string(5) "18901"

Введение
Амоксициллин/клавуланат (АК), препарат из группы полусинтетических ингибиторозащищенных пенициллинов, более 20 лет занимает ключевые позиции в лечении инфекций нижних дыхательных путей. Своей популярностью он обязан активности против Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus spp, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, других энтеробактерий и анаэробов. В последние годы относительным препятствием к применению пенициллинов явилось распространение устойчивых штаммов S. pneumoniae. Клинико–фармакологические исследования, подтвердившие возможность преодоления устойчивости высокими дозами пенициллинов, стали основой для разработки новых лекарственных форм. Повышенное до 875, 1000 и 2000 мг содержание амоксициллина при низком, но достаточном для ингибирования b–лактамаз содержании клавуланата, обеспечило не только длительное время превышения минимальной подавляющей концентрации, но также хорошую переносимость и возможность двукратного суточного приема. Эти преимущества позволили рассматривать АК как препарат выбора при лечении многих инфекций, в том числе внебольничной пневмонии и обострений хронической обструктивной болезни легких. Необходимость применения препарата особенно очевидна у лиц с факторами риска инфекции, вызванной устойчивыми штаммами S. pneumoniae в случае, если нельзя исключить и других, продуцирующих b–лактамазы грамположительных и грамотрицательных возбудителей. Важно и то, что фармакодинамически усовершенствованные формы АК за счет сокращения кратности приема увеличивают приверженность пациентов к предписанному режиму лечения.
История создания
Разработка в 30–40 гг. XX века бензилпенициллина открыла новую эру в лечении инфекционной патологии. Но уже через год от момента применения препарата появились первые сообщения о выделении устойчивых штаммов S. aureus [84]. Прогнозируемая возможность «ускользания» стафилококка от единственного высокоэффективного средства терапии стимулировала поиск новых средств, направленных на преодоление устойчивости. В результате в 1960 г. была анонсирована группа пенициллинов, устойчивых к пенициллиназам (метициллин), в 1961 г. – аминопенициллинов. Представитель последних – ампициллин, отличался расширенным за счет грамотрицательных бактерий спектром активности и стабильностью в кислой среде желудка. И все же для него была характерна невысокая степень абсорбции. Этот недостаток был устранен в результате модификации 6–аминопенициллановой кислоты, приведшей к созданию амоксициллина (1972 г.).
Препарат по–прежнему оставался незащищенным от воздействия b–лактамаз, к этому времени относительно широко синтезируемых не только стафилококком, но и E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, M. catarrhalis, H. influenzae и анаэробами, преимущественно возбудителями интраабдоминальной инфекции. Для нейтрализации их действия и обеспечения активности амоксициллина требовалась дополнительная, стойко связывающая ферменты мишень. Наиболее подходящей для этих целей явилась клавулановая кислота – продукт метаболизма Streptomyces clavuligerus [85]. Объединение 2 антибактериальных средств открыло в 1981 г. страницу успешной истории ингибиторзащищенных b–лактамов.
В течение некоторого времени АК использовался в низких, от 375 до 625 мг дозах. Однако распространение в ряде стран пневмококков, устойчивых к пенициллину (Pen–R), потребовало увеличения содержания в препарате доли амоксициллина. Его соотношение к клавулановой кислоте было доведено до 7:1 (875/125 мг), 8:1 (1000/125 мг) и, позже, до 16:1 (2000/125 мг). Согласно фармакодинамическим (ФД) исследованиям и клиническим наблюдениям, это обеспечило преодоление умеренной устойчивости. Важным следствием внедрения новых форм также стала возможность сокращения частоты суточного приема и обеспечение полноценной ступенчатой терапии.
Фармакологическая характеристика
Фармакокинетика
Амоксициллин
При пероральном применении биодоступность составляет 75–90%, для растворимой формы – до 93%. Биодоступность не зависит от приема пищи. Всасывание быстрое, максимальная сывороточная концентрация (Сmax) при пероральном введении достигается через 1–2 ч. При приеме 500 мг Сmax составляет 5,5–10 (в среднем 7,2) мг/л [70,104], 875 мг – 10–15 (в среднем 11,6) мг/л [58,104], 2000 мг – 13,5–17 мг/л [10,58]. При внутривенном введении 1200 мг АК Cmax составляет 105 мг/мл. Препарат связывается с белками плазмы на 17–20%. Легко проходит через гистогематические барьеры, за исключением гематоэнцефалического. Соотношение концентрации в тканях/секрете к сывороточной составляет: 0,33 – бронхиальный секрет, 0,37–0,75 – слизистая бронхов, 0,39 – гомогенат легочной ткани, 0,68 – лимфоузлы [6,54]. При внутривенном введении и одинаковых CS концентрация амоксициллина в легочном секрете превышает таковую ампициллина [62], однако не всегда является достаточной для подавления умеренно устойчивых штаммов пневмококка [19]. Существуют данные, указывающие на более высокие концентрации амоксициллина в слизистой бронхов. Так, в исследовании I. Gould и соавт. концентрация препарата в секрете превышала сывороточную в 2 раза [49]. Проходит через плацентарный барьер, в следовых количествах поступает в грудное молоко.
Клиренс плазмы 185±30 мл/мин х1,73 м2, тканевой клиренс замедлен [96]. Препарат экскретируется (до 80%) и фильтруется (до 20%) почками; 10–20% выводится печенью. Концентрация активного вещества в желчи в 4 раза превышает таковую в сыворотке крови. После внутривенного введения 80%, после перорального – до 50% препарата обнаруживается в моче в неизмененном виде. В результате метаболизма формируются неактивные вещества. Период полувыведения (T1/2) 1–1,7 ч., при нарушении функции почек (клиренс креатинина <10 мл/мин) удлиняется до 4–12,6 ч; удаляется при диализе. В организме не аккумулирует.
Клавулановая кислота
Биодоступность 31,4–98,8% [74], Cmax при пероральном введении достигается через 40–120 мин. Исследования фармакокинетики (ФК) клавуланата демонстрируют аналогичное с амоксициллином накопление в секрете и ткани респираторного тракта (с поправкой на различие доз). В отличие от амоксициллина часто обнаруживается в альвеолярных макрофагах. Концентрация после приема повышенной до 250 мг дозы в макрофагах может достигать 0,76 мг/л, что определяет клиническую эффективность против Legionella pneumophila (МПК90 0,25 мг/л) [26]. T1/2 = 1 час, при тяжелой почечной недостаточности увеличивается до 4,5 ч; удаляется при диализе. Интенсивно метаболизируется в печени, продукты метаболизма выводятся с калом, мочой и через легкие. Через 6 часов после перорального приема 20–60% неизмененного клавуланата калия обнаруживается в моче. Фармакокинетика АК представлена в таблице 1.
Фармакодинамика
Амоксициллин
Является самым активным из всех оральных пенициллинов и цефалоспоринов против S. pneumoniae, включая микроорганизмы с промежуточным уровнем устойчивости (<4 мкг/мл). Активен в отношении S. pneumoniae, оксациллиночувствительного S. aureus, H. influenzae, Moraxella catarrhalis, E. coli, P. mirabilis (преимущественно внебольничных штаммов), Helicobacter pylori, анаэробов, за исключением Bacteroides fragilis, интенсивно синтезирующих b–лактамазы. Неактивен против таких «атипичных» возбудителей, как Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae (но не Chlamydia trachomatis).
