string(5) "28175"

Лечение препаратом Актовегин больных с различными неврологическими заболеваниями рассмотрено в ряде обзоров [5,8,13,17]. Актовегин – это высокоочи­щен­ный ге­мо­диализат, получаемый методом ультрафильтрации из крови телят. В состав препарата входят органические низкомолекулярные соединения, что исключает развитие прионных болезней, например болезни Крейц­фель­да–Якоба. Технология получения Актовегина исключает наличие белковых компонентов, обладающих антигенными и пирогенными свойствами. Актовегин содержит аминокислоты, олигопептиды, нуклеозиды, промежуточные продукты углеводного и жи­рового обмена, антиоксидантные ферменты, электролиты, микроэлементы. Точных данных о фармакокинетике Актовегина нет, так как он является многокомпонентным препаратом и в его состав входят вещества, исходно содержащиеся в организме человека. В экспериментальных работах показано, что действие Акто­ве­гина в отношении обмена глюкозы начинается через 5 мин., а пик действия проявляется через 120 мин. после внутривенного введения препарата. Анти­гипо­к­сант­ное действие Актовегина связано с его способностью увеличивать поглощение тканями кислорода, что повышает устойчивость клеток к гипоксемии. В результате нормализации поступления кислорода и глюкозы в ткани возрастает образование маркроэргических фосфатов (АТФ, АДФ) и уменьшается энергетический клеточный дисбаланс. Увели­че­ние по­глощения кислорода сосудистой стенкой при вве­де­нии Акто­ве­ги­на приводит к нормализации эн­доте­лий–за­ви­си­мых реакций и снижению периферического сосу­ди­сто­го со­про­тивления. Антиоксидантный эффект Акто­вегина обес­печивается наличием в составе препарата супероксиддисмутазы, что подтверждено методом атомно–эмиссионной спектрометрии, а также ионов маг­ния, повышающих активность глутатионсинтетазы, которая осуществляет перевод глутатиона в глутамин [6]. Показано, что Актовегин способствует увеличению скорости окислительно–восстановительных процессов в гепатоцитах, уменьшает ультраструктурные и функцио­наль­ные по­вреждения митохондрий кардиомиоцитов, повышает сниженный уровень метаболизма глюкозы при хроническом алкоголизме. Улучшение энергетических возможностей клеток различных органов и тканей, включая нервную систему, связано со способностью Актовегина улучшать перенос глюкозы внутрь клетки путем активации ее транспортеров (GluT) и инсулиноподобного действия одного из компонентов препарата – инозитолфосфоолигосахарида. За счет того что Акто­ве­гин модулирует активность внутриклеточного пе­ре­носа глюкозы [21], происходит активизация липолиза. Рассматри­ва­ет­ся возможность применения Актовегина для лечения сахарного диабета и метаболического синдрома [12,15]. Одновременное назначение антигипертензивного препарата b–блокатора бисопролола и Актовегина приводит к увеличению мозговой перфузии у больных с метаболическим синдромом.
Актовегин рекомендуется для широкого использования в самых различных областях медицины, например в виде 20% геля, 5% мази или крема при лечении дерматологической патологии. Основная задача наружной формы препарата – ускорение заживления тканей. Вместе с тем именно неврологические заболевания яв­ля­ются основным показанием для его применения. В неврологии Ак­то­вегин используется в виде внутривенных, внутримышечных растворов или драже для приема внутрь. В отделениях интенсивной терапии Актовегин в дозе 800–1200 мг назначается для профилактики синдрома реперфузии у больных с острым инфарктом миокарда, после проведения тромболитической терапии и баллонной ангиопластики, при лечении различных видов шока, после остановки кровообращения и асфиксии, при тяжелой сердечной недостаточности [14]. Рассматривается перспективность ис­поль­зования Актовегина на ранних стадиях формирования персистирующих вегетативных состояний, обусловленных мозговой гипоксией. При этом исходят из представления о том, что ведущим фактором сохранения нейроглиальных структур в условиях гипоксии и ишемии является поддержание стабильного церебрального кровотока, оксигенации и создания условий активации утилизации кислорода и глюкозы с целью обеспечения нормального функционирования цикла Кребса.
