string(5) "18876"

Классификация и механизм действия АК
Антагонисты кальция представляют собой гетерогенную группу препаратов, которую можно разделить на две основные подгруппы: дигидропиридиновые АК (ДПАК) и недигидропиридиновые АК (НДПАК). Такое разделение связано с разной специфичностью связывания этих групп препаратов с L–типом кальциевых каналов: ДПАК в основном связываются с L–типом кальциевых каналов, расположенных в гладкомышечных клетках сосудов, что приводит к вазодилатации и снижению АД, в то время как НДПАК связываются с L–типом кальциевых каналов не только в гладкомышечных клетках сосудов, но и в миокарде, синоатриальном и атрио–вентрикулярном (АВ) узлах [1]. Таким образом, НДПАК (к которым относятся верапамил и дилтиазем) являются менее сильными вазодилататорами, чем ДПАК, однако обладают в отличие от них отрицательным хронотропным и инотропным эффектами. Кроме того, все АК можно классифицировать по длительности действия: 1) короткодействующие препараты (дилтиазем, верапамил, нифедипин, никардипин); 2) специальные лекарственные формы, увеличивающие продолжительность действия оригинально короткодействующих препаратов (в частности, широко применяются такие формы нифедипина, верапамила, дилтиазема); 3) собственно длительнодействующие препараты (амлодипин (Амлотоп и др.), лацидипин, лерканидипин).
Короткодействующие АК, которые так никогда и не были одобрены для длительного лечения АГ, вызывают рефлекторную активацию симпатической нервной системы, что приводит к увеличению частоты сердечных сокращений (ЧСС), в то время как для НДПАК, наоборот, характерно замедление ритма сердца. Данные фармакологические различия обусловливают разные побочные эффекты этих групп препаратов. Для ДПАК, особенно для короткодействующих препаратов, наиболее частыми побочными эффектами являются головокружение, головная боль, чувство покраснения лица, отеки лодыжек. Для верапамила и в меньшей степени для дилтиазема характерно развитие запоров, снижение сократительной функции миокарда, а также угнетение синусового узла и нарушение АВ проводимости, поэтому их следует избегать при систолической дисфункции миокарда, синдроме слабости синусового узла или АВ блокады 2–3 степени.
Эффективность АК и их влияние
на прогноз у больных с АГ
Хотя эффективность АК в плане снижения АД никогда не вызывала сомнений, их влияние на показатели сердечно–сосудистой заболеваемости (ССЗ) и смертности было предметом споров в течение последних 10 лет. В 1995 году в нескольких ретроспективных наблюдательных исследованиях случай–контроль было показано, что применение короткодействующих АК ассоциируется с увеличением ССЗ и смертности. Позже было высказано предположение о том, что полученные результаты могут быть объяснены тем, что у больных, которым назначали АК короткого действия, исходно была выше распространенность ишемической болезни сердца (ИБС) и перенесенного инфаркта миокарда (ИМ), их назначали и для лечения сопутствующей стенокардии, соответственно у них была больше вероятность развития неблагоприятных событий [2]. И хотя длительнодействующие ДПАК не вызывают значимую рефлекторную активацию СНС и выраженных колебаний АД (а в этих исследованиях использовались исключительно АК короткого действия), тень сомнения легла и на всех остальных представителей класса АК. В этих же исследованиях было показано увеличение риска рака и желудочно–кишечных кровотечений при приеме этих препаратов. Все эти возникшие вопросы требовали проведения рандомизированных плацебо–контролируемых исследований, которые бы окончательно определили место АК в лечении АГ.
Клинические исследования
по применению АК
Еще в исследовании Veterans Affairs Cooperative Study [3], где оценивалась эффективность монотерапии шести различных антигипертензивных препаратов в сравнении с плацебо у 1292 больных с уровнем диастолического АД 95–109 мм рт.ст., монотерапия НДПАК дилтиаземом замедленного высвобождения была наиболее успешной по сравнению с другими препаратами (атенолол, клонидин, каптоприл, гидрохлортиазид, празозин) в плане достижения целевого уровня диастолического АД <90 мм рт.ст. и его сохранения в конце 1 года наблюдения (p<0,05).
В аналогичном по структуре исследовании TOMHS была продемонстрирована высокая АД–снижающая активность амлодипина [4]. Через 48 месяцев лечения наибольшее количество больных, достигших целевого уровня АД на монотерапии, было в группе получавших амлодипин – 82,5% против 67,7–77,8% для других групп препаратов (ацебуталол, хлорталидон, доксазозин, эналаприл). Однако в свете вышеописанных наблюдательных исследований более важным и принципиальным представлялось изучение влияния АК на отдаленные исходы заболевания, так называемые твердые конечные точки – показатели сердечно–сосудистой смертности и заболеваемости.