Бактерицидное действие препарата обусловлено нарушением структуры клеточной стенки, каркас которой составляют пептидогликаны. Синтез последних начинается в цитоплазматическом пространстве, сборка завершается в периплазматическом пространстве. Отсюда молекула транслоцируется через клеточную мембрану, подвергаясь различным ферментативным воздействиям. Для окончательного этапа формирования сетчатой структуры требуется гликозилтрансферазный и транспептидазный катализ, обеспечиваемый ферментами – пенициллинсвязывающими белками (ПСБ) [87]. Действие b–лактамов связано с ацилированием активного окончания тропных ПСБ. В результате ингибирования транспептидазной активности нарушается образование поперечных сшивок пептидогликана. Структурные изменения ведут к формированию медленно делящихся «клеточно–дефицитных» форм бактерий, оболочка которых характеризуется высокой проницаемостью и низкой устойчивостью к осмотическому стрессу.
С ФД точки зрения эффективность b–лактамов определяется временем (T), в течение которого концентрация несвязанного препарата в 4 раза превышает значение его минимальной подавляющей концентрации (МПК). Данное условие касается не только сыворотки крови, но и тех сред организма, в которых требуется достижение эффекта препарата1. Для оптимального действия необходимо, чтобы этот показатель не менее чем на 40–50% перекрывал интервал между введениями [1,51]. Например, при значениях МПК 0,5 мг/л, максимальный терапевтический эффект может быть достигнут при сывороточной концентрации (Cs) = 2 мг/л в течение 50% интервала между введениями. Большие величины для штаммов с низкими уровнями МПК практического значения не имеют.
Фармакодинамика при воздействии b–лактамов на Pen–R штаммы S. pneumoniae сложнее. При использовании стандартной дозы амоксициллина (Cs=10 мкг/мл) и поддержании Cs в течение 100% T>МПК, ряд микроорганизмов с МПК 2 мкг/мл выживает. Для преодоления устойчивости требуется увеличение не только времени T>МПК, но и терапевтического индекса (Cmax>МПК) [7]. В эксперименте при Cmax, в 10 раз превышающей МПК, наилучший эффект достигается при обеспечении 60% интервала T>МПК [51]. К сожалению, последнее условие не всегда достижимо при ассоциации инфекции с высокоустойчивыми штаммами.
О необходимости повышения дозы амоксициллина при эпидемической значимости Pen–R S. pneumoniae свидетельствуют данные, полученные в опытах на лабораторных животных. При моделировании инфекции, вызванной чувствительными и умеренно устойчивыми штаммами S. pneumoniae, подтверждена максимальная активность препарата при 44 и 60% T>МПК [12,14]. Есть свидетельства улучшения исходов при лечении высокими дозами АК острого среднего отита, вызванного пневмококками с МПК 1–2 мкг/мл [16]. В таблице 2 представлены ФД показатели АК в отношении микроорганизмов с различной МПК пенициллина [28,37,57,56,58,86]. Видно, что при двукратном суточном применении в дозе 875/125 мг АК достаточно эффективен в отношении S. pneumoniae с МПК <2 мг/л. Активность против штаммов с МПК 4 мг/л можно ожидать только при трехкратном применении препарата и, что также вероятно, при доведении содержания амоксициллина до 1 г 3 р/сут. [81].
Преимущество модифицированной формы АК (2000/125 мг) в регионах с высоким уровнем распространения Pen–R S. pneumoniae2 подтверждается в ФД исследовании L. Alou и соавт., С. Kaye и соавт. [10,58]. В соответствии с полученными данными, только 2 г амоксициллина (для детей суспензия 14:1 при приеме 90/6,4 мг/кг/сут.) обеспечивают требуемое время превышения МПК 4 мг/л при 12–часовом интервале дозирования (табл. 2) [10,58], показывая лучшую эффективность, чем левофлоксацин (500 мг) в отношении S. pneumoniae с МПК амоксициллина 4 мг/л и 8 мг/л [18]. В эксперименте высокие дозы АК обусловливают снижение концентрации инокулюма у 99,99% исследуемых штаммов S. pneumoniae с МПК амоксициллина 4 мг/л и у 99% штаммов с МПК 8 мг/л [93]. С другой стороны, форма 875/125 мг при симуляции режима трехкратного применения подавляет рост бактерий с МПК амоксициллина 8 и 4 мг/л только в 40 и 50% случаев [93]. Подобные результаты, перенос которых в реальную клиническую практику не всегда обоснован, приводят и другие исследователи [18,75].
Клавулановая кислота
Основной эффект клавулановой кислоты (калиевой соли) заключается в стойком, конкурентном, необратимом ингибировании широкого спектра b–лактамаз: плазмидных – TEM и SHV (Enterobacteriaceae, H. influenzae) и хромосомных (K. pneumoniae, P. mirabilis, P. vulgaris, Bacteroides fragilis, M. catarrhalis) [15]. Еще один эффект клавулановой кислоты, который может расширить показания к применению АК при инфекциях, ассоциированных с Pen–R S. pneumoniae – его фармакологический синергизм с b–лактамами. В частности, связывание клавуланата с ПСБ 3 обеспечивает существенное снижение МПК пенициллина (с 0,01 и 0,25 до 0,0025 и 0,06 мг/л) [92]. Эффект комбинации наблюдается при культивировании Pen–R штаммов S. pneumoniae на средах, содержащих субингибирующие концентрации клавуланата и амоксициллина. В этом случае наблюдается появление абберантных форм пневмококка, имеющих измененную конфигурацию и увеличенный объем [32].
Клинические, ФД и ФК исследования показали, что эффект препарата зависит от его абсолютного количества, поступившего в организм. Однако в тех же исследованиях показано, что выраженные индивидуальные различия ПФК не влияют на эффективность лечения [15,66,104].
Постантибиотический эффект
b–лактамы (за исключением карбапенемов) практически не имеют ПАЭ в отношении грамотрицательных и демонстрируют кратковременный ПАЭ против грамположительных бактерий (кроме S. aureus) [59].
Взаимодействие с факторами
неспецифической резистентности
организма
Эффективность антиинфекционных препаратов зависит не только от их активности против возбудителей. Одним из основных механизмов взаимодействия антибиотика с возбудителем является изменение факторов вирулентности последнего. Препараты, являющиеся ингибиторами синтеза клеточной стенки, универсально снижают устойчивость микроорганизма к воздействию бактерицидных факторов сыворотки, полиморфонуклеаров и макрофагов [48,67]. Под влиянием b–лактамов в той или иной степени снижается устойчивость микроорганизма к воздействию комплемента, лизоцима, катионных белков и других бактерицидных факторов. Воздействие субингибирующих концентраций b–лактамов приводит к росту проницаемости эндотелия для полиморфонуклеаров и усилению экспрессии бактериальной клеткой широкого спектра хемоаттрактантов, активирующих хемотаксис, внутриклеточный киллинг и систему комплемента [53].
В случае с АК как амоксициллин, так и связывающаяся с ПСБ–3 клавулановая кислота, обеспечивают повреждение клеточной стенки [92], инициируя альтернативный путь активации комплемента и усиление фагоцитарной активности [22,48,47]. Заслуживает внимания и активность клавуланата, проявляющаяся в стимуляции опсонизации бактерий и восстановлении резко нарушенной фагоцитарной активности у пациентов, перенесших трансплантацию почек или находящихся на гемодиализе [31,30,29].