В настоящее время Актовегин повсеместно используется для лечения сосудистых заболеваний головного мозга и когнитивных нарушений различной степени вы­раженности [17]. В исследовании эф­фективности влияния Актовегина на когнитивные функ­ции у лиц пожилого и старческого возраста было выявлено, что уже через 2 недели начала терапии препаратом отмечалось статистически достоверное улучшение памяти, внимания и мышления. Клиническое улучшение состояния когнитивных функций, по данным нейропсихологического тестирования, сопровождается нормализацией электроэнцефалограммы и увеличением амплитуды вызванного когнитивного потенциала Р300, причем даже разовое введение препарата приводило к улучшению электрофизиологических показателей функ­ции головного мозга [25,26]. В нескольких двойных слепых плацебо–контро­ли­руемых рандомизированных ис­следованиях изучалось действие Актовегина у больных с легкой или умеренной деменцией. После перорального приема Актовегина в дозе 2 таблетки 3 раза в сутки в течение 8 недель достоверно возрастала скорость психических процессов [24]. Исследо­вание при участии 120 пациентов с цереброваскулярной недостаточностью и когнитивным дефицитом показало, что при длительной терапии дисциркуляторной энцефалопатии с синдромом когнитивных нарушений предпочтение следует отдавать пероральному приему Актове­гина [19]. При парентеральном введении Актовегина у этой группы больных показано улучшение когнитивных функций, в первую очередь памяти и внимания, уменьшение выраженности аффективных нарушений и улучшение социальной адаптации. Особо следует отметить, что эффективность препарата возрастает при увеличении времени курса инфузионной терапии, причем не только при сосудистой деменции, но и при болезни Альц­геймера [2,23]. Курс инфузионной терапии Актове­ги­ном приводит к более выраженному и более быстро наступающему улучшению состояния больных с когнитивными нарушениями, поэтому рекомендуется начинать лечение с парентеральной формы препарата, а затем переходить на прием таблеток [3]. Пред­став­ля­ет большой интерес возможность использования Актове­ги­на, учитывая его влияние на утилизацию глюкозы, у больных СД 2 типа с диабетической энцефалопатией для лечения когнитивных нарушений. При исследовании 60 больных сахарным диабетом (СД) 2 типа, имевших когнитивные нарушения различной степени выраженности, внутривенное введение в дозе 400 мг в течение 3 недель привело к улучшению суммы баллов по шкале MMSE (25,50±2,52 балла до лечения и 26,47±2,50 балла после лечения, p<0,05), причем в наибольшей степени улучшалась память (рис. 1) [11]. Улучшение когнитивных функций не сопровождалось достоверным уменьшением депрессии и тревожности, а также изменением церебральной гемодинамики по данным дуплексного сканирования. Таким образом, можно предполагать, что клиническая эффективность Актовегина у боль­ных СД 2 типа с когнитивными нарушениями обус­лов­лена улучшением в первую очередь церебрального метаболизма.
В пилотной работе, выполненной на 10 больных с тяжелой черепно–мозговой травмой (ЧМТ), получены данные о целесообразности применения Актовегина у данной группы больных. Однако эффективность препарата в лечении ЧМТ нуждается в подтверждении результатами двойных слепых плацебо–контролируемых рандомизированных исследований [4].
Гораздо меньше данных о возможности лечения Актовегином заболеваний периферической нерв­ной системы. Вместе с тем сосудистый компонент присутствует при многих мононевропатиях, включая радикулопатии, множественные мононевропатии и полиневропатии. Представлены работы по лечению Акто­ве­ги­ном, Ксефокамом и индометацином пожилых больных с дискогенными радикулопатиями, которые имеют интенсивный болевой синдром. При применении Актовегина у пациентов наступал более быстрый ре­гресс болевого синдрома в сравнении с группами больных, получавших только Ксефокам или индометацин [16]. Кроме того, как показало катамнестическое исследование, у пациентов группы больных, получавших комбинированную терапию с Актовегином, на 43% реже возникала необходимость повторной госпитализации в связи с рецидивом болевого синдрома. Выраженность неврологического дефицита была значительно ниже в группе больных, получавших Актовегин, чем в других группах. Кроме того, в группе больных, лечившихся Акто­вегином, отмечено достоверное улучшение самочувствия, двигательной активности и сна. Сделан вывод о том, что включение Актовегина в комплекс терапии по­жи­лых пациентов с дискогенной радикулопатией по­зво­ляет быстрее купировать бо­левой синдром, ускорить регресс неврологических на­ру­шений и улучшить самочувствие больных.
