Данный информационный сайт предназначен исключительно для медицинских, фармацевтических и иных работников системы здравоохранения.
Вся информация сайта www.rmj.ru (далее — Информация) может быть доступна исключительно для специалистов системы здравоохранения. В связи с этим для доступа к такой Информации от Вас требуется подтверждение Вашего статуса и факта наличия у Вас профессионального медицинского образования, а также того, что Вы являетесь действующим медицинским, фармацевтическим работником или иным соответствующим профессионалом, обладающим соответствующими знаниями и навыками в области медицины, фармацевтики, диагностики и здравоохранения РФ. Информация, содержащаяся на настоящем сайте, предназначена исключительно для ознакомления, носит научно-информационный характер и не должна расцениваться в качестве Информации рекламного характера для широкого круга лиц.
Информация не должна быть использована для замены непосредственной консультации с врачом и для принятия решения о применении продукции самостоятельно.
На основании вышесказанного, пожалуйста, подтвердите, что Вы являетесь действующим медицинским или фармацевтическим работником, либо иным работником системы здравоохранения.
Расстройства мозгового кровообращения – одна из ведущих причин летальности и стойкой инвлидизации в Россиской Федерации. Исключительную распространенность имеют хронические цереброваскулярные расстройства (дисциркуляторная энцефалопатия, хроническая ишемия мозга). Недостаточное поступление крови к головному мозгу приводит к формированию сложной последовательности патофизиологических реакций, итогом которых является нарушение функции нервной ткани или ее гибель, формирование стойкого неврологического дефицита [2]. Необходимым условием предупреждения цереброваскулярных нарушений является осуществление в полном объеме всех мероприятий первичной и вторичной профилактики сердечно–сосудистых заболеваний. Обязательным является максимально возможное устранение имеющихся факторов риска, проведение медикаментозного лечения – контроль уровня артериального давления и гликемии, назначение антитромбоцитарных препаратов, статинов.
На сегодняшний день одним из основных фармакологических эффектов пентоксифиллина считается способность повышать деформируемость эритроцитов и уменьшать их агрегационную способность, обеспечивая тем самым снижение вязкости крови и повышение ее текучести, улучшение микроциркуляции [13]. Вследствие улучшения состояния микроциркуляции применение пентоксифиллина сопровождается повышением органной перфузии, способствует увеличению поступления кислорода в ткани. Кроме того, препарат обладает способностью несколько снижать концентрацию в крови фибриногена и агрегационную способность тромбоцитов.
Помимо способности угнетать фосфодиэстеразу, пентоксифиллин обладает рядом ценных фармакологических свойств – оказывает ингибирующее действие на выработку целого ряда провоспалительных цитокинов, в частности, фактора некроза опухоли–a, интерлейкинов 1 и 6, трансформирующего фактора b–, g–интерферона, подавляет активацию звездчатых клеток [21]. Указанные эффекты снижения продукции провоспалительных цитокинов при повышении содержания противовоспалительных были зарегистрированы в группе больных ишемической болезнью сердца, получавших препарат на протяжении 6 месяцев в суточной дозе 400 мг [9]. Указанное исследование носило характер двойного слепого рандомизированного, контролируемого. Авторы высказали предположение о том, что изменение характера течения заболевания может быть обусловлено именно нормализацией воспалительных реакций в организме. Высказываются предположения о том, что положительные эффекты пентоксифиллина у больных с застойной сердечной недостаточностью, в развитии которой предполагается роль медиаторов воспаления, в значительной степени могут быть обусловлены влиянием препарата на выработку фактора некроза опухоли [25]. Такое предположение, хотя и основанное на результатах имеющихся на сегодняшний день экспериментальных и клинических исследований, несомненно, нуждается в подтверждении в ходе более масштабных рандомизированных исследований.
