string(5) "27804"

Дефиниции и эволюция AПУД-теории
Суть АПУД- теории, предложенной А. Pearse с соавторами, заключается в следующем. В организме наряду с нервной и эндокринной системами имеется дополнительная система регуляции, которая состоит из особых клеток, расположенных повсеместно и обладающих специфическими ультраструктурными и цитохимическими свойствами. Особенностью ультраструктуры является наличие цитоплазматических, связанных с клеточной оболочкой, микрогранул, заполненных биоактивными субстанциями. Цитохимическая специфика этих клеток заключается в способности поглощать и расщеплять моноамины, точнее, 5-гидрокситриптофан и L-дигидроксифенилаланин, из которых при помощи фермента L-допадекарбоксилазы и других энзимов синтезируются биогенные амины и пептидные гормоны. Именно эти цитохимические свойства отражены в аббревиатуре APUD, составленной из слов «Amine Precursor Uptake and Decarboxylation».
Сначала AПУД-теорию встретили критически, особенно то ее положение, что AПУД–клетки происходят исключительно из нейроэктодермы, точнее, из гребешка эмбриональной нервной трубки. Причина этого первоначального заблуждения, видимо, в том, что апудоциты, кроме пептидов и аминов, содержат нейронспецифические ферменты и субстанции: енолазы (NSE), хромогранин А, синаптофизин, а также демонстрируют другие «нейрокрестопатические» свойства. Позже авторы и сторонники АПУД-теории признали, что апудоциты имеют разное происхождение: одни из гребешка нервной трубки, другие, например, апудоциты гипофиза и кожи, развиваются из эктодермы, в то время как апудоциты желудка, кишечника, панкреас, легких, щитовидной железы, ряда других органов являются дериватами мезодермы [10]. Впрочем, разночтения по этому аспекту АПУД-теории cегодня уже не принципиальны, поскольку доказано, что в онтогенезе, (или в условиях патологии) может происходить структурная и функциональная конвергенция разных по происхождению клеток [21].
В 70-80-е годы прошлого века усилиями многих исследователей, в том числе R. Gilleman, удостоенного Нобелевской премии именно за открытие пептидой нейроэндокринной регуляции в ЦНС, AПУД-теория была преобразована в концепцию диффузной пептидергической нейроэндокринной системы (ДПНЭС). Относящиеся к этой системе клетки были идентифицированы в ЦНС и АНС, сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной системах, урогенитальном тракте, эндокринных железах, коже, плаценте, т.е. фактически всюду. Повсеместное представительство этих «химерных» клеток или трансдюсеров [7], сочетающих свойства нервной и эндокринной регуляции, полностью отвечало главной идее AПУД-теории, что по структуре и функции ДПНЭС служит связующим звеном между нервной и эндокринной системами.
Дальнейшее развитие AПУД-теория получила в связи с открытием гуморальных эффекторов иммунной системы – цитокинов, хемокинов, интегринов, дефенсинов и т.д. Связь ДПНЭС с иммунной системой стала очевидной, когда было установлено, что эти субстанции образуются не только в органах и клетках иммунной системы, но и в апудоцитах [17,19]. С другой стороны, выяснилось, что клетки иммунной системы обладают AПУД-характеристиками [20]. В результате возникла современная версия AПУД-теории [1,3,10,11]. Согласно этой версии в организме человека имеется многофункциональная и широко распространенная, иными словами, диффузная нейроиммунноэндокринная система (ДНИЭС), соединяющая нервную, эндокринную и иммунную системы в единый комплекс, с дублирующими и отчасти взаимозаменяемыми структурами и функциями (табл. 1). Физиологическая роль ДНИЭС – это регуляция фактически всех биологических процессов, на всех уровнях – от субклеточного до системного. Не случайно, первичная патология ДНИЭС отличается яркостью и многообразием клинико-лабораторных проявлений, а ее вторичные, (т.е. реактивные) нарушения сопровождают фактически любой патологический процесс.
На основе ДНИЭС-концепции сформировалась новая интегральная биомедицинская дисциплина – нейроиммуноэндокринология [1], которая утверждает системный, а не нозологический подход к патологии человека. Основой «нозологизма» является постулат, согласно которому каждая болезнь или синдром имеют специфическую причину, четкий патогенез, характерные клинико-лабораторные и морфологические стигматы. Концепция ДНИЭС снимает эти методологические шоры, давая возможность интегрально трактовать причины и механизмы патологического процесса [6].
Теоретическое значение ДНИЭС-теории состоит в том, что она помогает понять природу таких физиологических и патологических состояний, как апоптоз, старение, воспаление, нейродегенеративные болезни и синдромы, остеопороз, онкопатология, в том числе гемобластозы, аутоиммунные нарушения [1,2,3,4,6,8,10,13,14,18]. Ее клиническая актуальность объясняется тем, что функциональное и/или морфологическое повреждение апудоцитов сопровождается гормонально-метаболическими, неврологическими, иммунологическим и другими тяжелыми нарушениями. Соответствующие клинико-лабораторно-морфологические синдромы и их ассоциации представлены в таблице 2.