Существенно больше исследований по оценке эффективности Актовегина проведено при диабетическом поражении периферических нервов – диабетической дистальной симметричной сенсорно–моторной полиневропатии (ДПН) [5,18,22], что предопределено механизмами фармакологического действия препарата. Снижение кровотока в эндоневральных сосудах, обусловленное микроангиопатией, лежит в основе формирования ДПН. Можно согласиться с точкой зрения о том, что «начинается диабет как болезнь обмена, а заканчивается – как сосудистая патология» [1]. По современной точке зрения, развитие ДПН связано с оксидативным стрессом, возникающим в результате нарушений метаболизма глюкозы, а также слабостью собственных антиоксидантных систем [20]. Метаболические нарушения, вызывая изменение содержания в цитоплазме клеток фосфатных энергетических субстратов, приводят к развитию феномена «псевдогипоксии». Утолщение сосудистой стенки эндоневральных сосудов и изменение реологических свойств крови при СД формируют истинную гипоксию. Такое представление о метаболических и сосудистых процессах, лежащих в основе развития ДПН, делает целесообразным применение Акто­вегина, воздействующего на процессы развития гипоксии и обмен глюкозы, для лечения ДПН.
W. Jansen и E. Beck изучили действие Актовегина у больных с ДПН в рамках контролируемого исследования: одна группа из 35 больных получала плацебо, другая группа из 35 больных – Актовегин в дозе 600 мг (2 таблетки) 3 раза в сутки в течение 24 недель [22]. Кри­териями оценки эффективности препарата служили клинические характеристики полиневропатии (сухожильные рефлексы, по­верхностная и глубокая чувствительность, интенсивность болевого синдрома) и ЭМГ показатели функции периферических нервов (скорость распространения возбуждения (СРВ), а также расстояние, которое больные могли пройти без боли. Улуч­шение состояния больных в группе лечения Акто­ве­гином отмечено у большинства пациентов через 8 не­дель после начала лечения, а оптимальный эффект до­стигался через 16 недель лечения. Показано достоверное улучшение по сравнению с группой плацебо практически всех клинических показателей: расстояния ходьбы без боли, сухожильных рефлексов, поверхностной и глубокой чувствительности (р<0,01). СРВ достоверно (p<0,001) увеличивалась в группе Акто­ве­гина по сравнению с группой плацебо. Пациенты в группе Акто­ве­гина чувствовали себя лучше и предъявляли меньше жалоб на нарушение психоэмоционального статуса, что коррелировало с улучшением их физического состояния.
В работе Яворской В.А. с соавт. [18] в рамках открытого исследования Актовегин применяли для лечения ДПН у 24 больных с СД 1 и 2 типов в виде еже­дневных инфузий в течение 20 дней. Критериями эффективности служили клинические показатели, данные исследования периферического кровотока и результаты ЭМГ об­следования. Отмечено улучшение клинического со­стояния больных в виде уменьшения болевого синдрома, улучшения чувствительности и сухожильных рефлексов, увеличения силы мышц. Реовазография показала улучшение кровотока в ногах, а ЭМГ обследование – увеличение амплитуды М–ответа и СРВ при стимуляции нервов ног.
Применение Актовегина в комплексном лечении 33 больных с синдромом диабетической стопы различной тяжести по классификации Вагнера показало, что подключение препарата к традиционному лечению способствовало быстрому купированию болевого синдрома и ускорению процессов грануляции и эпителизации язвенных дефектов с их заживлением [7].