Эффект повышения активности амоксициллина в присутствии клавулановой кислоты, сыворотки и лейкоцитов был продемонстрирован в работе L. Alou и соавт. [10]. В данном случае в жидкие питательные среды добавлялась сыворотка и гранулоциты привитых против пневмококка добровольцев. В условиях ex vivo, комплемент–зависимая активация опсонизации и фагоцитоза обеспечила бактерицидный эффект АК 2000/125 в отношении штаммов пневмококка с МПК 4, 8 и 16 мг/л, несмотря на невозможность требуемого % времени T>МПК и даже, в ряде случаев, на субингибирующие концентрации амоксициллина. То, что предварительная иммунизация (стимулируется выработка опсонинов) обеспечивает эффективность терапии при ФД параметрах, далеких от идеальных, известно из других экспериментальных исследований. Так, 100% выживаемость лабораторных животных с пневмококковым сепсисом была достигнута при 2,8% Т>МПК (S. pneumoniae с МПК пенициллина 4 мг/л) [21] и 0% интервале T>МПК для штаммов с МПК 8 мг/л [98]. Столь очевидное положительное влияние комбинации амоксициллина с клавуланатом, наблюдаемое в присутствии гранулоцитов и сыворотки крови, позволяет сделать вывод о целесообразности раннего применения АК при тяжелой внебольничной пневмонии (ВП), где активизация иммунной системы организма может иметь важное значение [67]. Подобный вывод находит подтверждение и в других исследованиях, продемонстрировавших эффективность высоких доз АК против S. pneumoniae с МПК амоксициллина 16 мг/л при добавлении в питательные среды гранулоцитов [11]. В результате подобного взаимодействия возможно не только достижение клинической эффективности как таковой, но и снижение риска клонального распространения Pen–R штаммов S. pneumoniae.
Фагоциты влияют на активность антибактериальных препаратов, выделяя катионные белки, лизоцим, лактоферрин, протеиназы, пептиды, обладающие бактерицидным и увеличивающим клеточную проницаемость эффектом. Еще один механизм взаимодействия фагоцитов и антибиотика – это изменение pH внеклеточной среды. При достижении pH < 6,5 отмечается только остановка роста и деления бактерий, подвергшихся воздействию b–лактамов. Однако лизиса, наблюдаемого при более низкой кислотности, не происходит. Этот феномен кислотозависимой толерантности объясняется подавлением аутолитических ферментов микроорганизма. Фагоцитарный лизоцим разрушает микроорганизм при низких значениях pH, тем самым нивелируя сниженную бактерицидную активность b–лактамов.
Лекарственные взаимодействия
Пробенецид, фенилбутазон, сульфинпиразон, ацетилсалициловая кислота увеличивают Cs и T1/2, подавляя тубулярную секрецию амоксициллина. При одновременном применении амоксициллина с метотрексатом отмечается усиление токсичности последнего, с аллопуринолом – увеличивается риск экзантем; увеличение протромбинового времени создает опасность кровотечения при одновременном назначении с варфарином. Взаимное усиление активности, в частности, против Pen–R и чувствительных S. pneumoniae, продемонстрировано в ряде экспериментальных моделей при комбинации с аминогликозидом [34].
Нежелательные реакции
При оценке клинических исследований, выполненных с применением АК (3 р/сут.), частота нежелательных реакций (НР) составила 13–18,3%3; связанная с НР отмена препарата отмечена в 4–6% случаев (главным образом из–за диареи и болей в животе) [41,42,70]. Большинство из них вызвано клавуланатом и связано с системой органов пищеварения (8,4%; тошнота – 1,4%, диарея – 3,4–13%3). Частота НР при двукратном суточном приеме АК 875/125 мг существенно ниже, чем при традиционных режимах терапии. В частности, диарея отмечена только у 3% пациентов, в большинстве случаев слабо или умеренно выраженная и не требующая дополнительного лечения [20,42].
Резистентность и ее влияние
на результаты терапии
Поскольку пептидогликан является обязательным компонентом бактериальной клетки, все микроорганизмы в той или иной степени чувствительны к антибиотикам этого класса. Активность b–лактамных антибиотиков ограничивается их концентрациями в очаге инфекции. Если ПСБ не угнетаются при концентрациях, реально достижимых в организме, то говорят о природной устойчивости микроорганизма (микоплазма).
Кроме уровня природной чувствительности, клиническую эффективность b–лактамных антибиотиков определяет наличие у микроорганизмов приобретенной устойчивости, реализующейся посредством появления или изменения интенсивности продукции b–лактамаз, а также снижения аффинности некоторых ПСБ. Отмечено, что изменение ПСБ в результате мутации pbp генов происходит после первого контакта с b–лактамом, а наименьшую степень повышения МПК демонстрируют пенициллины [IA2] [95]. Менее благоприятные результаты были получены в экспериментах с макролидами [25,79], цефалоспоринами [79,95,102] и респираторными фторхинолонами [35]. Эта особенность с эпидемиологической точки зрения позиционирует АК в разряд наиболее безопасных средств антимикробной химиотерапии пневмококковой инфекции.
Эпидемиология резистентности в России
Уровень резистентности пневмококка к пенициллину в России находится на невысоком уровне – 5–12% (в среднем 9%). Менее 2% выделенных штаммов имеют МПК >2 мг/л (табл. 3) [1,2]. Ситуация в регионах и в отдельных популяциях не всегда оказывается столь благоприятной. Свидетельством этому служат данные, полученные в организованных военных коллективах на Дальнем Востоке (Pen–R 23%: резистентные – 16%, умеренно резистентные – 84%) [68].
Сведения об устойчивости другого респираторного возбудителя – H. influenzae – ограничены. При исследовании 322 назофарингеальных штаммов, полученных у детей из детских организованных коллективов, устойчивость к ампициллину выявлена в 3 случаях, продукция b–лактамаз выявлена только в 1 случае [3]. Результаты другой работы также продемонстрировали низкую распространенность клинических штаммов H. influenzae, продуцирующих b–лактамазы. Как следует из таблицы 3, уровень устойчивости H. influenzae к ампициллину, в частности, в Москве, стабильно низок и не превышает 5%.
Еще одним актуальным возбудителем респираторных инфекций, в том числе обострений хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), является Moraxella catarrhalis – аэробный грамотрицательный диплококк, комменсал верхних дыхательных путей [46]. Благодаря 90%–ной частоте синтеза b–лактамаз, подавляемых клавуланатом, возбудитель рассматривается как Pen–R [103]. Более того, M. catarrhalis (благодаря выделению b–лактамаз) «защищает» S. pneumoniae и H. influenzae от бактерицидного действия пенициллинов.
Клиническое значение in vitro устойчивости
Распространение Pen–R S. pneumoniae поставило вопрос о целесообразности широкого применения пенициллинов. Результаты клинических и эпидемиологических исследований позволили сделать вывод, что влияние устойчивости к пенициллину на эффективность антибактериальной терапии неоднозначно. Например, лечение таких инфекций, как менингит и острый средний отит, в большинстве случаев окажется неэффективным.
С другой стороны, к настоящему времени накопилось достаточно данных, подтверждающих эффективность терапии ВП, вызванной S. pneumoniae с МПК пенициллина до 2 мг/л высокими дозами бензилпенициллина [39,78,108]. Менее определенные выводы можно сделать относительно изолятов с МПК >4 мг/л [39].
Доказательств неэффективности пенициллина, назначаемого в дозе 150000–200000 ед/кг массы тела в сутки, при инфекции, вызванной устойчивыми штаммами S. pneumoniae (МПК до 2 мг/л), не существует [50,78]. В исследовании R. Pallares у взрослых пациентов с пневмококковой пневмонией летальность в «Pen–R» и «пенициллиночувствительной» группах составила 24% и 38% (p=0,001). При исключении дополнительных факторов, влияющих на неблагоприятный исход, результаты оказались недостоверными [78]. В другом исследовании, включившем 590 пациентов с пневмококковой бактериемией, увеличения числа летальных исходов также не выявлено, хотя средняя длительность пребывания в стационаре увеличилась на 3,7 суток [82,89].
