О. Хабиб
О. Habib

В течение нескольких лет поиски генов, ответственных за развитие семейных злокачественных новообразований молочной железы (МЖ), составляющих около 10 % всех случаев рака МЖ, были безуспешны. Вот почему открытие около 15 мес назад гена BRCA1 (от Breast cancer - рак молочной железы), являющегося в случае мутации причиной около половины всех случаев наследственного рака МЖ, вызвало большой резонанс в обществе и среди исследователей-онкологов.
   Большой международной группе исследователей, возглавляемой Richard Wooster из Института по изучению рака (Великобритания) и Andrew Futreal из Медицинской школы Duke University, удалось недавно открыть второй ген, ответственный за предрасположенность к раку МЖ, который был назван BRCA2. На BRCA2, вероятно, лежит основная ответственность за развитие большинства наследственных случаев рака МЖ, которые не вызваны BRCA1. У женщин с мутацией гена BRCA1 или BRCA2 рак МЖ развивается в 80-70% случаев, с мутацией гена BRCA1 связан высокий риск развития рака яичников. Новый ген тоже будет включен в тестовые скрининги на наличие канцерогенных мутаций среди женщин группы риска. Компания Myriad Genetics Inc. собирается начать тестирование на BRCA1 со следующего года.
   Открытие этих генов расширяет биохимические и коммерческие возможности. Прежде всего, ученые надеются, что оба гена помогут понять меха низм биохимических изменений являющихся основой для развития злокачественной опухоли, и что это послужит усовершенствованию противораковой терапии. Задача, похоже, будет очень нелегкой, поскольку пока неясны функция генов и их роль в развитии 90 % случаев несемейного рака.
   Wooster, Stratton и их коллеги сделали первые шаги к открытию BRCA2 еще в 1994 г., взяв за основу хромосомы-маркеры в семьях с наследственными случаями рака, не связанными с генами BRCA1. Они закартировали местоположение нового гена в районе q12-13 на 13-й паре хромосом, о чем сообщалось в журнале "Science" 30 сентября 1994 г., за неделю до публикации об открытии гена BRCA1. Помеченный участок ДНК содержал около 6 млн пар нуклеотидов, т.е. около 100 генов. В течение нескольких месяцев ученым удалось сократить зону поиска до 600 тыс. пар нуклеотидов, однако это был все еще очень большой участок ДНК для продолжения поиска. На этом этапе исследования решили пойти на риск. Scott Kern с коллегами из Медицинской школы университета Johns Hopkins обнаружили исчезновение около 300 тыс. пар нуклеотидов в исследуемой области ДНК на обеих хромосомах 13-й пары при одной форме рака поджелудочной железы. Очень часто подобное исчезновение указывает на местоположение гена-супрессора, потеря или инактивация которого ведет к развитию рака. И поскольку все известные на сегодня гены предрасположенно сти оказались и супрессорами развития опухолей, что, воз- можно, относится и к BRCA1, группа исследователей из Института по изучению рака решили сконцентрировать поиск BRCA2 в области утраченной части ДНК, хотя никто не усматривал возможной связи между искомым геном и раком поджелудочной железы. Расчет оказался верным. В начале ноября была зарегистрирована многообещающая мутация в коротком сегменте клонированной ДНК в этой же области у больной раком в одной из изучаемых семей. Вскоре Медицинская школа при Вашингтонском университете в St. Louis сообщила через Интернет последовательность 900 тыс. пар нуклеотидов в участке ДНК, предположительно содержащем ген BRCA2. Это было обращением ко всем академическим ученым делать свои находки достоянием всех исследователей в этой области для ускорения поиска. Использование поступающей информации о последовательности нуклеотидов помогло в расшифровке кодирующей белок ДНК, которая могла быть в составе гена. Затем проверили, подвержен ли мутации этот участок у больных раком МЖ в изучаемых семьях. К моменту публикации материалов в "Nature" 5 декабря группа обнаружила еще 5 мутаций, таким образом, не осталось никаких сомнений относительно того, что это был ген BRCA2. Следующие идентифицированные 5 мутаций позволили предположить, что ген BRCA2 может быть источником различных канцерогенных мутаций. Поскольку размеры обоих генов достаточно велики, скрининг по ним будет не простым, но возможным. Протеин BRCA1 содержит более 1800 аминокислот, и хотя последовательность аминокислот в BRCA2 еще не полностью установлена (около 20% еще не идентифицированы), имеющаяся информация позволяет закодировать протеин, состоящий из 2339 аминокислот. 21 декабря представитель компании Myriad сообщил, что они располагают информацией о строении всего гена, которая хранится в Gen Bank database - банке генетической информации.
   Остается еще немало вопросов о генах BRCA1 и BRCA2. Пока неизвестны их функции в норме и неясно, каким образом мутации или потеря гена приводят к развитию рака. Установление их структуры не даст ответов на эти вопросы. BRCA2 не похож по своей структуре ни на один из известных на сегодняшний день генов, в том числе и на BRCA1, следовательно, нет никаких предположений относительно его функций.
   Пока непонятно значение мутаций BRCA1 и BRCA2 в развитии ненаследственных случаев рака МЖ. BRCA1 часто не обнаруживают у больных раком МЖ, это свидетельствует о том, что его утрата как раз и может быть причиной развития рака. В некоторых случаях рака протеин синтезируется, но обнаруживается в чуждом для него месте в клетке. В журнале "Science" от 3 ноября группа исследователей из университета Техасского медицинского центра в Сан Антонио сообщила, что BRCA1 локализован в ядре нормальных эпителиальных клеток МЖ, но в опухолевых клетках он располагается в цитоплазме. Эта находка позволяет предположить, что в опухолевых клетках функция BRCA1 нарушена. На аналогичные вопросы предстоит ответить и в отношении роли BRCA2 в развитии ненаследственных форм рака.
   Исследователи озабочены не только загадками нового гена BRCA, но и тем, кому достанется право первенства. После публикации об открытии в журнале "Nature" от 21 -28 декабря заявку на получение патента на открытие гена BRCA2 подали две крупные компании "CRC Technology" (Великобритания) и биотехнологическая компания "Myriad Genetics Inc." (США). Пока еще неизвестно, кто будет победителем. Ясно одно - расходы на научные изыскания, медицинские исследования и производство будут столь велики, что тема BRCA2 будет долго находиться в центре внимания. Как сказал King, открытие гена - это только конец начала.

