Современная тенденция в разработке новых противоболевых средств заключается в создании комбинаций анальгетиков, в первую очередь опиоидов с нестероидными противовоспалительными препаратами. Комбинация трамадол/парацетамол (Залдиар) обладает важными преимуществами, так как компоненты, входящие в его состав, способны потенцировать анальгетические свойства друг друга, при этом отсутствует потенцирование побочных эффектов. Парацетамол является одним из самых назначаемых и безопасных анальгетических средств. В отличие от других НПВП он не вызывает повреждения слизистой желудка, не влияет на агрегацию тромбоцитов. Согласно рекомендациям ВОЗ безопасным считается применение парацетамола в суточной дозе 4,0 г у взрослых и 60 мг/кг у детей. Парацетамол является наиболее безопасным анальгетиком и разрешен для купирования мигренозных приступов на всех сроках беременности. Трамадол – синтетический опиоидный анальгетик, выраженное анальгетическое действие которого обусловлено агонистическим влиянием на опиоидные рецепторы и ингибированием обратного нейронального захвата норадреналина. При этом связывание с опиатными рецепторами в 10000 раз слабее, чем у морфина. Трамадол не вызывает в терапевтических дозах угнетение дыхания и кровообращения, нарушений моторики желудочно–кишечного тракта и мочевых путей. Две таблетки Залдиара (75 мг трамадола и 650 парацетамола) лучше переносятся, чем 2 таблетки трамадола (100 мг) [1]. Контролируемые исследования проведены по использованию Залдиара при острой постоперационной боли [6], зубной боли [1], а также хронических болевых синдромах. Опубликованы также результаты плацебо–контролируемого исследования по эффективности трамадол/парацетамол при лечении приступов мигрени [7]. Показана эффективность, сравнимая с триптанами при сильной и очень сильной боли. В качестве нежелательных побочных эффектов отмечены тошнота, рвота, головокружение и сонливость.
Целью нашего открытого исследования было изучение эффективности, переносимости и безопасности применения 1 таблетки Залдиара (37,5 мг трамадола и 325 мг парацетамола) и 2 таблеток Залдиара (75 мг трамадола и 650 мг парацетамола) при купировании приступа мигрени.
Материалы и методы
В исследование были включены 25 пациентов с мигренью без ауры, у которых по 2 мигренозных приступа купированы с помощью Залдиара (всего 50 приступов мигрени).
Для купирования первой мигренозной атаки используется 1 таблетка Залдиара в самом начале мигренозного приступа. Повторный прием этой же дозы препарата (1 таблетка) при его недостаточной эффективности или возврате головной боли через 2 часа.
Для купирования второй мигренозной атаки используются сразу 2 таблетки Залдиара в самом начале мигренозного приступа. Повторный прием этой же дозы препарата (2 таблетки) при его недостаточной эффективности или возврате головной боли – через 6 часов.
При недостаточной эффективности пациенту разрешается дополнительный прием Залдиара (максимальная суточная доза – 8 таблеток) или привычных анальгетиков.
Результаты исследования
Эффективность
Для оценки эффективности противоболевого действия Залдиара использовались два параметра: полное купирование болевого синдрома и улучшение/уменьшение болевого синдрома на 50% и более. Эти параметры оценивались по дневникам пациентов в стандартные отрезки времени: через 1, 2, 4, 6 часов и 24 часа после приема препарата. Кроме того, проводилась сравнительная оценка эффективности 1 таблетки Залдиара и 2 таблеток в те же промежутки времени (табл. 1, 2, рис. 1, 2).
Достоверные отличия при сравнении эффективности 1 и 2 таблеток Залдиара получены через 2 часа после приема препарата и 24 часа по проценту приступов, интенсивность которых уменьшилась наполовину и более.
Около 1/3 приступов оказались резистентными к Залдиару и пациенты принимали другие обезболивающие средства. При приеме 1 таблетки для купирования приступа другие анальгетические препараты использовались в 36% приступов, а при приеме сразу 2 таблеток – в 24%, однако эти различия не были достоверны.