Весьма убедительными представляются результаты исследования V. Yu и соавт. [108], заключавшегося в анализе исходов лечения 844 пациентов с пневмококковой бактериемией (15% – МПК 0,12–1 мг/л; 9,6% – МПК >2 мг/л). Установлено, что «неадекватная» с точки зрения чувствительности in vitro терапия пенициллином, цефтриаксоном или цефотаксимом (но не цефуроксимом) не повлияла на летальность, на время нормализации температуры и на развитие гнойных осложнений. Летальные же исходы чаще наблюдалась у лиц пожилого возраста, при тяжелом течении заболевания и при наличии тяжелой сопутствующей патологии.
Таким образом, основываясь на данных эпидемиологического мониторинга, можно утверждать, что большинство выделенных в России резистентных штаммов S. pneumoniae имеют МПК<4 мг/л [1,2]. Сопоставляя данные литературы о зависимости эффективности b–лактамов от МПК пенициллина и данные о распространенности антибиотикорезистентности, следует признать, что применение аминопенициллинов является надежным средством лечения тяжелых пневмококковых и гемофильных инфекций респираторного тракта. Прогнозируемый рост Pen–R вряд ли приведет к серьезным изменениям в тактике лечения. Это следует из результатов ранее цитируемых, а также других, недавно опубликованных работ, подтверждающих высокую, 98% эффективность АК (2000/125) при лечении респираторных инфекций, вызванных S. pneumoniae с МПК пенициллина [GIA3] 0,5–8 мг/л [41,60]. Оптимизм связан и с наличием клинических и экспериментальных наблюдений об эффективности амоксициллина (3 г/сут.) при лечении S. pneumoniae (МПК 4 мг/л) пневмонии [81,97].
Место АК в антибактериальной терапии
Внебольничная пневмония
Традиционно для лечения ВП применяются b–лактамы, макролиды и доксициклин. В условиях благоприятной эпидемиологической ситуации, наблюдаемой в России, преимущество b–лактамов (в частности, амоксициллина) очевидно. Это связано с его выраженным бактерицидным эффектом в отношении основного возбудителя ВП – S. pneumoniae, а также чувствительных штаммов H. influenzae. Значение ингибиторозащищенных аминопенициллинов определяется их активностью против продуцирующих b–лактамазы H. influenzae, S. aureus и энтеробактерий (K. pneumoniae, E. coli). Роль этих возбудителей, как известно, возрастает при тяжелом течении ВП.
Выбор препарата для лечения ВП должен исходить из необходимости максимальной эрадикации возбудителя. Смысл этого заключается не только в обеспечении клинического выздоровления, но и в уменьшении вероятности колонизации и распространения резистентных клонов [33]. В большинстве случаев антибактериальная терапия является эмпирической, что связанно с трудностями идентификации возбудителя. Основная тенденция в лечении внебольничных пневмоний – предпочтение монотерапии препаратами узкого спектра действия, а также пероральной терапии перед парентеральной [55,90]. Однако в случае тяжело протекающего заболевания применяются парентеральные препараты широкого спектра, активные против S. pneumoniae, Enterobacteriaceae spp, а при наличии факторов риска – Pseudomonas aeruginosa и других множественноустойчивых бактерий (K. pneumoniae). В большинстве случаев обязательно применение макролидов, помимо активности против Legionella pneumophila и Chlamydophila pneumoniae, обладающих выраженным противовоспалительным действием [44,105].
Оценке эффективности терапии АК посвящено большое число исследований. Продемонстрированная в них высокая эффективность позволила экспертам Американского торакального общества [72,73], Американского общества инфекционных болезней [64], Центров по контролю и профилактике заболеваний США [52], Канадского общества инфекционных болезней/торакального общества [65], Британского торакального общества [63], экспертов других европейских стран [38,40,77] и России [4] рекомендовать применение препарата, в сочетании с макролидом, при лечении тяжелых форм ВП. К средствам первой линии при лечении нетяжелой ВП относят АК эксперты Японского респираторного общества [100,107]; при лечении лиц старше 60 лет и лиц с сопутствующими заболеваниями (ХОБЛ, сахарный диабет, сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, цирроз печени, алкоголизм, наркомания, дистрофия) – российские эксперты [4]. Как показание к применению ингибиторозащищенных аминопенициллинов экспертами Американского торакального общества рассматриваются случаи ранней нозокомиальной пневмонии [72]. Основным условием для назначения препарата во всех случаях является отсутствие факторов риска резистентных возбудителей (энтеробактерии, синтезирующие b–лактамазы расширенного спектра, метициллиноустойчивый S. aureus и P. aeruginosa).
В таблице 4 приведены результаты изучения эффективности АК у пациентов с нетяжелой и тяжелой ВП, госпитализированных в отделения общего профиля и интенсивной терапии. Как видим, монотерапия АК по терапевтической и бактериологической эффективности была сопоставима с препаратами сравнения, в том числе и респираторными фторхинолонами. Последнее сравнение как нельзя лучше отражает высокую эффективность АК при тяжелых и среднетяжелых формах ВП. Ведь известно, что респираторные фторхинолоны характеризуются наиболее широким спектром действия, оптимальной ФД и ФК, а также минимальным уровнем резистентности ведущих респираторных патогенов. На этом фоне исследования, подтвердившие одинаковую эффективность препаратов несмотря на включение пациентов с различным уровнем чувствительности пневмококка, укрепляют уверенность в эффективности современных схем лечения АК.
Обострение хронической
обструктивной болезни легких
В настоящее время не существует единого мнения о целесообразности применения антибактериальных препаратов при обострениях нетяжелой формы ХОБЛ. Это связано с относительно высокой частотой спонтанной ремиссии, затрудняющей оценку результатов клинических исследований. По имеющимся данным, не все антибактериальные препараты ускоряют разрешение симптоматики обострения, а наилучший эффект прослеживался в группе пациентов с тяжелым течением заболевания [12,88].
Антибактериальная терапия не является основным средством лечения обострений ХОБЛ. Ведение пациента начинается с устранения воздействия аэрополлютантов, в том числе отказе от курения, проведении специфических физиотерапевтических процедур (дыхание через аппарат FLUTTER, постуральный дренаж), восстановлении водно–электролитного баланса, а также в назначении длительных ингаляций кислорода (PaO2 <55 мм рт.ст., SaO2 <88% или PaO2 55–59 мм рт.ст, SaO2 <89% при наличии правожелудочковой недостаточности, гематокрит >55%), бронходилататоров и муколитиков с антиоксидантными свойствами (например, ацетилцистеин). В случае обострения, сопровождающегося выраженным снижением ОФВ1 и прогрессированием одышки, эффективно назначение системных кортикостероидов, 30 мг/сут. 7–14 сут.
При легком течении ХОБЛ (ОФВ1>50%), отсутствии выраженной воспалительной реакции (СРБ, лейкоцитоз) применение антибактериальных средств может быть отложено до 1 нед. Ее начало обосновано при отсутствии спонтанного улучшения или прогрессировании инфекции (например, отделение гнойной мокроты, лихорадка). Антибактериальная терапия при первичном осмотре пациента оправдана при наличии: >2 ключевых симптомов обострения (усиление одышки, гнойная мокрота, увеличение продукции мокроты) в сочетании с факторами риска (>4 обострений в предшествующий год, ОФВ1 <50% от должной, возраст >65 лет, >1 сопутствующее заболевание, в частности, застойная сердечная недостаточность) [101].