Этиопатогенез
и морфогенез апудопатий
Повсеместное присутствие и функциональная полипотентность ДНИЭС предполагает, что ее формированием и активностью управляют десятки генов. Наследственно-генетический фактор в этиологии апудопатий прослеживается четко. Чаще апудопатии наследуются как аутосомно-доминантный признак, хотя возможны рецессивная или полигенная трансмиссия и спорадические случаи – результат случайной мутации. Врожденные или приобретенные генетические «дефекты» могут затронуть любые клетки ДНИЭС. При этом характерной чертой апудопатий является то, что в патологический процесс одновременно или последовательно вовлекается несколько видов клеток в разных анатомических областях.
Еще одна особенность в том, что такой процесс может быть не только продуктивным – неоплазия или гиперплазия апудоцитов, но и дегенеративным, в частности, протекать в форме аутоиммунной атаки. Здесь уместно повторить, что в онтогенезе (или под влиянием болезни) клетки ДНИЭС могут претерпевать функциональную и структурную трансформацию [21]. Это означает, что морфогенез апудопатий не всегда является первичным феноменом, т.е. апудопатии могут быть вторичными.
Таким образом, апудопатии характеризуются широким спектром функциональных и анатомо-морфологических нарушений (табл. 2,3). Этиологию апудопатий определяют наследственно-генетические и средовые факторы. Патогенез представлен сложными, взаимообусловленными комбинациями обменно-эндокринных, иммунопатологических и нейропатических расст-ройств. Патоморфология апудопатий включает фактически весь спектр соответствующих процессов и состояний: воспаление и дистрофию, гиперплазию и атрофию, дисэмбриогенез и метаплазию.
Клинические аспекты теории ДНИЭС
Есть основания утверждать, что апудопатии имеют большой удельный вес в структуре заболеваемости. Но распознают их редко, очевидно, потому, что клинические и лабораторные проявления апудопатий неотличимы от хорошо известных болезней и синдромов другой этиологии. В рамках патологии ДНИЭС выделяют два синдрома: эктопическая продукция пептидных гормонов и биогенных аминов, обусловленная опухолевым, воспалительным или другим повреждением апудоцитов, и синдром множественной эндокринной неоплазии (МЭН). Типичные клинико-гормонально-морфологические ассоциации этих двух вариантов апудопатий приведены в таблицах 2 и 3.
Анализ этих ассоциаций позволяет сделать следующие выводы. Во-первых, по этиопатогенезу и морфологии апудопатии близки онкологическому процессу, но не идентичны ему. Во-вторых, клинические маски болезней и синдромов, относящихся к апудопатиям, не ограничиваются обменно-эндокринной патологией. В-третьих, эндокринная часть ДНИЭС включает не только пептидэргические и аминэргические структуры, но эндокринные железы “стероидно-тирозиновой” группы – кору надпочечников, половые железы, щитовидную железу. В-четвертых, анатомо-морфологические и функциональные нарушения в рамках АПУД-патологии могут протекать по типу гиперплазии и атрофии, гиперфункции или гипофункции.
Для практических врачей, особенно специалистов по интроскопии, приведенные в таблицах 2 и 3 клинические и анатомо-морфологические сочетания должны служить поводом к постоянной настороженности в отношении апудопатий, к их настойчивому поиску. Ведь апудопатии чаще всего проявляются опухолью, обычно множественной, нередко злокачественной и очень агрессивной. Только ранняя диагностика оставляет больному шанс на выздоровление. Врач любой специальности обязан хорошо знать клинические маски апудопатий и типичные локализации апудом, а также синдромные сочетания при МЭН (табл. 3).
Есть основания полагать, что одной из форм патологии ДНИЭС или, как минимум, маркером апудопатий могут быть аутоиммунные болезни и синдромы, (например, аутоиммунный тиреоидит). Дело в том, что дисфункция или дисплазия клеток ДНИЭС неизбежно «привлекает внимание» иммунной системы, следовательно, индуцирует аутоиммунную реакцию. Более того, с учетом тройственной природы ДНИЭС, апудопатия может изначально иметь иммунологический акцент, причем аутоиммунная атака не обязательно должна быть направлена на апудоциты – она может захватывать любые ткани и органы [1,13]. Реальность подобных патогенетических сценариев подтверждает упомянутый выше факт, что при апудопатиях морфологические нарушения не всегда первичны. Примером первично функциональной апудопатии служит аспирин-чувствительная бронхиальная астма, развитие которой связывают с гипофункцией апудоцитов, секретирующих мелатонин [4].