Возврат головной боли: сначала улучшение, а затем повторное усиление болевого синдрома от слабой – средней до сильной – очень сильной боли отмечался через 4 часа при приеме 1 таблетки в 36% приступов, а при приеме 2 таблеток в 32%; статистически достоверных отличий между приемом 1 и 2 таблеток не получено. При возврате головной боли согласно инструкции пациенты принимали дополнительную дозу Залдиара. Среднее количество использованных таблеток Залдиара в первом приступе (первоначально использовалась одна таблетка) составило 1,8 таблеток, во втором (использовались сразу 2 таблетки) – 2,8 таблеток.
Влияние Залдиара на сопутствующие симптомы
Наиболее частым симптомом, сопровождающим головную боль при мигрени, у исследованных пациентов была тошнота. Она наблюдалась во всех приступах и уменьшалась медленнее остальных симптомов. Фото– и фонофобия отмечались более чем в половине приступов и уже через 1 час после приема Залдиара процент приступов с фото– и фонофобией достоверно уменьшался (рис. 3).
Достоверных отличий в уменьшении сопутстующих симптомов при приеме 1 или 2 таблеток Залдиара получено не было.
Влияние Залдиара на дееспособность пациентов
Во всех исследованных приступах отмечалось нарушение дееспособности пациентов: 42% приступов вызывали умеренное нарушение дееспособности; значительное – 22%; в 36% требовался постельный режим. Восстановление дееспособности после приема Залдиара представлено на рисунке 4.
Достоверных отличий по влиянию на дееспособность при использовании одной или сразу двух таблеток для купирования мигренозной атаки получено не было.
Нежелательные побочные эффекты при приеме Залдиара
Головокружение отмечали 16% пациентов, сухость во рту 18%, диарею и слабость 12%, боли в животе 8%, сонливость 8% пациентов. Все нежелательные побочные явления возникали при приеме более 2 таблеток Залдиара, длились от 1 до 4 часов и проходили самостоятельно, не требуя какой–либо дополнительной медикаментозной коррекции.
Субъективная оценка эффективности Залдиара при лечении приступов мигрени
Субъективная оценка пациентами эффективности Залдиара при купировании мигренозных приступов существенно отличалась от оценки ранее проводимого лечения. Хорошую оценку ранее проводимого лечения дали только 8% пациентов, удовлетворительную 60%, неудовлетворительную 32%.
Анализ ранее проводимой терапии показал, что 40% пациентов употребляли простые анальгетики для купирования мигренозного приступа, НПВП – 12%, комбинированные препараты – 20%, триптаны – 28% (12% суматриптан в дозе 50 мг и 16% золмитриптан в дозе 2,5 мг). Количество принимаемых препаратов составляло от 1 до 7 таблеток в сутки. Пациенты, принимавшие триптаны, отмечали отсутствие эффекта (8%) или плохую переносимость препаратов (20%) в виде головокружения, слабости, сонливости, парестезий, несмотря на купирование цефалгического синдрома.
Процент положительных оценок при купировании приступа мигрени Залдиаром был существенно выше, чем ранее проводимого лечения: хорошую оценку дали 42% пациентов, очень хорошую – 16%, удовлетворительную 16%, неудовлетворительно оценили 26% пациентов. Достоверных отличий субъективной оценки эффективности пациентами использования одной или сразу двух таблеток Залдиара не получено.
Обсуждение
Настоящее исследование носило открытый характер, не было плацебо–контролируемым. Проводилось сравнительное исследование эффективности 1 таблетки Залдиара и 2 таблеток при купировании мигренозной атаки. Несмотря на известные ограничения при оценке исследования с позиций доказательной медицины, удалось продемонстрировать во многом сходные данные с двойным слепым плацебо–контролируемым исследованием, выполненным S.D. Silderstein с соавт. (2005 г.) [7]. Так, сопоставимым оказалось отсутствие боли через 2 часа от приема 75 мг трамадола и 650 мг парацетамола: в американском исследовании 22,1% приступов, в российском – 24%. Процент улучшения в российском исследовании на сходной дозе оказался лучше (80%) по сравнению с американским (55,8%), однако на меньшей дозе Залдиара процент улучшений был идентичным (56%). В обоих исследованиях Залдиар оказался эффективным в отношении сопутствующих симптомов: фото– и фонофобии. Наименьший терапевтический эффект получен в отношении тошноты. Были отмечены сходные нежелательные побочные эффекты: тошнота, головокружение, сонливость. Сравнимыми были частота их возникновения и умеренная выраженность.