Исходя из этиологии обострений нетяжелой ХОБЛ, представленной Haemophilus spp (50%), M. catarrhalis (13%) и S. pneumoniae (10–15%), очевидно, что для большинства случаев средством выбора являются аминопенициллины. Показано, что клиническая эффективность амоксициллина (1000 мг 2 р./сут.) при обострении нетяжелых форм ХОБЛ достигает 92% [45]. В то же время срок до повторного обострения при лечении данным препаратом по сравнению с АК, фторхинолонами и макролидами оказался наименьшим [5]. Следует признать, что, назначая антибактериальную терапию, мы не можем быть уверены в отсутствии связи обострения с устойчивыми микроорганизмами. Учитывая особенности пациентов с ХОБЛ (предшествующая антибактериальная терапия, повторные обострения, другие факторы риска резистентности), в большинстве клинических ситуаций трудно исключить инфицирование Pen–R штаммами S. pneumoniae или продуцирующими b–лактамазы H. influenzae и M. catarrhalis. В таких случаях аргументировано эмпирическое назначение ингибиторозащищенных аминопенициллинов.
Результаты клинических исследований подтверждают целесообразность такого подхода, особенно при частых обострениях ХОБЛ [76,99]. Так, при сравнении бактериологического исхода у 15 и 26 пациентов, получавших лечение АК (875/125 мг 2 р/сут. 8 сут.) или азитромицином (500 мг/сут. 3 сут.), эрадикация была достигнута в 100% и в 50% случаев соответственно [17]. Клинические преимущества успешной эрадикации заключаются в более быстром купировании симптомов заболевания, удлинении периодов между обострениями и, следовательно, замедлении прогрессирования снижения функционирующей легочной ткани. Об этом свидетельствуют данные исследований, подтвердивших существенное удлинение межприступного периода при применении препаратов, обеспечивающих эффективную эрадикацию (моксифлоксацина, ципрофлоксацина, а также АК и при нетяжелых формах ХОБЛ – азитромицина) [24,36,106]. В случае тяжелого течения ХОБЛ (ОФВ1<50%) наиболее оптимальным препаратом оказался моксифлоксацин [69,106]. Он , при отсутствии противопоказаний к применению, как и АК, он является средством выбора при терапии тяжелой (ОФВ1<40%) и среднетяжелой (ОФВ1 40–59%) ХОБЛ [76]. О необходимости применения при обострении ХОБЛ препаратов, обеспечивающих максимальную эрадикацию свидетельствует анализ 12 исследований, показавший крайне высокую корреляцию (r=0,91) между неэффективностью элиминации возбудителя и неудачами терапии [79].
Клинические и экономические преимущества терапии обострения ХОБЛ с использованием ингибиторозащищенных аминопенициллинов были продемонстрированы в исследовании C. Destache и соавт., изучивших 224 эпизода обострения у 60 пациентов [36]. В данном исследовании пациенты были разбиты на группы исходя из характера антибактериальной терапии. Наихудшие результаты лечения были отмечены при назначении амоксициллина, триметоприма/сульфаметоксазола, эритромицина и тетрациклина; незначительно отличались результаты лечения цефуроксимом и цефаклором. В то же время АК, ципрофлоксацин и азитромицин продемонстрировали меньшую частоту неэффективности (5,3% vs. 18,0%) и более длительный межприступный период. Основным фактором, обеспечившим снижение стоимости лечения АК, являлось сокращение частоты случаев госпитализации, связанной с неэффективностью терапии и ранними рецидивами, столь характерными для данной категории пациентов [36,61].
Заключение
Амоксициллин/клавуланат, несомненно, является высокоэффективным препаратом для лечения ВП и ХОБЛ. Это объясняется его исключительной активностью против основных возбудителей респираторной патологии – S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis и внебольничных штаммов Enterobacteriaceae. Распространение устойчивых возбудителей, в первую очередь Pen–R пневмококков, ограничило эффективность традиционных схем применения препарата. Выполненные в последние годы ФК и ФД исследования, наряду с данными клинических наблюдений, обосновали возможность преодоления устойчивости при применении повышенных доз амоксициллина, входящего в новые формы препарата (875/125 мг). Эффективность АК определяется не только непосредственным антибактериальным эффектом. Важное значение имеет однонаправленное взаимодействие b–лактама с факторами неспецифической резистентности организма, обеспечивающее более эффективную эрадикацию устойчивых возбудителей in vivo.
Эмпирический характер терапии инфекций подразумевает необходимость охвата широкого спектра возбудителей, в том числе и потенциально устойчивых к антибактериальным препаратам. Актуальность этого положения возрастает при утяжелении заболевания. Несмотря на открытие в последние годы новых препаратов, АК, в том числе в сочетании с макролидами, обосновано рассматривается как средство выбора при ступенчатой терапии тяжелой и среднетяжелой ВП и ХОБЛ. Применение для этих целей «недорогих» препаратов, например, амоксициллина, доксициклина или неадекватных доз ципрофлоксацина увеличивает стоимость терапии, особенно, если это касается лечения ХОБЛ. Предотвращение распространения устойчивых штаммов пневмококка, характерное для пенициллинов, является еще одним фактором, обеспечившим приоритет высокодозовых режимов терапии АК. Широкое применение АК на протяжении более 20 лет и его выбор в качестве препарата 1 линии в клинических рекомендациях отнюдь не случайны. Это – отражение попытки ограничения распространения устойчивых пневмококков и сохранения для пациентов бюджетных и эффективных пенициллинов.

Литература
1. Грудинина С. А., Сидоренко С. В., Федорчук В. В., и др. Динамика распространения антибиотикорезистентности среди Streptococcus pneumoniae в Москве в период с 1998 по 2003 гг. Антибиотики и химиотер 2004; 49 (4):25?34.
2. Козлов Р.С., Кречикова О.И., Сивая О.В., и др. Антимикробная резистентность Streptococcus pneumoniae в России: результаты проспективного многоцентрового исследования (фаза А проекта ПеГАС?I). Клин микробиол антимикроб химиотер 2002; 4(3):267?77.
3. Страчунский Л. С., Кречикова О. И., Решедько Г. К., и соавт. Чувствительность к антибиотикам Haemophilus influenzae, выделенных у здоровых детей из организованных коллективов. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2002; 1:33?41.
4. Чучалин А. Г., Синопальников А. И., Яковлев С. В., Страчунский Л. С., Козлов Р. С., Рачина С. А. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике (пособие для врачей). Клин микроб антимикроб химиотер. 2003; 5(3):198?224.
5. Adams S.G., Melo J., Luther M., et al Antibiotics are associated with lower relapse rates in outpatients with acute exacerbations of COPD. Chest 2000; 117:1345?52.
6. Agerso H., Friis C. Penetration of amoxycillin into the respiratory tract tissues and secretions in pigs. Res Vet Sci 1998; 64(3):245–50.
7. Aguilar L., Gimenez M. J., Garcia–Rey C., et al. New strategies to overcome antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae with b–lactam antibiotics. J Antimicrob Chemother 2002; 50 (Suppl S2):93–100.
8. Allegra L., Konietzko N., Leophonte P., et al. Comparative safety and efficacy of sparfloxacin in the treatment of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a double–blind, randomised, parallel, multicentre study. J Antimicrob Chemother 1996; 37 Suppl A: 93–104.
9. Allegra L., Konietzko N., Leophonte P., et al. Comparative safety and efficacy of sparfloxacin in the treatment of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a double–blind, randomised, parallel, multicentre study. J Antimicrob Chemother 1996; 37 Suppl A:93–104.
10. Alou L., Aguilar L., Sevillano D., et al. Effect of opsonophagocytosis mediated by specific antibodies on the co–amoxiclav serum bactericidal activity against Streptococcus pneumoniae after administration of a single oral dose of pharmacokinetically enhanced 2000/125 mg co–amoxiclav to healthy volunteersJ Antimicrob Chemother 2005; 55:742–7.