В исследование Systolic Hypertension in Europe (Syst–Eur) было включено 4695 старше 60 лет с изолированной систолической АГ с уровнем систолического АД 160–219 мм рт. ст. и диастолическим АД менее 95 мм рт. ст. Они были рандомизированы в группы получающих либо нитрендипин 10–40 мг/сут., с возможным добавлением эналаприла и гидрохлортиазида либо плацебо [5]. Первичной конечной точкой было количество инсультов, а вторичной – неблагоприятные сердечно–сосудистые события. Через 2 года систолическое АД снизилось на 13 и 23 мм рт.ст., диастолическое АД на 2 и 6 мм. рт. ст. в группе плацебо и нитрендипина соответственно, что привело к снижению частоты развития всех инсультов на 42% (р–0,003), нефатальных инсультов на 44%, (р–0,007), при этом частота развития смертельных и несмертельных неблагоприятных сердечно–сосудистых событий, включая внезапную смерть, снизилась на 26% (р–0,03). В исследовании Systolic Hypertension in China (Syst–China), которое проводилось в Китае, критерии включения были такими же, как и в европейском, однако вторым препаратом, который можно было присоединять к нитрендипину, был каптоприл [6]. Нитрендипин получали 1253 больных, а в группу плацебо был рандомизирован 1141 человек. Через 3 года были получены сходные результаты: систолическое АД снизилось на 20 и 11 мм рт.ст., диастолическое АД на 5 и 2 мм рт.ст. в группах нитрендипина и плацебо соответственно, что привело к статистически значимому снижению на 38% количества инсультов и на 37% всех сердечно–сосудистых осложнений в группе активного лечения по сравнению с плацебо.
В исследовании STOP–Hypertension 2 (Swedish Trial in Old Patients With Hypertension) сравнивалась традиционная гипотензивная терапия, то есть основанная на диуретиках и b–адреноблокаторах, и терапия, основанная на ингибиторах ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и ДГПАК. В это исследование было включено 6614 больных в возрасте от 70 до 84 лет (систолическое АД>180 мм рт.ст. и диастолическое АД>105 мм рт.ст.). Они были рандомизированы либо к обычному лечению (атенолол, метопролол, пиндолол или гидрохлортиазид плюс амилорид) или новым классом препаратов (ингибиторы АПФ, ДГПАК – использовался фелодипин или исрадипин). Во всех группах было достигнуто одинаковое снижение уровня АД, при этом статистически достоверной разницы ни по одной из конечных точек получено не было [7].
Одним из первых хорошо организованных клинических исследований с применением двойного слепого метода по изучению эффективности и безопасности АК у больных с АГ, стало исследование INSIGHT – Intervention as a Goal in Hypertension Treatment [8]. В этом международном исследовании у 6321 больного с АГ и наличием сопутствующих факторов риска сердечно–сосудистых осложнений (сахарный диабет, гиперхолестеринемия, ИБС и др.) изучалось влияние антагониста кальция нифедипина ГИТС в дозе 30–60 мг и диуретика ко–амилорида (комбинация гидрохлортиазида 25 мг и амилорида 2,5 мг). На монотерапии нифедипином ГИТС в 70% случаев удалось достичь целевого уровня АД, что подтверждает выраженный АД–снижающий эффект АК. Препарат был не только эффективен в профилактике сосудистых осложнений, но и хорошо переносился, а вследствие благоприятного метаболического действия у леченных нифедипином больных значительно меньше была вероятность развития новых случаев сахарного диабета (4,3% против 5,6% в группе диуретика) на протяжении исследования. На фоне лечения диуретиками также достоверно чаще отмечалась гипокалиемия (у 6,2% больных против 1,9% в группе нифедипина).
В исследовании CONVINCE (Соntrolled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular End Points) изучалось влияние на прогноз больных АГ верапамила. В рамках этого исследования 16602 больных с АГ, имеющих, по крайней мере, один дополнительный фактор риска, были рандомизированы либо к терапии верапамилом длительного действия, либо традиционной терапии b–блокатором или диуретиком. На момент завершения исследования достоверной разницы в риске развития неблагоприятных сердечно–сосудистых событий между группами лечения получено не было [9]. В исследовании NORDIL (Nordic Diltiazem study), в котором дилтиазем сравнивался также с терапией b–блокаторами и/или диуретиками, достоверных различий между группами по частоте развития главных сердечно–сосудистых осложнений у больных АГ выявлено не было [10].
