M.O. Hoekstra
Целью исследования,
которое осуществили Grove и Lipworth, была
проверка гипотезы о том, что при
длительном приеме сальметерола
(сальметер), агониста b2-адренорецепторов
пролонгированного действия, может
возникнуть толерантность к b2-агонистам
короткого действия, таким как
сальбутамол (вентолин) [I]. Это
действительно возможно, поскольку
у b2-агонистов как
пролонгированного, так и короткого
действия одна и та же цель - b2-адренорецептор.
Ранее Grove и соавт.
продемонстрировали неполную
чувствительность к b2-агонистам в
плацебо-контролированном
исследовании, в котором
использовался другой b2-агонист
пролонгированного действия -
формотерол (форадил) [2]. В
плацебо-контролированном
перекрестном двойном слепом
исследовании изучали
чувствительность к сальбутамолу у
16 взрослых больных стабильной
астмой тяжелой формы. После
подготовительного этапа, во время
которого все включенные в исследование не
принимали (b2-агонисты для
предотвращения развития неполной
чувствиетльности к ним в начале
исследования, был проведен
гистаминовый тест. После
рандомизации участники получали
либо сальметерол 2 раза в день по 50
мкг посредством аэрозоля
"Diskhaler", либо плацебо в течение
4 нед, и оба вида лечения
назначались одновременно в течение
8 нед. Утром и вечером больные
регистрировали в карте-дневнике
максимальную скорость выдоха (МСВ)
и число приемов лекарств по
экстренным показаниям (ипратропиум
бромид (атровент,
беродуал) по 40 мкг, в аэрозоле).
После 4 нед лечения снова проводили
гистаминовый тест. Через 36 ч после
последнего приема изучаемого
препарата определяли
чувствительность к сальбутамолу с
помощью кривой зависимости доза -
эффект, кумулятивные дозы
сальбутамола составляли 200 - 3200 мкг
(аэрозоль "Diskhaler"). Внелегочную
чувствительность к сальбутамолу
определяли путем регистрации
тремора пальцев рук, ЭКГ или
содержания калия в сыворотке крови.
Для подтверждения данных об
изменении чувствительности к
сальбутамолу определяли плотность b2-адренррецепторов
в лимфоцитах. Результаты показали,
что в группе сальметерола кривая
зависимости доза - эффект для
суммарных доз сальбутамола
сместилась вправо по сравнению с
таковой в группе плацебо. Другими
словами, для достижения
одинакового увеличения МСВ и
объема форсированного выдоха за 1 с
(ОФВ1) в
группе сальметерола требовались
большие дозы сальбутамола, чем в
группе плацебо. Было выявлено
уменьшение плотности b2-адренорецепторов
в лимфоцитах. Авторы считают, что
эти данные могут свидетельствовать
о снижении чувствительности к
сальбутамолу в группе
сальметерола. Это могло быть
вредным для больных, особенно во
время приступов астмы.
В заключение этого хорошо
спланированного и хорошо
выполненного исследования авторы
подчеркивают, что необходимо
проявлять осторожность при
назначении b2-агонистов
пролонгированного действия,
поскольку существует риск развития
толерантности к b2-агонистам короткого
действия. Это сообщение
согласуется с рекомендациями
Британского торакального общества,
в которых сказано, что b2-агонисты
пролонгированного действия
следует назначать больным астмой с
подтвержденным нестабильным
состоянием как в дневное, так и в
ночное время, если высокие
поддерживающие дозы ингаляционных
кортикостероидов остаются
неэффективными [ 1 ].
Комментатор разделяет тревогу
Grove и соавт. относительно
назначения b2-агонистов
пролонгированного действия, однако
у него имеется несколько вопросов в
плане интерпретации данных этого
исследования. Во-первых, при
подсчете изменения величин МСВ и
ОФВ1 во
время изучения чувствительности к
сальбутамолу не включены исходные
значения этих показателей.
Небольшие различия в исходных
величинах МСВ и ОФВ1 могли бы повлиять на
результаты исследования
чувствительности к сальбутамолу.
Если же исходные величины
учитывались при подсчете, то
остается сомнение относительно
того, является ли достоверным
незначительное различие в
величинах МСВ (р = 0,04). Поскольку
наблюдаемые различия не были
подтверждены изменением ОФВ1 (р = 0,06), возникает
вопрос, насколько правомерно
объяснять неполную
чувствительность к сальбутамолу
действием сальметерола. Другим
основанием для использования при
расчетах абсолютных величин вместо
измененных является то, что различя
в измененных показателях могут
производить обманчивое
впечатление, если абсолютные
величины игнорируются. Второй
вопрос касается клинической
значимости приводимых различий в
чувствительности к сальбутамолу.
Даже если различия между группой
сальметерола и группой плацебо
являются статистически
достоверными, то они слишком малы, и
их клиническую значимость можно
подвергнуть сомнению.
В заключение высказывается
мысль, что вывод о неполной
чувствительности к сальбутамолу
после лечения сальметеролом не
вытекает из результатов
исследования. Для правильной
интерпретации данных существенны
абсолютные величины МСВ и ОФВ1, отмечаемые в начале и
во время проведения тестов на
чувствительность, а они не были
представлены. Тем не менее
комментатор согласен с авторами в
том, что b2-агонисты
пролонгированного действия
следует назначать только больным с
нестабильной астмой, получающим
поддерживающие умеренные дозы
ингаляционных стероидов.
Литература:
1. Woodhead M, et al. Guidelines to the
management of asthma. Thorax 1993;48:1-24.
2. Newham DM, McDevitt DG, Lipworth BJ. Bronchodilator
subsensitivity after chronic dosing with eformoterol in patients
with asthma. Am J Med 1994;97:29-37.