В исследовании Моргоевой Ф.Э. с соавт. изучена эф­фек­тивность внутривенной монотерапии Акто­ве­ги­ном больных с СД 2 типа [5]. В группу из 30 больных, получавших Актовегин один раз в сутки внутривенно капельно в дозе 400 мг, в 200 мл физиологического раствора в течение 3 недель (15 ин­фу­зий) вошли пациенты с длительностью СД не менее 10 лет в возрасте 58,94±1,29 лет (9 мужчин и 21 женщина).
Наличие ДПН устанавливалось на основании неврологического осмотра, результатов ЭМГ, количественного сенсорного и автономного тестирования. В группу включались больные, имевшие 2а и 2b стадии ДПН по классификации P.J. Dyck и уровень HbA1C не более 10%. Оценка позитивной невропатической симптоматики (неприятные ощущения больных) проводилась с помощью шкалы TSS (Total Symptom Score – общий счет симптомов невропатии) с анализом выраженности бо­ли, жжения, онемения и парестезий. Негативная не­вро­патическая симптоматика (неврологический де­фицит) оценивали по шкале NISLL (Neuropathy Impairment Score – счет невропатических нарушений для ног) с тестированием силы мышц, состояния рефлексов и чувствительности различной модальности. Исследование функ­ционального состояния периферических нервов ног проводилось методом стимуляционной ЭМГ с тестированием двигательного (n. peroneus) и чувствительного (n. suralis) нервов. Количественную оценку поверхностной и глубокой чувствительности, а также автономной кардиоиннервации проводили на приборе CASE–IV (Medical Electronics, США) с определением порогов холодовой, температурной, болевой и вибрационной чувствительности. Об уровне оксидативного стресса судили по содержанию малонового диальдегида в сыворотке крови и гемолизате эритроцитов. Состояние микроциркуляции изучали в ногтевом ложе второго пальца кисти на компьютерном капилляроскопе GY–0,04 фирмы «Центр анализа веществ» (Россия). Цифровой анализ изображения позволял определить скорость кровотока, количество «сладж–фе­номенов», величину периваскулярного отека. Обследование больных проводилось до и после курса лечения Актове­ги­ном.
До лечения в группе больных СД с ДПН отмечено достоверное повышение уровня перекисного окисления липидов в плазме и мембранах эритроцитов по сравнению с группой из 15 здоровых добровольцев того же возраста, что свидетельствовало о выраженности оксидативного стресса. Лечение Актовегином привело к снижению уровня малонового диальдегида (МДА) в плазме и мембранах эритроцитов с последующей его нормализацией. Таким образом, Актовегин оказывал несомненный антиоксидантный эффект, действуя на патогенетические механизмы развития ДПН.
Состояние реологических свойств крови оценивали методом компьютерной капилляроскопии до и после лечения Актовегином. После лечения Актовегином отмечено достоверное улучшение основных характеристик капиллярного кровотока, причем не только отражающих реологические свойства крови, но и состояние проницаемости стенки капилляра (рис. 2).
До лечения выраженность позитивной невропатической симптоматики по шкале TSS была значительной (7,79 балла). После лечения отмечено достоверное уменьшение как суммы баллов по шкале TSS, так и баллов каждого из сенсорных симптомов в отдельности (p<0,001) (табл. 1).
Уменьшение выраженности болезненных ощущений у больных после лечения Актовегином не было связано с психоэмоциональными нарушениями, так как не отмечено динамики выраженности депрессии и тревожности после лечения (табл. 2).
При оценке до начала лечения выраженность негативной невропатической симптоматики была незначительной (сумма баллов по шкале NISLL – 2,27 балла), причем в основном выявлялись нарушения чувствительности и рефлексов. После лечения Актовегином отмечено достоверное уменьшение выраженности неврологического дефицита (p<0,05), но не отдельных групп симптомов (сила мышц, рефлексы, чувствительность) (рис. 3).