Литература:

Robert F. Service. A second Breast Cancer Susceptibility Gene Is Found. Science 1996;271:30-1.

РОСТ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ РАКОМ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В ЗОНЕ ЧЕРНОБЫЛЬСКОЙ АВАРИИ

Н. Павловская
N. Pavlovskaia

Необычайно быстрое увеличение числа случаев рака щитовидной железы у детей в Белоруссии, на Украине и в России ученые связывают с радиацией, возникшей в результате аварии на Чернобыльской АЭС в 1986 г. Координатор международного проекта ВОЗ по болезням щитовидной железы д-р К. Baverstock считает, что из 1 млн детей, попавших под облучение в Белоруссии, несколько процентов подвержены риску приобрести эту болезнь. Эксперт по щитовидной железе Кембриджского университета д-р D. Williams считает, что эта доля может достигнуть 10%. Но даже если считать радиацию главной причиной эпидемии рака щитовидной железы, неясно, какие именно радиоизотопы играют главную роль и влияние каких еще факторов может иметь место. Вначале увеличение числа случаев заболевания раком щитовидной железы связывали с загрязнением местности цезием-137. В настоящее время ученые склонны считать основным агентом радиоктивный йод, поскольку география распределения случаев рака соответствует картине радиоактивных осадков, содержащих этот элемент.
   Знание, какие именно изотопы йода вызывают болезнь, может объяснить, почему эпидемия рака щитовидной железы является столь вирулентной. ¹³¹J имеет самый длительный период полураспада, но не было доказано, что он вызывает рак щитовидной железы. Нет данных в отношений маленьких детей, которые могут быть особенно чувствительны к ¹³¹J. Не изучен канцерогенный потенциал и других изотопов (¹³²J, ¹³³J, и ¹³⁵J), период полураспада которых измеряется минутами или часами.
   Руководитель программы по радиации и раковым заболеваниям Международного агентства по изучению раковых заболеваний в Лионе д-р Е. Cardis подчеркивает, что в некоторых семьях повышенная чувствительность детей к эффектам радиации может быть объяснена генетической предрасположенностью. Эпидемиологическое исследование с целью выяснить роль генетических факторов в общей картине увеличения числа раковых заболеваний войдет в число других 25 исследований, посвященных раку щитовидной железы у детей, ведущихся в трех республиках. Результаты этих исследований будут полезными в случаях подобных аварий в будущем.

Литература:

Bolter V, Chernobyl's Thyroid Cancer Toll. Scence 1995;270:1759-60.

ДАЛЬНЕЙШИЕ ЗАГАДОЧНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ
(поиски генетических основ рака груди)

В 1994 г. был выделен первый ген наследственного рака молочной железы (МЖ) и яичников - BRCA1, а вскоре был идентифицирован и другой ген - BRCA2.
   Раком МЖ страдают многие женщины в странах Запада. Только в США ежегодно регистрируется 182 тыс. новых случаев заболевания, а 46 тыс. женщин умирают. Идут споры относительно возможных эпидемиологических причин заболевания (ожирение, влияние пестицидов, электромагнитного излучения и др.), но примерно в 5% случаев болезнь является наследственной. В таких семьях рак МЖ (или яичников) развивается сравнительно рано, до наступления климактерическо Н. ПавАоеская N. Pavlovskaia го периода, предположительно из-за отсутствия одной копии гена подавления опухолей, такого как BRCA1 или BRCA2. С открытием гена BRCA1, локализованного в хромосоме 1 7, ученые связывали большие надежды в плане глубокого понимания клеточной основы рака МЖ, но результаты все еще разочаровывают. Существуют только догадки относительно его функций. В наследственных случаях рака было идентифицировано около 50 отдельных мутаций зародышевых клеточных линий в BRCA1; изменения гена в соматических клетках имели место лишь в некоторых спорадических опухолях яичников, но не МЖ. Было высказано предположение, что белок BRCA1 неправильно локализован в цитоплазме клеток спорадических опухолей МЖ, но для подтверждения этого нужны дополнительные исследования. BRCA1 обусловливает рак МЖ и яичников более чем в 75% семей с генетической предрасположенностью; мутациями BRCA2, вероятно, обусловлена по меньшей мере треть случаев наследственного рака МЖ (но не яичников). В этих семьях также повышена заболеваемость раком МЖ мужчин. Таким образом, BRCA2 является сам по себе важным геном рака МЖ. В настоящее время был проведен анализ ДНК от 50 пациентов с целью установления локализации BRCA2.
   Продолжается работа по идентификации различных мутаций, способных привести к нарушению естественной функции белка с кодом BRCA2.
   Интересно отметить, что в числе отобранных 6 случаев-3 мутации у пациентов-мужчин, больных раком МЖ. По поводу функции белка BRCA2 в настоящее время что либо определенное сказать трудно.

Литература:

Davies К. Further enigmatic variations. Nature 1995;378:762-3.