Хотя триптаны и являются препаратами первой линии для купирования мигренозной атаки в силу своего патогенетического действия, однако ряду пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией, перенесшим инфаркт миокарда или инсульт они противопоказаны. Положительный терапевтический эффект Залдиара при мигрени через 2 часа (56–80%) полностью сопоставим с эффективностью суматриптана (45–68%), элетриптана (65–78%) [2,3]. Залдиар, согласно нашим наблюдениям, уступает триптанам лишь по такому показателю, как возврат головной боли: через 4 часа повторное усиление боли отмечают более трети пациентов, использовавших Залдиар, что требует дополнительного приема анальгетика. Возврат при использовании элетриптана составляет 23–21% [3,5]. Важным вопросом при использовании Залдиара, имеющего в своем составе опиоидный анальгетик трамадол, является вопрос о формировании лекарственной зависимости. Следует напомнить о том, что любое анальгетическое средство при злоупотреблении может формировать зависимость, в том числе и простые анальгетики, НПВП, а также триптаны. В литературе имеются данные о том, что формирование лекарственной зависмости к трамадоду при его систематическом использовании не превышает зависимость к НПВП [4].
Частота нежелательных эффектов при использовании 2 и более таблеток Залдиара превышает таковую у триптанов, однако нежелательные эффекты носят другой характер (в частности, отсутствуют такие настораживающие симптомы, как боль в груди, чувство сдавления и сжатия грудной клетки).
Сравнительное исследование эффективности различных дозировок Залдиара показало наибольший терапевтический эффект 2 таблеток как через 2 часа после приема препарата, так и в отдаленном периоде через 24 часа. Однако число наблюдений является очевидно недостаточным для окончательных выводов.
Таким образом, Залдиар, имеющий эффективность, существенно превышающую простые анальгетики и НПВП, может быть рекомендован в качестве альтернативного анальгетического средства пациентам, страдающим мигренью c тяжелыми приступами.
Выводы
Залдиар способен обеспечить развитие быстрого и длительного обезболивания у пациентов с приступами мигрени средней, тяжелой и очень тяжелой интенсивности.
Одновременно достоверно уменьшаются сопутствующие симптомы (фото– и фонофобия) и улучшается повседневная активность пациентов
При приеме Залдиара «хороший и очень хороший» эффект купирования приступа достигается в 58% случаев, в предшествующей терапии всего в 8% случаев.
Залдиар обладает выгодным соотношением эффективности и безопасности, так как лишен ряда нежелательных побочных эффектов, свойственных НПВП – с одной стороны, и триптанам – с другой. При этом Залдиар более эффективен по сравнению с НПВП и приближается по силе обезболивающего действия при мигрени к триптанам.
Литература
1. Голубев В.Л. «Противоболевой препарат Залдиар в неврологической практике». Журнал «Лечение нервных болезней». 2007, №1, стр.15–20.
2. Ефремова И.Р., Филатова Е.Г. «Элетриптан в купировании приступов мигрени»Журнал «Лечение нервных болезней» 2005,№2, стр.36–38.
3. Филатова Е.Г. «READY – первое российское мультицентровое исследование эффективности Релпакса (элетриптана) в лечении приступов мигрени». Журнал «Лечение нервных болезней». 2006, №2, стр.34–38.
4. Adams E., Breiner S., Ciecro T. et al. A comparison of abuse liability of tramadol, NSAIDs and hydrocodone in patients with chronic pain// J. Pain Symptom Manage.– 2006.Vol.31,N5.–P.465–476.
5. Data on file. Pfizer Inc., New York, NY.
6. Edwards J., McQuay H., Moore R. Combination analgesic efficacy: individual patient data meta–analysis of single–dose oral tramadol plus acetaminophen in acute post operative pain.// J. Pain Symptom Manage.–2002.Vol.23.N2. P.–1589–1594.
7. Silberstein S.D., Freitag F., Rozen T., et al., Tramadol/acetaminofen for the treatment of acute migraine pain: findings of randomized, placebo–controlled trial//Headache.–2005.–Vol.45 N10.–P.1317–1327.