Способность пентоксифиллина угнетать процессы воспаления привлекает большое внимание исследователей. Совокупность указанных свойств послужила основанием для проведения исследования по изучению возможности его применения в лечении пациентов с ведущим воспалительным компонентом патогенеза (в частности, гепатиты, афтозный стоматит и др.). Полученные предварительные результаты оказались весьма обнадеживающими, при определенных условиях пентоксифиллин оказывал противовоспалительное действие, сопоставимое с таковым у преднизолона [15]. Указанное наблюдение послужило основанием для применения препарата у больных с хирургическим лечением миокарда в условиях искусственного кровообращения [12]. Оказалось, что предварительное введение пентоксифиллина сопровождалось значительным снижением экспрессии провоспалительных цитокинов во время операции, сохранными показателями центральной гемодинамики, отсутствием повышения концентрации в крови ферментов – маркеров поражения миокарда.
Результаты как экспериментальных, так и клинических исследований указывают на способность пентоксифиллина уменьшать интенсивность процессов перекисного окисления в тканях в условиях их повреждения. Предполагается, что положительный эффект его применения может быть обусловлен увеличением активности соответствующих актиоксидантных ферментов – супероксиддисмутазы и каталазы, хотя также не исключается участие и других механизмов [23].
Также большой интерес вызывает способность пентоксифиллина оказывать ренопротективный эффект. В результате клинических исследований, проведенных, в частности, в группе больных с хроническим поражением гломерулярного аппарата, было установлено, что назначение препарата способствует предотвращению ухудшению клубочковой фильтрации [19]. При наблюдении за группой больных с хроническими заболеваниями почек, которое проводилось в рамках двойного слепого рандомизированного исследования, было установлено, что назначение пентоксифиллина приводило к большей сохранности функции почек на протяжении 6 и 12 месяцев лечения. Необходимо, однако, отметить, что применение препарата не сопровождалось снижением интенсивности альбуминурии. С другой стороны, опубликованный примерно в то же время мета–анализ [16] исследований, посвященных оценке эффектов применения пентоксифиллина у больных с нарушенной функцией почек, подтверждает точку зрения о том, что препарат обладает способностью достоверно уменьшать суточную экскрецию альбумина (в частности, у пациентов с диабетической нефропатией).
Считается, что повышение эффективности применения пентоксифиллина при лечении пациентов с диабетической нефропатией у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с микроальбуминурией значительно повышается при одновременном применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента [10]. По мнению авторов, уменьшение суточной экскреции альбумина с мочой не зависит от эффективности контроля гликемии и уровня артериального давления у наблюдавшихся пациентов.
Имеются сведения о том, что применение пентоксифиллина может оказывать положительный эффект у пациентов с сердечной недостаточностью [6]. Как свидетельствуют результаты проведенного мета–анализа, применение препарата сопровождается увеличением фракции выброса, замедлением прогрессирования заболевания, снижением летальности. Указанные сведения, носящие в целом предварительный характер, следует принимать во внимание при планировании тактики лечения пациентов с сочетанием сердечной недостаточности и хроническими расстройствами мозгового кровообращения.
Указанные наблюдения представляют значительный интерес, учитывая, что микроальбуминурия может рассматриваться в качестве маркера как системной, так и почечной эндотелиальной дисфункции [20]. В то же время установлена и хорошо документирована взаимосвязь между эндотелиальной дисфункцией и повышенным риском развития как острых, так и хронических цереброваскулярных расстройств. Имеются сведения о том, что выраженная дисфункция эндотелия может быть ассоциирована с определенными патогенетическими подтипами ишемического инсульта, особенностями поражения белого вещества головного мозга [14]. Имеются указания на взаимосвязь между выраженностью дисфункции эндотелия, интенсивности процессов воспаления и исходом острого инсульта [3].