В исследовании INVEST (International Verapamil SR–Trandolapril Study) изучались две стратегии ведения больных с АГ в сочетании с ИБС – на основе антагонистов кальция и b–блокаторов [11]. Включенные (22576 больных с АГ и ИБС) получали либо верапамил замедленного высвобождения в дозе 240 мг с присоединением ингибитора АПФ трандолаприла и диуретика гидрохлортиазида для достижения целевого уровня АД, либо атенолол с присоединением гидрохлортиазида, а затем назначения трандолаприла при необходимости. В среднем через 2,7 лет лечения при одинаковом контроле за уровнем АД в общей сложности 2269 больных достигли первичной конечной точки без достоверных различий между группами (9,93% в группе АК и 10,17% в группе b–блокатора; относительный риск 0,98; 95% доверительный интервал 0,90–1,06). Таким образом, по данным исследования INVEST, блокаторы кальциевых каналов (верапамил замедленного высвобождения) не уступают в эффективности b–блокаторам (атенолол) при лечении больных с АГ в сочетании с ИБС.
С точки зрения снижения риска развития сердечно–сосудистых осложнений и улучшения прогноза при АГ (основная цель в лечении этого заболевания) АК, по данным таких исследований как ALLHAT [12] и VALUE [13], оказались сопоставимым по эффективности с ингибиторами АПФ и блокаторами ангиотензиновых рецепторов (БАР), а по некоторым позициям даже лучше. В сравнении с валсартаном, режим антигипертензивной терапии на основе амлодипина достоверно снизил частоту развития ИМ на 19% у больных АГ с многочисленными сопутствующими факторами риска [13]. Следует отметить, что стратегия лечения больных на основе амлодипина позволила быстрее добиваться лучшего контроля за уровнем АД, что считается одной из важнейших составляющих успешного лечения АГ. После завершения исследования ALLHAT (между группами лечения разницы в частоте случаев развития рака или желудочно–кишечного кровотечения отмечено не было), с учетом результатов других исследований, вопрос о предполагаемой ранее более высокой частоте риска развития онкологических заболеваний или кровотечений при терапии АК в настоящее время снят окончательно.
Многим больным с АГ необходимо применение комбинированной терапии. В недавно завершившемся исследовании Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes TrialBlood Pressure Lowering Arm (ASCOT–BPLA) сравнивались два варианта комбинированной терапии: группа амлодипина в дозе 5/10 мг/сут. с присоединением ингибитора АПФ периндоприла 4/8 мг/сут. и атенолола в дозе 50/100 мг/сут. с присоединением тиазидного диуретика бендрофлюметиазида 1,25–2,5 мг/сут. [14]. В исследование было включено 19257 больных с уровнем систолического АД >160 мм рт.ст. или диастолического АД >100 мм рт.ст. (без лечения), или с уровнем систолического АД >140 мм рт.ст. или диастолического АД >90 мм рт.ст., несмотря на проводимое антигипертензивное лечение. На момент завершения исследования на монотерапии атенололом находилось только 8,6% больных, а на монотерапии амлодипином – 14,3%. Таким образом, фактически это было исследование 2–х вариантов комбинированной терапии. В ноябре 2004 года исследование было преждевременно остановлено в связи с тем, что в группе комбинации амлодипина/периндоприла по сравнению с комбинацией атенолола/диуретика у больных АГ отмечалось достоверное снижение общей смертности на 14% (р<0,005). В группе амлодипина/периндоприла на 23% достоверно реже отмечалось развитие инсульта (р<0,007) и на 24% снизилась сердечно–сосудистая смертность (р<0,0017). В группе комбинации диуретика/атенолола по сравнению с комбинацией амлодипин/периндоприл на 23% достоверно чаще отмечалось развитие новых случаев СД (р<0,007).
Антиатеросклеротические свойства АК
Все больше накапливается данных о наличии у АК антиатеросклеротических свойств, предположительно не связанных с влиянием на уровень АД [15]. Так, было показано, что амлодипин приводит к увеличению образования оксида азота в культуре клеток эндотелия, улучшает функцию эндотелия, уменьшает отложение холестерина в стенке сосуда, обладает антиоксидантными свойствами. Подтверждением этих экспериментальных данных являются результаты клинических исследований.
