий переход с низкомолекулярных гепаринов (Клексан), которым проводится профилактика ВТЭО у больных с ишемическим инсультом в РАО, на дешевый нефракционированный гепарин достоверно увеличивал число тромбоэмболических осложнений именно в период 2–3 сут. после перевода и в более поздние сроки. Наши данные о необходимости продления курсов антикоагулянтной терапии низкомолекулярными гепаринами у больных с ишемическим инсультом на сроки не менее 10–14 дней подтверждают результаты, полученные в ходе исследования PREVAIL [12]. Особую сложность для профилактики ВТЭО представляют тяжелые обездвиженные больные, у которых тактика антикоагулянтной терапии низкомолекулярными гепаринами, т.е. ее длительность и дозирование, требует дальнейшего изучения. Накопленный опыт длительного (до 35 сут.) применения эноксапарина у больных хирургического профиля, а также при критических состояниях другого генеза позволяет думать о том, что сегодняшние регламенты лечения могут и должны быть пересмотрены.
Болевыми точками проблемы венозных тромбозов у больных с острым инсультом, кроме их высокой частоты, являются: неадекватная оценка клинической ситуации врачами-неврологами, неадекватное или позднее использование современных средств диагностики, неполное применение современных мер профилактики и недостаточная их продолжительность. С точки зрения авторов, в алгоритм ведения больных с ишемическим инсультом необходимо добавить:
1. Обязательное использование ультразвуковых методов оценки состояния кровеносного русла не только брахиоцефального дерева, но и нижних конечностей.
2. Использование на госпитальном этапе только низкомолекулярных гепаринов и только в адекватных дозах, соответствующих степеням риска развития ВТЭО.
3. Проведение максимально ранней пассивной и активной реабилитации больных с риском ВТЭО (вертикализация, активизация с расширением двигательного режима, в т.ч. для нижних конечностей у лежачих больных в пределах постели) с учетом высокого риска тромбирования вен и паретичных и контрлатеральных конечностей.
4. При сохранении высокого риска ВТЭО продолжать длительную терапию низкомолекулярными гепаринами после выписки пациента, в т.ч. в дневном стационаре или в поликлинике. Авторы, являясь приверженцами доказательной медицины, не расценивают вышеописанный алгоритм как истину в последней инстанции, однако по завершении начатого нами исследования по данному алгоритму его результаты будут немедленно представлены вниманию читателей журнала.
Литература
1. Скворцова В.И., Стаховская Л.В. Эпидемиология церебрального инсульта в РФ. Материалы всероссийской научно-практической конференции «Нарушения мозгового кровообращения». – Иркутск, 2011. С. 7–15.
2. Скворцова В.И., Иванова Г.Е., Стаховская Л.В. Итоги реализации Програмы по снижению заболеваемости, смертности и инвалидизации от цереброваскулярных заболеваний в РФ. Сборник трудов Всероссийской научно-практической конференции «Острые нарушения мозгового кровообращения». – Самара, 2012. С. 5–17.
3. Румянцева С.А., Ступин В.А., Афанасьев В.В., Силина Е.В. Второй шанс. –М.: Международная издательская группа «Медицинская книга», 2011. 120 с.
4. McCarthy S.T. et al. Low-dose subcutaneous heparin in the prevention of deep-vein thrombosis and pulmonary emboli following acute stroke // Age agein. 1986. Vol. 15. P. 84–88.
5. Kelly J. et al. Venous thromboembolism after acute stroke // Stroke. 2001. Vol. 32. P. 262–267.
6. Cohen A.T., Agnelli G., Anderson F.A. et al. VTE Impact Assessment Group in Europe (VITAE). The number of VTE events and associated morbidity and mortality // Thromb. Haemost. 2007. Vol. 98(4). P. 756–764.
7. Ferri F. Ferri's Clinical Advisor Brown Medical School, Providence, RI. Annual reference covers more than 1,000 current topics to access important diagnostic and therapeutic information. 2004.
8. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений // Флебология. 2010. № 1. С. 4–39.
9. P. Sandercock et al. Anticoagulants for acute ischemic stroke. 2009. Vol. 40. 7: е 483 – е- 484.
10. Румянцева С.А., Ступин В.А., Афанасьев В.В., Силина Е.В. Критические состояния в клинической практике. – М.: Международная издательская группа «Медицинская книга», 2011. 751 с.
11. Румянцева С.А. Комментарий к статье Kase C. S. et al. Неврологические исходы у пациентов с ишемическим инсультом, получавших эноксапарин или гепарин для профилактики венозной тромбоэмболии // Stroke. Вып. 1 (15). 2010. С. 14.
12. Sherman D. et al. The effi cacy and safety of enoxaparin versus unfractionated heparin for the prevention of venous thromboembolism after acute ischaemic stroke (PREVAIL Study): an open-label randomised comparison // Lancet. 2007. Vol. 369. P. 1347–1355.