В этой связи способность пентоксифиллина уменьшать суточную экскрецию альбумина с мочой может рассматриваться в качестве ценного свойства, обеспечивающего нормализацию функции эндотелия. Учитывая тесную связь концентрации в крови маркеров воспаления и функции эндотелия [9], определенную роль может играть и уменьшение выработки провоспалительных цитокинов под влиянием применения пентоксифиллина. Проведение дальнейших исследований позволило бы оценить реальный эффект пентоксифиллина в качестве средства вторичной профилактики цереброваскулярных расстройств.
Результаты клинических исследований, длительный практический опыт применения пентоксифиллина продемонстрировали значительную эффективность препарата при его назначении пациентам с окклюзирующими поражениями периферических артерий (в первую очередь – нижних конечностей), при варикозной болезни, некоторых других патологических состояниях.
Существует значительный клинический опыт применения препарата при различных формах цереброваскулярных заболеваний, что представляется вполне объяснимым, учитывая особенности оказываемых им клинических эффектов. Подробный анализ результатов исследования возможности и эффективности применения пентоксифиллина у больных с расстройствами мозгового кровообращения приведен в опубликованном недавно обзоре [4].
Неоднократно предпринимались попытки применения пентоксифиллина для лечения больных с острым ишемическим инсультом. В ряде работ отмечалось положительное действие препарата. Вместе с тем результаты проведенного мета–анализа не позволили установить достоверной эффективности пентоксифиллина при лечении пациентов с острым ишемическим инсультом [7]. В то же время не было получено данных о достоверном повышении риска возникновения геморрагических (в том числе гастроинтестинальных) осложнений терапии, а также прочих серьезных нежелательных побочных эффектов.
Исходя из представлений о характере действия препарата отсутствие значимого положительного эффекта в условиях острой церебральной ишемии представляется вполне ожидаемым. Вместе с тем характер положительного воздействие на состояние реологических свойств крови, влияние на проявления воспалительного процесса позволяют предполагать применение пентоксифиллина в качестве средства вторичной профилактики острых эпизодов церебральной ишемии, а также при лечении пациентов с хроническими расстройствами мозгового кровообращения.
Опубликованы результаты клинических исследований, посвященных изучению эффективности применения пентоксифиллина в качестве средства, замедляющего прогрессирование сосудистой деменции [18]. Имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют о потенциальной эффективности применения препарата в данной ситуации, что подтверждается выявленной тенденцией к замедлению темпов прогрессирования заболевания. Проведение адекватно длительных курсов лечения с использованием соответствующих суточных доз препарата способно обеспечить положительный эффект у значительного числа пациентов. Также отмечен положительный эффект пентоксифиллина при лечении пациентов с мультиинфарктной деменцией [22]. Несомненно, что максимально раннее начало лечения при отсутствии сформировавшегося выраженного когнитивного дефекта способно оказать более значимый положительный эффект.
Результаты исследований отечественных авторов также свидетельствуют об эффективности применения препарата у больных с хроническими расстройствами мозгового кровообращения – дисциркуляторной энцефалопатией. Полученные данные не только подтверждают точку зрения о наличии клинического улучшения, наступающего на фоне лечения, но и позволяют предположить, что именно коррекция эндотелиальной дисфункции является ведущим механизмом положительного эффекта препарата [1].
В целом накоплен достаточный клинический опыт применения пентоксифиллина у пациентов с когнитивными нарушениями, обусловленными в первую очередь хроническими расстройствами мозгового кровообращения. В 2003 году был опубликован систематизированный обзор результатов 20 исследований, посвященных результатам исследования эффективности применения пентоксифиллина у пациентов с сосудистой деменцией [24]. Авторы анализа обратили внимание на существенные различия в дизайне проведенных исследований, что не позволило провести корректного сопоставления всех имеющихся работ. Вместе с тем результаты 4 исследований, близких между собой по методологии проведения, свидетельствуют о достоверно большей эффективности применения препарата по сравнению с плацебо. Авторы подчеркивают, что на результаты исследования в значительной степени оказывают влияние точность формулирования задач и выбор критериев сосудистой деменции.