11. Amores R., Alou L., Gimenez M. J., et al. In vitro combined effect of co–amoxiclav concentrations achievable in serumafter a 2000/125 mg oral dose, and polymorphonuclear neutrophils against strains of Streptococcus pneumoniae exhibiting decreased susceptibility to amoxicillin. Int J Antimicrob Agents. 2004; 24(1):79–82.
12. Andes D., Craig W. A. In vivo activities of amoxicillin and amoxicillin–clavulanate against Streptococcus pneumoniae: application to breakpoint determinations. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42:2375–9.
13. Anthonisen N. R., Manfreda J., Warren C. P., Hershfield E. S., Harding G. K., Nelson N. A. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 1987; 106(2):196–204.
14. Azoulay–Dupuis E., Moine P., BedosJ. P., Rieux V., Vallee E.Amoxicillin dose–effect relationship with Streptococcus pneumoniae in a mouse pneumonia model and roles of in vitro penicillin susceptibilities, autolysis and tolerance properties of the strains. Antimicrob Agents Chemother. 1996; 40:941–6.
15. Ball A. P., Geddes A., Rolinson G. Amoxycillin clavulanate: an assessment after 15 years of clinical application. J Chemother 1997; 9:167–98.
16. Barry B., Muffat–Joly M., Gehanno P., Pocidalo J.–J. Effect of increased dosages of amoxicillin in treatment of experimental middle ear otitis due to penicillin–resistant Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37:1599–603.
17. Beghi G., Berni F., Carratu L., et al. Efficacy and tolerability of azithromycin versus amoxicillin/clavulanic acid in acute purulent exacerbation of chronic bronchitis. J Chemother 1995; 7:146–52.
18. Berry V., Singley C., Satterfield J. et al. Efficacy of a pharmacokinetically enhanced formulation of amoxicillin/clavulanate against experimental respiratory tract infections (RTI) in rats caused by Streptococcus pneumoniae. In Abstracts of the 41st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Chicago, IL, 2001. p. 53 [abstract 988].
19. Cafini F., Alou L., Sevillano D., et al. Bactericidal activity of moxifloxacin against multidrug–resistant Streptococcus pneumoniae at clinically achievable serum and epithelial lining fluid concentration compared with three other antimicrobials. Int J Antimicrob Agents 2004; 24(4):334–8.
20. Calver A. D., Walsh N. S., Quinn P. F., et al. Dosing of amoxicillin/clavulanate given every 12 hours is as effective as dosing every 8 hours for the treatment of lower respiratory tract infection. Clin Infect Dis 1997; 24:570–4.
21. Casal J., Aguilar L., Jado I., et al. Effects of specific antibodies against Streptococcus pneumoniae on pharmacodynamic parameters of b–lactams in a mouse sepsis model. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:1340–4.
22. Casal J., Gimenez M. J., Aguilar L., et al. b–Lactam activity against pneumococcal resistant strains is enhanced by the immune system. J Antimicrob Chemother 2002; 50 Suppl S2:83–6.
23. Chan R., Hemeryck L., O’Regan M., et al. Oral versus intravenous antibiotics for community–acquired lower respiratory tract infection in a general hospital: open randomised controlled trial. BMJ 1995; 310:1360–2.
24. Chodosh S., Schreurs A., Siami G., et al. Efficacy of oral ciprofloxacin versus clarithromycin for treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. Clin Infect Dis 1998; 27:730–8.
25. Clark C., Bozdogan B., Peric M., et al. In vitro selection of resistance in Haemophilus influenzae by amoxicillin/clavulanate, cefpodoxime, cefprozil, azithromycin and clarithromycin. Antimicrobial Agents Chemother 2002; 46:2956–62.
26. Cook P. J., Andrews J. M., Woodcock J., Wise R., Honeybourne D. Concentration of amoxycillin and clavulanate in lung compartments in adults without pulmonary infection. Thorax 1994; 49(11):1134–8.
27. Craig W. A. Interrelationship between pharmacokinetics and pharmacodynamics in determining dosage regimens for broad–spectrum cephalosporins. Diagn Microbiol Infect Dis 1995; 22:89–96.
28. Craig W. A., Andes D. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antibiotics in otitis media. Ped Infect Dis J 1996; 15:255–9.
29. Cuffini A. M., De Renzi G., Tullio V., et al. Potentiation of human polymorphonuclear leukocyte phagocytosis and intracellular bactericidal activity by amoxycillin/clavulanate. Drugs Under Experimental and Clinical Research 1996; 22:9–15.
30. Cuffini A. M., Tullio V., Giacchino F., et al. Impact of co–amoxiclav on polymorphonuclear granulocytes from chronic hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2001; 37: 1253–9.
31. Cuffini A. M., Tullio V., Giacchino F., et al. Improved phagocyte response by co–amoxiclav in renal transplant recipients. Transplantation 2001;71: 575–7.
32. Cuffini A. M., Tullio V., Ianni Palarchio A. et al. Enhanced effects of amoxycillin/clavulanate compared with amoxycillin and clavulanate alone on the susceptibility to immunodefenses of a penicillin–resistant strain of Streptococcus pneumoniae. Drugs Under Experimental and Clinical Research 1998; 24:173–84.
33. Dagan R., Klugman K.P., Craig W.A., Baquero F. Evidence to support the rationale that bacterial eradication in respiratory tract infection is an important aim of antimicrobial therapy. J Antimicrob Chemother 2001;47:129–40.
34. Darras–Joly C.,Bedos J. P., Sauve C., et al. Synergy between amoxicillin and gentamicin in combination against a highly penicillin–resistant and –tolerant strain of Streptococcus pneumoniae in a mouse pneumonia model. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40 (9):2147–51.
35. Davies T., Pankuch G. A., Dewasse B. E., et al. In vitro development of resistance to five quinolones and amoxicillin–clavulanate in Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 1996; 43:1177–82.
36. Destache C. J., Dewan N., O’Donohue W. J., Campbell J. C., Angelillo V. A. Clinical and economic considerations in the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. J Antimicrob Chemother 1999; 43 Suppl A:107–13.
37. Drusano G. L., Craig W. A. Relevance of pharmacokinetic and pharmacodynamics in the selection of antibiotics for respiratory tract infections. J Chemother 1997; 9, Suppl 3:38–44.
38. European Respiratory Society. ERS Task Force Report. Guidelines for management of adult community–acquired lower respiratory tract infections. Eur Respir J 1998;11:986–91.
39. Feikin D. R., Schuchat A., Kolczak M., et al. Mortality from invasive pneumococcal pneumonia in the era of antibiotic resistance, 1995–1997. Am J Public Health 2000; 90:223–9.
40. File T. J. Jr, Tan J. S. International guidelines for treatment of community–acquired pneumonia in adults: the role of macrolides. Drugs 2003; 63:181–205.
41. File T. M. Jr., Jacobs M. R., Poole M. D., et al. Outcome of treatment of respiratory tract infections due to Streptococcus pneumoniae, including drug–resistant strains, with pharmacokinetically enhanced amoxycillin/clavulanate. Int J Antimicrob Agents 2002; 20 (4):235–47.
42. File T., Lode H., Kurz H. et al. Comparative efficacy/safety of pharmacokinetically enhanced amoxicillin/clavulanate 2000/125 mg vs amoxicillin/clavulanate 875/125 mg in community–acquired pneumonia (CAP). In Program and Abstracts of the Ninety–ninth International Conference of the American Thoracic Society, Seattle, WA, 2003. p. A370 [abstract B11].