При исследовании функционального состояния двигательного нерва не выявлено достоверных изменений ос­новных электрофизиологических характеристик пос­ле лечения Актовегином. При исследовании функ­ци­о­наль­ного состояния чувствительного нерва выявлено до­стоверное увеличение амплитуды сенсорного ответа (3,87±2,43 мкВ до лечения и 6,19±3,16 мкВ после лечения, p<0,05) при неизменности СРВ (табл. 3).
Исследование порогов температурной и болевой чувствительности методом количественного сенсорного тестирования показало, что после лечения Актове­гином происходит уменьшение порогов чувствительности, связанной с состоянием тонких нервных волокон (р<0,05). Не выявлено достоверного увеличения порога вибрационной чувствительности (толстые волокна), хотя при ЭМГ обследовании получено достоверное увеличение амплитуды сенсорного ответа. Вариабельность сердечного ритма, по данным исследования R–R интервалов в покое и при пробе с глубоким дыханием, достоверно не изменилась после лечения Актовегином, хотя отмечена тенденция к нормализации.
Таким образом, проведенное исследование показало, что лечение Актовегином, уменьшая выраженность оксидативного стресса и улучшая состояние системы микроциркуляции, приводит у больных СД 2 типа к регрессу клинических проявлений ДПН, что подтверждается улучшением объективных показателей функционального состояния периферических нервов (ЭМГ и количественное сенсорное тестирование). Не­смотря на то что все исследования эффективности Актовегина при ДПН показали целесообразность его использования, имеется необходимость проведения масштабного контролируемого исследования с большим числом больных в группе лечения и группе плацебо. В 2007–2008 гг. под патронажем фармацевтической компании «Никомед» про­водилось многоцентровое рандомизированное двой­ное слепое плацебо–контролируемое исследование с планируемым включением 550 больных («Акто­ве­гин против плацебо у больных с диабетической полиневропатией»). В настоящее время результаты статистически обрабатываются и будут предположительно опубликованы в конце 2008 года. Можно надеяться, что данное исследование позволит окончательно решить вопрос об эффективности и безопасности применения Актовегина для лечения ДПН.
С патофизиологической точки зрения, не вызывает сомнения, что обладающий антигипоксантным и анти­оксидантным действием Актовегин может применяться при широком круге неврологических заболеваний центральной и периферической нервной системы, в патогенезе которых играют роль гипоксия, ишемия и оксидативный стресс. Препарат может использоваться при сосудистых заболеваниях головного мозга, при когнитивных нарушениях, обусловленных сосудистыми или сосудисто–дегенеративными факторами. Заболевания периферической нервной системы, например, ишемические невропатии, тоннельные и радикулярные синдромы, в генезе которых сосудистый фактор играет важную роль, также являются возможной целью для применения Актовегина.

Литература
1. Ефимов А.С. Диабетические ангиопатии // М. «Медицина» – 1989.
2. Каммерер С. Раннее начало терапии у пациентов с деменцией // Русс.мед.журн. – 2003 – №10 – с.583–585.
3. Кунц Г., Шуман Г. Использование актовегина при умеренно выраженной деменции: результаты многоцентрового двойного слепого плацебо–контролируемого рандомизированного исследования // Неврологический журнал – 2004 – №1 – с.40–44.
4. Михалович Н., Хак Дж. Антигипоксанты в неотложной терапии черепно–мозговых травм // Русс. мед. журн. – 2004 – №10 – с.621–625.
5. Моргоева Ф.Э., Аметов А., Строков И.А. Диабетическая энцефалопатия и полиневропатия: терапевтические возможности Актовегина // Русс. мед.журн. – 2005 – № 6 – с.302–304.
6. Нордвик Б. Механизм действия и клиническое применение препарата актовегин // В сб. «Актовегин. Новые аспекты клинического применения» – М. – 2002 – с. 18–24.
7. Оболенский В.Н. Комплексное лечение больных с синдромом диабетической стопы // В сб. «Опыт клинического применения актовегина в эндокринологии» – М., 2005 – с.39–46.
8. Пирадов М.А., Румянцева С.А. РМЖ – 2005 – №15 – с.980–983.