Имеются убедительные данные, свидетельствующие о положительном воздействии пентоксифиллина на состояния ряда биохимических показателей крови, состояния мироциркуляции, полученные в реальных клинических условиях. Так, назначение препарата по 400 мг/сут. больным, страдающим сахарным диабетом и артериальной гипертензией, уже через месяц лечения привело к достоверному снижению концентрации в крови С–реактивного белка, скорости оседания эритроцитов, общего количества лейкоцитов [17]. Одновременно регистрировалось уменьшение концентрации малонового диальдегида – одного из конечных продуктов перекисного окисления липидов, а также показателей агрегации тромбоцитов. Полученные данные позволили авторам сделать вывод о способности препарата замедлять темпы прогрессирования атеросклеротического процесса у рассматриваемого контингента больных за счет угнетения воспалительных реакций и подавления процессов свободнорадикального окисления.
Сведения о способности пентоксифиллина снижать скорость прогрессирования когнитивных нарушений представляют большой интрес в свете имеющихся данных об эффективности препарата, как средства вторичной профилактики острых эпизодов острой церебральной ишемии. Так, уже в самом начале изучения клинической эффективности препарата были проведены исследования, посвященные возможности предупреждения повторных ишемических атак [11]. Результаты исследования в целом оказались сходными – достоверно уменьшались как частота эпизодов обратимой церебральной ишемии (ТИА), так и инсультов со стойким остаточным дефицитом. Необходимо, однако, отметить, что число наблюдавшихся пациентов, сроки проведения исследования оказались недостаточными для вынесения окончательного суждения о целесообразности применения пентоксифиллина в качестве средства вторичной профилактики инсульта. Вместе с тем имеющиеся сведения о положительных свойствах препарата должны учитываться при ведении пациентов с хроническими расстройствами мозгового кровообращения.
Прием пентоксифиллина хорошо переносится пациентами, его применение относительно редко сопровождается побочными эффектами, наиболее частые из которых – гиперемия кожных покровов, сердцебиение, головная боль. Применение препарата в адекватной суточной дозировке (400–600 мг) крайне редко сопровождается серьезными побочными реакциями, требующими специфического лечения или отмены препарата (как правило, достаточно снизить принимаемую суточную дозу). Очень важно, что назначаемый в рациональных дозировках препарат не вызывает негативного перераспределения крови в полости черепа – не вызывает синдрома «внутримозгового обкрадывания». Не следует назначать пентоксифиллин при его индивидуальной непереносимости, геморрагических синдромах, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, тяжелой некупируемой артериальной гипотензии. Учитывая, что одновременное с пентоксифиллином назначение некоторых прямых и непрямых антигипертензивных препаратов может потенцировать эффект, целесообразность комбинированного лечения всегда должна рассматриваться индивидуально.
Литература
1. Ваизова О.Е., Венгеровский А.И., Алифирова В.М. Эффективность пентоксифиллина при эндотелиальной дисфункции у больных атеросклеротической дисциркуляторной энцефалопатией.
2. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М. Медицина, 2001; 327 c.
3. Камчатнов П.Р., Рулева Н.Ю., Кузин В.М. и соавт. Маркеры воспаления, аутоантитела к нейроспецифическим антигенам и характер исхода заболевания у больных с острым ишемическим инсультом. Журнал невропатол. и психиатр. Инсульт. 2004; 12: 45–50.
4. Танашян М.М., Домашенко М.А. Трентал при ишемических цереброваскулярных заболеваниях (обзор литературы). Атмосфера. Нервные болезни. 2005; 4: 21–25.
5. Чуканова Е.И. Фармакоэкономический анализ эффективности применения кавинтона, Трентала и актовегина у больных с дисциркуляторной энцефалопатией. Психиатрия и психофармакотерапия. 2001; 4:3: 12–16.
6. Batchelder K., Mayosi B. Pentoxifylline for heart failure: a systematic review. S Afr Med J. 2005; 95(3):171–5.
7. Bath P., Bath–Hextall F. Pentoxifylline, propentofylline and pentifylline for acute ischemic stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(3):CD000162.