43. Garau J., Twynholm M., Garcia–Mendez E., Siquier B., Rivero A., and the 557 Clinical Study Group. Oral pharmacokinetically enhanced co–amoxiclav 2000/125 mg, twice daily, compared with co–amoxiclav 875/125 mg, three times daily, in the treatment of community–acquired pneumonia in European adults. J Antimicrob Chemother 2003; 52:826–36.
44. Garcia Vazquez E., Mensa J., Martinez J. A., et al. Lower mortality among patients with community–acquired pneumonia treated with macrolide plus a beta–lactam agent versus a beta–lactam agent alone. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005; 24(3):190–5.
45. Georgopoulos A., Borec M., Ridl W. and the Amoxicillin Bronchitis study group. Randomized, double–blind, double–dummy study comparing the efficacy and safety of amoxycillin 1g bd with amoxycillin 500 mg tds in the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis // J. Antimicrob. Chemother.–2001.–Vol.47.–P.67–76.
46. Gomez J., Banos V., Gomez JR., Soto M.C., Munoz L., Munez M.L., Canteras M., Valdes M. Prospective study of epidemiology and prognostic factors in community–acquired pneumonia. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1996;15:556–60.
47. Gomez–Lus M. L., Aguilar L., Martin M., et al. Intracellular and extracellular killing of a penicillin–resistant, serotype 9 strain of Streptococcus pneumoniae by polymorphonuclear leukocytes in the presence of sub–inhibitory concentrations of clavulanic acid. J Antimicrob Chemother 1997; 40:142–4.
48. Gomez–Lus M. L., Gimenez M. J., Prieto J., et al. Effect of polymorphonuclear neutrophils on serum bactericidal activity against Streptococcus pneumoniae after amoxicillin administration. Eur J Clin Microb Infect Dis 1998; 17:40–3.
49. Gould I. M., Harvey G., Golder D., et al. Penetration of amoxycillin/clavulanic acid into bronchial mucosa with different dosing regimens. Thorax 1994; 49(10):999–1001.
50. Gress T. W., Yingling K. W., Stanek R. J., et al.Mufson M.A. Infection with Streptococcus pneumoniae moderately resistan to penicillin does not alter clinical outcome. Infect Dis Clin Pract 1996; 5:435–9.
51. Gustafsson I., Lowdin E., Odenholt I., Cars O. Pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters for antimicrobial effects of cefotaxime and amoxicillin in an in vitro kinetic model. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45 (9):2436–40.
52. Heffelfinger J. D., Dowel S. F., Jorgensen J. H., et al. Management of community acquired pneumonia in the era of pneumococcal resistance: a report from the Drug–Resistant Streptococcus pneumoniae Therapeutic Working Group. Arch Intern Med 2000; 160:1399–408.
53. Hofbauer R., Moser D., Gmeiner B., et al. (Amoxycillin/clavulanic acid combinations increase transmigration of leucocytes through endothelial cell monolayers: endothelial cells play a key role. J Antimicrob Chemother 1999; 44:465–9.
54. Honeybourne D., Andrews J. M., Ashby J. P., Lodwick R., Wise R. Evaluation of the penetration of ciprofloxacin and amoxycillin into the bronchial mucosa. Thorax 1988; 43(9):715–9.
55. Hughes J.M. Preventing the emergence of antimicrobial resistance: a call for action by clinicians, public health officials, and patients. JAMA 1997; 278:944–5.
56. Jacobs M. R. How can we predict bacterial eradication? International Journal of Infectious Diseases 2003; 7 Suppl 1: S13–20.
57. Jacobs M.R. Building in efficacy: developing solutions to combat drug–resistant S. pneumoniae. Clin Microbiol Infect 2004; 10 Suppl 2:18–27.
58. Kaye C. M., Allen A., Perry S., et al. The clinical pharmacokinetics of a new pharmacokinetically enhanced formulation of amoxicillin/clavulanate. Clin Ther 2001; 23(4):578–84.
59. Kays M. B., Wood K. K., Miles D. O. In vitro activity and pharmacodynamics of oral beta–lactam antibiotics against Streptococcus pneumoniae from Southeast Missouri. Pharmacotherapy 1999; 19(11):1308–14.
60. Klugman K. P. Bacteriological evidence of antibiotic failure in pneumococcal lower respiratory tract infections. Eur Respir J 2002; 36 Suppl:3S–8S.
61. Llor C., Naberan K., Cots J. M., Molina J., Miravitlles M. Economic evaluation of the antibiotic treatment of exacerbations of chronic bronchitis and COPD in primary care centers. Int J Clin Pract 2004; 58(10):937–44.
62. Lovering A. M., Pycock C. J., Harvey J. E., et al. The pharmacokinetics and sputum penetration of ampicillin and amoxicillin following simultaneous i.v. administration. Journal of Antimicrob Chemother 1990; 25:385–92.
63. Macfarlane J. T., Boswell T., Douglas G., et al. BTS Guidelines for the Management of Community acquired Pneumonia in adults – 2004 update. Available on: http://www.brit–thoracic.org/guidelines
64. Mandell L. A., Bartlett J. G., Dowell S. F., File T.M. Jr.,Musher D. M., Whitney C. Update of practice guidelines for the management of community–acquired pneumonia in immunocompetent adults. Clin Infect Dis 2003; 37:1405–33.
65. Mandell L. A., Marrie T. J., Grossman R. F., et al. Canadian guidelines for the initial management of community–acquired pneumonia: an evidence–based update by the Canadian Infectious Disease Society and the Canadian Thoracic Society. Clin Infect Dis 2000; 31:383–421
66. Martin C., Mallet M., Sastre B., et al. Comparison of concentrations of two doses of clavulanic acid (200 and 400 mg) administered with amoxicillin (2000 mg) in tissues of patients undergoing colorectal surgery. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:94–8.
67. Martin M., Gomez–Lus M. L., Aguilar L., et al. Effect of clavulanic acid and/or polymorphonuclear neutrophils on amoxicillin bactericidal activity against Streptococcus pneumoniae. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997; 16:512–6.
68. Martynova A.V., Turcutyuicov V.B., Strizhak I.V., Andryukov B.G. Antimicrobial agents resistance of Streptococcus pneumoniae at the Far East of Russia: results of investigation. Abstracts and posters of ISAAR International Conference. Seul, Corea; 2003July 16–18 [poster ST 01].
69. Miravitlles M., Zalacain R., Murio C., et al. Speed of recovery from acute exacerbations of COPD after treatment with antimicrobials: results of a two–year study. Clin Drug Invest 2003; 23:439–450.
70. Nathwani D., Wood M. J. Penicillins: a current review of their clinical pharmacology and therapeutic use. Drugs 1993; 45:866–94.
71. Neu H. C., Wilson A. P. R., Gruneberg R. N. Amoxycillin/clavulanic acid: a review of its efficacy in over 38,500 patients from 1979 to 1992. J Chemother 1993; 5:67–93.
72. Niederman M. S., Craven D. E., Bonten M. J., et al. Guidelines for the management of adults with hospital–acquired, ventilator–associated, and healthcare–associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:388–416.
73. Niederman M. S., Mandell L. A., Anzueto A., et al. Guidelines for the management of adults with community–acquired pneumonia: diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy, and prevention. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:1730–54.
74. Nilsson–Ehle I., Fellner H., Hedstrom S. A., Nilsson–Ehle P., Sjovall J. Pharmacokinetics of clavulanic acid, given in combination with amoxicillin, in volunteers. J Antimicrob Chemother 1985; 16:491–8.