В нескольких клинических исследованиях (PREVENT, INSIGHT, ELSA) изучалось влияние АК у больных АГ и ИБС по сравнению с плацебо, диуретиками и b–блокатором атенололом на прогрессирование атеросклеротического процесса в сонных артериях – оценка динамики показателя толщина интимы/медиа (ТИМ) по данным ультразвукового метода [8,16,17]. В исследование ELSA (European Lacidipine Study on Atherosclerosis) было включено 2234 больных в возрасте 45–75 лет с уровнем систолического АД 150–210 мм рт.ст. и диастолического АД 95–115 мм рт.ст. [16]. Они были рандомизированы в две группы: терапия лацидипином 2–4 мг/сут. и атенололом 50–100 мг/сут. Через 4 года у больных, принимавших лацидипин, отмечалось уменьшение скорости увеличения толщины комплекса ТИМ сонных артерий на 40% по сравнению с атенололом при одинаковом уровне снижения АД. В исследовании PREVENT было показано, что амлодипин также способствует уменьшению величины показателя ТИМ по сравнению с группой больных ИБС, получавших плацебо [17]. Возможно, именно замедлением прогрессирования атеросклероза сонных артерий объясняются данные, полученные во многих исследованиях, указывающих на особенно выраженное снижение частоты развития нарушений мозгового кровообращения под действием АК. По результатам исследований PREVENT, INSIGHT, ELSA и др. Европейское общество АГ/Европейское общество кардиологов внесли в свои рекомендации наличие атеросклероза сонных артерий у больных с АГ в качестве одного из показаний для назначения АК [18].
В двух последних исследованиях – CAMELOT и ACTION антиатеросклеротические свойства АК привели к уменьшению количества неблагоприятных событий. В исследовании ACTION (A Coronary Disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS) 7665 больных стабильной стенокардией, получавших оптимальную терапию, были рандомизированы либо в группу лечения нифедипином длительного действия (60 мг/сут.) или группу плацебо [19]. Хотя через 5 лет лечения достоверных различий между группами в риске развития первичной комбинированный конечной точки (смерть, ИМ, рефракторная стенокардия, ХСН, инсульт) не было, терапия АК достоверно снизила количество новых случаев ХСН, инсульта, а также потребности в проведении коронарографии, коронарного шунтирования. Проведенный после завершения исследования ACTION анализ показал, что особенно благоприятные эффекты нифедипина пролонгированного действия наблюдались среди 3977 (52%) больных стабильной стенокардией в сочетании с АГ [20]. У этой группы больных стабильной стенокардией на фоне пролонгированной формы нифедипина было достоверное на 13% снижение риска развития первичной конечной точки (основных сердечно–сосудистых событий).
В исследовании CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis) 1991 пациент с ИБС и нормальным уровнем АД, находившийся на оптимальной терапии, были рандомизированы к лечению амлодипином 10 мг/сут., эналаприлу 20 мг/сут. или плацебо [21]. К концу 24–месячного периода наблюдения в группе амлодипина АД снизилось на 5/3 мм рт.ст. При этом по сравнению с плацебо амлодипин на 31% (р<0,003) снизил частоту неблагоприятных сердечно–сосудистых событий (сердечно–сосудистая смерть, нефатальный ИМ, коронарная реваскуляризация, необходимость в госпитализации из–за стенокардии, сердечной недостаточности, смертельного или несмертельного инсульта или заболевание периферических артерий) в основном за счет снижения частоты реваскуляризации (снижение составили 6,5%). У 274 больных было выполнено внутрисосудистое ультразвуковое исследование коронарных артерий, которое показало, что в группе плацебо отмечалось прогрессирование атеросклероза (p<0,001), в группе эналаприла также отмечалась тенденция к прогрессированию атеросклероза (p=0,08), и только в группе амлодипина прогрессирования заболевания не наблюдалось (p=0,31).
АК в современных
рекомендациях по лечению АГ
В недавнем мета–анализе Blood Pressure Treatment Trialists Collaboration указывается, что снижение уровня АД при терапии АК было сходным с другими видами терапии [22]. По сравнению с плацебо АК снижают систолическое и диастолическое АД на 8,4/4,2 мм рт.ст. и значительно уменьшают: риск инсульта на 38%, ИБС на 22% и основных сердечно–сосудистых событий на 18%. По сравнению с терапией другими препаратами различий в частоте развития ИБС, сердечно–сосудистых осложнений, смерти от сердечно–сосудистых причин или от всех причин выявлено не было. Отмечалась явная тенденция к снижению риска развития инсульта при терапии АК по сравнению с терапией диуретиками, b–блокаторами (7% от –1% до –14%), а также по сравнению с терапией ингибиторами АПФ (12% (1%–25%)), однако терапия ингибиторами АПФ уменьшала риск развития ХСН на 33% (21–47%).