8. Fernandes J., de Oliveira R., Mamoni R. et al. Pentoxifylline reduces pro–inflammatory and increases anti–inflammatory activity in patients with coronary artery disease–a randomized placebo–controlled study. Atherosclerosis. 2008; 196(1): 434–342.
9. Gonzalez M., Selwyn A. Endothelial function, inflammation, and prognosis in cardiovascular disease. Am J Med. 2003; 115 Suppl 8A: 99S–106S.
10. Harmankaya O., Seber S., Yilmaz M. Combination of pentoxifylline with angiotensin converting enzyme inhibitors produces an additional reduction in microalbuminuria in hypertensive type 2 diabetic patients. Ren Fail. 2003; 25(3): 465–70.
11. Herskovits E., Famulari A., Tamaroff L. et al. Preventive treatment of cerebral transient ischemia: comparative randomized trial of pentoxifylline versus conventional antiaggregants. Eur Neurol. 1985;24(1):73–81.
12. Iskesen I., Kurdal A., Kahraman N. et al. Preoperative oral pentoxifylline for management of cytokine reactions in cardiac surgery. Heart Surg Forum. 2009; 12(2):E100–104.
13. Johnson W., Sentissi J., Baldwin D. et al. Treatment of claudication with pentoxifylline: are benefits related to improvement in viscosity? J Vasc Surg 1987; 6:211–216.
14. Knottnerus I., Ten Cate H., Lodder J. et al. Endothelial Dysfunction in Lacunar Stroke: A Systematic Review. Cerebrovasc Dis. 2009; 27(5): 519–526.
15. Krishna De B., Gangopadhyay S., Dutta D. et al. Pentoxifylline versus prednisolone for severe alcoholic hepatitis: A randomized controlled trial. World J Gastroenterol. 2009; 15(13): 1613–1619.
16. McCormick B., Sydor A., Akbari A. et al. The effect of pentoxifylline on proteinuria in diabetic kidney disease: a meta–analysis. Am J Kidney Dis. 2008; 52(3): 454–463.
17. Maiti R., Agrawal N., Dash D., Pandey B. Effect of Pentoxifylline on inflammatory burden, oxidative stress and platelet aggregability in hypertensive type 2 diabetes mellitus patients. Vascul Pharmacol. 2007; 47(2–3): 118–1124.
18. Pantoni L. Treatment of vascular dementia: evidence from trials with non–cholinergic drugs. J Neurol Sci. 2004; 226(1–2): 67–70.
19. Perkins R., Aboudara M., Uy A. et al. Effect of pentoxifylline on GFR decline in CKD: a pilot, double–blind, randomized, placebo–controlled trial. Am J Kidney Dis. 2009; 53(4): 606–616.
20. Perticone F., Maio R., Tripepi G. et al. Microalbuminuria, endothelial dysfunction and inflammation in primary hypertension. J Nephrol. 2007; 20 Suppl 12: S56–62.
21. Raetsch C., Jia J., Boigk G. et al. Pentoxifylline downregulates profibrogenic cytokines and procollagen I expression in rat secondary biliary fibrosis. Gut. 2002;50:241–247.
22. Roman G. Perspectives in the treatment of vascular dementia. Drugs Today (Barc). 2000; 36(9):641–53.
23. SavasI S., DelibasI N., SavasI C. et al. Pentoxifylline reduces biochemical markers of ischemia–reperfusion induced spinal cord injury in rabbits Spinal Cord. 2002; 40: 224–229.
24. Sha M., Callahan C. The efficacy of pentoxifylline in the treatment of vascular dementia: a systematic review. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2003; 17(1): 46–54.
25. Shaw S., Shah M., Williams S., Fildes J. Immunological mechanisms of pentoxifylline in chronic heart failure. Eur J Heart Fail. 2009; 11(2): 113–118.