В заключение надо признать, что проблема ДНИЭС сложна и далека от решения, особенно в теоретическом плане. Труден и практический аспект, т.е. диагностика и лечение апудопатий. Системное лечение отсутствует, хотя предпринимаются попытки терапевтического использования «цито-мединов» и «цитаминов» – экстрактов гипоталамуса, эпифиза и тимуса [5,12]. Сегодня основными методами лечения апудопатий служат хирургия, лучевое лечение и химиотерапия, дополняемые симптоматической и заместительной терапией. Пока нет ни каузального, ни патогенетического лечения многочисленных болезней и синдромов, связанных с ДНИЭС, поэтому результаты редко удовлетворяют пациентов и врачей. Но ситуация постепенно улучшается. Успехи иммунофармакологии и генно-инженерных технологий создают веские предпосылки к решению этой проблемы [9].

Литература
1. Акмаев И.Г. Взаимодействие основных регуляторных систем (нервной, эндокринной и иммунной) и клиническая манифестация их нарушений // Клинич. медиц. –1997.- № 11.-С.8-13.
2. Гипоталамические синдромы (краткое практическое руководство). / Ред. В.Г. Вогралик.– ГМИ. Горький: -1989. –52 стр.
3. Дулин П.А. Диагностика нейроэндокринных опухолей в клинике внутренних болезней. Автореф.. дисс. докт.:-М.-2002. –34 с.
4. Evsyukova H. Aspirin-sensitive asthma due to diffuse neuroendocrine system pathology. // Neuroendocr. Lett. –2002. –Vol.-23.№4. –P.87-88.
5. Кокряков В.Н. Алешина Г.М. Шамова О.В. и др. Достижения и проблемы в изучении антибиотических пептидов животного происхождения. // Вестник РАМН. –2002. -№12. –С. 15-20
6. Лукьянчиков В.С. Калинин А.П. Батлаева Н.К. Современная концепция феохромоцитомы (обзор литературы). // Терапевтический архив.- 1998.-№11.- С.83-87.
7. Ноздрачев Д.Н. Физиология вегетативной нервной системы./ М. Ленинград:-1983.-294 с.
8. Овсянников А.И. Интеграция нейромедиаторов и гормонов в пищеварительной системе. // Вестник РАМН. –1996. -№1. –С.33-36.
9. Петров Р.В. Иммунореабилитация и стратегия медицины. // Int. J. Immunoreabil.-1994. -№1 (suppl.5).-Р.5-6.
10. Райхлин Н.Т. АПУД-система (диффузная эндокринная система): oснов- ные представления, эндокринноклеточные опухоли (апудомы), иммуногистохимическая диагностика./ В кн.: Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. Ред. С.В. Петрова, Н.Т. Рахайлин. 2-е изд. -Казань: 2000.-Гл.12.-С.222-237.
11. Симоненко В.Б. Нейроэндокринные опухоли./ Москва. Медицина:-2003.
12. Черкашин В.А.Семин Г.Ф. Веретенко А.А. Оптимизация функций сердечно-сосудистой системы пептидными биорегуляторами. // Клин. мед.–2002.-№5.–С.30-34
13. Шинкаркина А.П. Виноградова Ю.Е. Виноградов Д.Л. Поверенный А.М. Аутоантитела к щитовидной железе при гемобластозах и цитопениях.// Тер. архив.-2003.-№2.-С.62-65
14. Everitt A. The neuroendocrine system and aging. // Gerontology. -1980.-Vol.26.-№2.–P.108-119
15. Frohman L. Эндокринные проявления опухолевых болезней. / В кн.: Внутр. болезни. .Ред. Е. Браунвальд и др.(пер. с англ.).-. М. Москва:-1996.–Том 8.–С.115-22
16. Gould V. Moll R. Moll I. et al. Neuroendocrine (Merkel) cells of the skin: hyperplasiаs, displasias and neoplasms // Lab.Invest. –1985.-Vol.52.-№1. –P.334-335.
17. Hopkins S. Rothwell N. Cytokines and the nervous system I: expression and recognition. // Trends Neurosci. –1995. –Vol.18.-№1.-P.83-88.
18. Ligier S. Sternberg E. Neuroendocrine host factors and inflammatory disease susceptibility. // Env. Health Persp.–1999.–Vol.107.Suppl.5.–P.129-132.
19. Reichlin S.  Neuroendocrine-immune interactions. // New Engl. J. Medic. –1993.-Vol.329. –P.1246. 
20. Saltez M. Immune cells express endocrine markers. // Neuroendосrinol. Lett.-2002.-Vol.23. -№3.-P.8-9.
21. Schimke R. Множественные нарушения функции эндокринной системы./ В кн.: Внутр. болезни. (пер.с англ.). Ред. Е.Браунвальд и др. -М. Москва:–1997.-Том. 9. –С.339-347.