75. Noel A., Bowker K. E., MacGowan A. P. The pharmacodynamics of pharmacokinetically enhanced amoxicillin/clavulanate and amoxicillin/clavulanate 7:1 standard formulation on penicillin–resistant Streptococcus pneumoniae. In Abstracts of the 13th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Glasgow, UK, 2003. Clin Microb Infect 2003; 9 Suppl 1:P171 [abstract P772].
76. O’Donnell D. E., Aaron S., Bourbeau J., et al. Canadian Thoracic Society recommendation for management of chronic obstructive pulmonary disease – 2003. Can Resp J 2003; 10 Suppl A:5A–65A.
77. Oosterheert J. J., Bonten M. J., Schneider M. M., Hoepelman I. M. Community acquired pneumonia; no reason to revise current Dutch antibiotic guidelines. Ned Tijdschr Geneeskd 2003; 147(9):381–6.
78. Pallares R., Linares J., Vadillo M, et al. Resistance to penicillin and cephalosporin and mortality from pneumococcal pneumonia in Barcelona, Spain. N Engl J Med 1995;333:474–80.
79. Pechure J. C. Modelling and predicting clinical outcomes of antibiotic therapy. Infections in Medicine 1998; 15, Suppl E: 46–54.
80. Petitpretz P., Arvis P., Marel M., et al. Oral moxifloxacin vs high–dosage amoxicillin in the treatment of mild–to–moderate, community–acquired, suspected pneumococcal pneumonia in adults. Chest 2001; 119(1):185–95.
81. Piroth L., Martin L., Coulon A., et al. Development of a new experimental model of penicillin–resistant Streptococcus pneumoniae pneumonia and amoxicillin treatment by reproducing human pharmacokinetics. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43(10):2484–92.
82. Plouffe J F., Breiman R. F., Facklam R. R. for the Franklin County Pneumonia Study group. Bacteremia with Streptococcus pneumoniae in adults: implications for therapy and prevention. JAMA 1996; 275:194–8.
83. Portier H., Brambilla C., Garre M., Paganin F., Poubeau P., Zuck P. Moxifloxacin monotherapy compared to amoxicillin–clavulanate plus roxithromycin for nonsevere community–acquired pneumonia in adults with risk factors. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005;24(6):367–76.
84. Rammelkamp M. Resistances of Staphylococcus aureus to the action of penicillin. Proc Roy Soc Exper Biol Med 1942; 51:3869.
85. Reading C., Cole M. Clavulanate: a beta–lactamaseinhibiting beta–lactam from Streptomyces clavuligerus. Antimicrob Agents Chemother 1977; 11:852–7.
86. Reed M. D. Clinical pharmacokinetics of amoxicillin and clavulanate. Ped Infect Dis J 1996; 15: 255–9.
87. Rohrer S., Berger–Bachi B. FemABX peptidyl transferases: a link between branched–chain cell wall peptide formation and b–lactam resistance in Gram–positive cocci. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47 (3):837–46.
88. Russo R. L., D’Aprile M. Role of antimicrobial therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann. Pharmacother 2001; 35 (5):576–81.
89. Schrag S. J., McGee L., Whitney C. G., et al. Emergence of Streptococcus pneumoniae with very–high–level resistance to penicillin. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48(8):3016–23
90. Schwartz B., Barden L., Dowell S., Lackey C. Why doctors overprescribe antibiotics: results of focus group discussions with pediatricians and family physicians and application to a resistance prevention campaign (abstract). Presented at the International Conference on Emerging Infectious Diseases, Atlanta, 1998. Atlanta, GA: Centers for Disease Control and Prevention, 1998:66.
91. Sethi S. Moxifloxacin for the treatment of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Clin Infect Dis 2005; 41 Suppl 2:S177–85
92. Severin A., Severina E., Tomasz A. Abnormal physiological properties and altered cell wall composition in Streptococcus pneumoniae grown in the presence of clavulanic acid. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41:504–10.
93. Sevillano D., Calvo A., Gimenez M–J., et al. Bactericidal activity of amoxicillin against non–susceptible Streptococcus pneumoniae in an in vitro pharmacodynamic model simulating the concentrations obtained with the 2000/125 mg sustained–release co–amoxiclav formulation. J Antimicrob Chemother 2004; 54:1148–51.
94. Siegel R. E., Halperin N. A., Almenoff P. L., et al. A prospective randomized study of inpatient IV antibiotics for community–acquired pneumonia: the optimal duration of therapy. Chest 1996; 110:965–971.
95. Sifaoui F., Kitzis M.D., Gutmann L. In vitro selection of one–step mutants of Streptococcus pneumoniae resistant to different oral beta–lactam antibiotics is associated with alterations of PBP2x. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40(1):152–6.
96. Sjovall J., Westerlund D., Alvan G. Renal excretion of intravenously infused amoxycillin and ampicillin. Br J Clin Pharmacol 1985; 19(2):191–201.
97. Tan T. Q., Mason E. O., Barson W. J., et alWald E. R., Schutze G. E., Bradley J. S., Arditi M., Givner L. B., Yogev R., Kim K. S., Kaplan S. L. Clinical characteristics and outcome of children with pneumonia attributable to penicillin–susceptible and penicillin–nonsusceptible Streptococcus pneumoniae. Pediatrics 1998; 102(6):1369–76
98. Tarrago D., Aguilar L., Gimenez M. J., et al. Effects of amoxicillin subinhibitory concentrations on the crossprotection developed by pneumococcal antibodies in mouse sepsis caused by an amoxicillin–resistant serotype 6B Streptococcus pneumoniae strain. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:4144–7.
99. The COPD Guidelines Group of the Standards of Care Committee of the BTS. BTS guidelines for the management of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2004; 59 (Suppl I):1–232.
100. The Japanese respiratory society community–acquired pneumonia treatment guideline creation committee. Guidelines pertaining to respiratory infections: basic approaches to the treatment of adult community–acquired pneumonia. Tokyo: Japanese Respiratory Society, 2000.
101. The OMBIRT Consensus Panel. Outpatient Management of Bacterial Infections in the Lower Respiratory Tract (OMBIRT): Diagnosis, Evaluation, and Antibiotic Selection in the Primary Care Setting. Atlanta, Ga: American Health Consultants; 2001.
102. Thorburn C. E., Knott S. J., Edwards D. I. In vitro activities of oral b–lactams at concentrations achieved in humans against penicillin–susceptible and –resistant pneumococci and potential to select resistance. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42:1973–9.
103. Verghese A., Berk S. L. Moraxella (Branhamella) catarrhalis. Inf Dis Clin North Am 1991; 5:523–38.
104. Vree T. B., Dammers E., Exler P. S. Identical pattern of highly variable absorption of clavulanic acid from four different oral formulations of co–amoxiclav in healthy subjects. J Antimicrob Chemother 2003; 51:373–8.
105. Waterer G. W., Somes G. W., Wunderink R. G. Monotherapy may be suboptimal for severe bacteremic pneumococcal pneumonia. Arch Intern Med 2001; 161(15):1837–42.
106. Wilson R., Allegra L., Huchon G., et al. Short–term and long–term outcomes of moxifloxacin compared to standard antibiotic treatment in acute exacerbations of chronic bronchitis. Chest 2004; 125:953–64.
107. Yanagihara K., Kohno S., Matsusima T. Japanese guidelines for the management of community–acquired pneumonia. Int J Antimicrob Agents 2001; 18:S45–S48.
108. Yu V. L., Chiou C. C., Feldman C., et al. An international prospective study of pneumococcal bacteremia: correlation with in vitro resistance, antibiotics administered and clinical outcome. Clin Infect Dis 2003; 37(2):230–7.