9. Румянцева С.А. Фармакологические характеристики и механизм действия актовегина // В сб. «Актовегин. Новые аспекты клинического применения» – М. – 2002 – с. 3–9.
10. Румянцева С.А., Беневоленская Н.Г., Евсеев В.Н. Антигипоксанты в реаниматологии и неврологии // Русс. мед.журн. – 2004 – №22 – с.302–304.
11. Строков И.А., Моргоева Ф.Э., Строков К.И. и др. Терапевтическая коррекция диабетической полиневропатии и энцефалопатии Актовегином // Русс. мед.журн. – 2006 – №9 – с.698–703.
12. Сыч Ю.П., Зилов А.В. Возможности применения Актовегина в лечении сахарного диабета // Проблемы эндокринологии – 2003 – №3 – с.51–53.
13. Чугунов А.В., Камчатнов П.Р., Кабанов А.А. и др. Возможности метаболической терапии у больных с хроническими расстройствами мозгового кровообращения // Consilium medicum – 2006 – №2.
14. Шилов А.М. Антигипоксанты и антиоксиданты в кардиологической практике // Русс. мед. журн.– 2004 – №2 – с.112–114.
15. Шишкова В.Н. Перспективы применения препарата Актовегин у пациентов с метаболическим синдромом и предиабетом. Современные представления о нарушениях углеводного обмена // РМЖ – 2007 – № 27.
16. Шмырев В.И., Боброва Т.А. Актовегин и ксефокам в комбинированной терапии вертеброгенных болевых синдромов у пожилых // Лечение нервных болезней – 2002 – №1 – с.37–39.
17. Шмырев В.И., Остроумова О.Д., Боброва Т.А. Возможности препарата Актовегин в профилактике и лечении деменции // Русс.мед.журн. – 2003 – №4 – с.216–220.
18. Яворская В.А., Егоркина О.В., Машкин О.Н. и др. Клинический опыт применения Актовегина при диабетической полинейропатии // В сб. «Опыт клинического применения актовегина в эндокринологии» – М. – 2005 – ст.27–30.
19. Янсен В., Брукнер Г.В. Лечение хронической цереброваскулярной недостаточности с использованием драже Актовегин форте (двойное слепое плацебо–контролируемое исследование) // Русс. мед.журн. – 2002 – №12–13 –с.543–546.
20. Brownly M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications // Nature – 2001 – Vol.414 – P.813–820.
21. Jacob S., Dietze G.J., Machicao F. et al. Improvement of glucose metabolism in patients with type II diabetes after treatment with hemodialysate // Arzneimittelforschung – 1996 – №3 – P.269–272.
22. Jansen W., Beck E. Лечение диабетической полинейропатии. Контролируемое двойное слепое исследование // В сб. «Опыт клинического применения актовегина в эндокринологии» – М., 2005 – с.11–20.
23. Kinzler E., Lehmann E., Groth J. et al. Actovegin in der Behandlung geriatrischer Patienten mit hirnorganischem psychosyndrom // Munch Med Wochenschr – 1988 – Vol. 130 – P.644–646.
24. Oswald W.D., Steger W., Oswald B. et al. Die Verbesserung fluider kognitiver Leistungen als Indikator fur die klinische Wirksamkeit einer nootropen Substanz.Eine placebokontrollierte Doppelblind–Studie mit Actovegin // Z. Gerontopsychol.–psychiatrie. – 1991 – Vol.4 – P.209–220.
25. Saletu B., Grunberger J., Linzmayer L. et al. EEG brain mapping and psychometry in age–associated memory impairment after acute and 2–week infusions with the hemoderivative Actovegin: double–blind, placebo–controlled trials // Neurophychobiol. – 1990/1991 – Vol.24 – P.135–148.
26. Semlitsch H.V., Anderer P., Saletu B. et al. Topographic mapping of cognitive event–related potentials in a double–blind, placebo–controlled study with the hemoderivative Actovegin in age–associated memory impairment // Neurophychobiol. – 1990/1991 – Vol.24 – P.49–56.