Антагонисты кальция (амлодипин (Амлотоп и др.), нифедипин, верапамил и др.) внесены в последние рекомендации по лечению АГ. В Европейских рекомендациях 2003 ДПАК показаны как препараты выбора у пожилых пациентов, у пациентов с изолированной систолической АГ, стенокардией, заболеваниями периферических сосудов, беременности, атеросклерозе сонных артерий [18,23,24]. При стенокардии и наджелудочковой тахикардии показано применение дилтиазема или верапамила. Применение ДПАК не рекомендуется при тахиаритмиях, а НДПАК при АВ блокаде 2–3 степени.
Новые антагонисты кальция
В настоящее время исследуются новые АК, которые, сохраняя высокую гипотензивную эффективность этого класса, характеризуются лучшей переносимостью. К ним, в частности, относится лерканидипин, который разрешен для лечения АГ в ряде стран Европы. В сравнительном 16–недельном исследовании его гипотензивная эффективность была сравнима с длительнодействующей формой нифедипина, верапамилом, амлодипином и фелодипином, при этом частота развития периферических отеков была меньше в группе лерканидипина. В недавно опубликованном исследовании COHORT, в котором участвовало 828 больных с АГ пожилого возраста, частота встречаемости периферических отеков и отмена препарата по этому поводу в группе лерканидипина была 9,0% и 2,1% против 19,0% и 8,5% в группе амлодипина [25].

Литература
1. Epstein M: Calcium antagonists in clinical medicine 2002, Hanley/Belfus,Inc. p. 492–494.
2. Kizer JR, Kimmel SE. Epidemiologic reveiew of calcium channel blocker drugs. An up–to–date perspective of the proposed hazards. Arh Intern Med 2001; 161: 1145–1158.
3. Materson BJ, Reda DJ, Cushman WC, et al. Single drug therapy for hypertension in men. A comparison of 6 antihypertensive agents with placebo. N Engl J Med 1993; 328: 914–921.
4. Neaton JD, Grimm RH Jr, Prineas RJ, et al for the Treatment of Mild Hypertention Study Research Group. Treatment of Mild Hypertension Study: final results. JAMA 1993; 270: 713–724.
5. Staessen JA, Fagard R, Thijs L, Celis H, Arabidze GG, Birkenhager WH, et al. Randomised double–blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. The Systolic Hypertension in Europe (Syst–Eur) Trial Investigators. Lancet 1997; 350: 757–764.
6. Liu L, Wang LG, Gong L, et al., for the Systolic Hypertension in China (Syst–China) Collaborative. Comparison of active treatment and placebo in old Chinese patients with isolated systolic hypertension. J Hypertens 1998; 16: 1823–1829.
7. Hansson L., Lindholm L., Ekbom T., et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular morbidity and mortality the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension–2 study. Lancet 1999; 354: 1751–1756.
8. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, et al. Morbidity and mortality in patients randomized to double–blind treatment with a long–acting calcium–channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: INSIGHT. Lancet 2000; 356: 366–372.
9. Black HR, Elliott WJ, Grandits G, et al. Principal results of the controlled onset verapamil investigation of cardiovascular end points (CONVINCE) trial. JAMA 2003; 289: 2073–2082.
10. Hansson L, Hedner T, Lund–Johansen P, et al. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta–blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet 2000; 356: 359–365.
11. Pepine C, Handberg EM, Cooper–deHoff RM, et al. A calcium antagonist vs a non–calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil–Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290: 2805–2816.
12. The ALLHAT Officers and Coordinators. Major outcomes in high–risk hypertensive patients randomized to ACE inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981–2997.
13. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipin: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 363: 2021–2031.
14. ASCOT study investigators, 2005. http://www.ascotstudy.org/home. Htm
15. Mason RP, Marche P Novel vascular biology of third–generation L–type calcium channel antagonists. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23
16. Zanchetti A, Bond G, Hennig M, et al. Calcium antagonist lacidipine slows down progression asymptomatic carotid atherosclerosis. Principal results of the European lacidipine study on atherosclerosis (ELSA), a randomized, double–blind, long–term trial. Circulation 2002; 106: 2422–2427.
17. Pitt B, Byington RP, Furberg CD, et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. Circulation 2000; 102: 1503–1510.
18. 2003 European Society of Hypertension–European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. 2003; 21: 1011–1053.
19. Poole–Wilson PA, Lubsen J, Kirvan B–A, et al. Effect of long–acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial): randomized controlled trial. Lancet 2004; 364: 849–857.
20. Lubsen J, Wagener G, Kirvan B–A, et al. Effect of long–acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with symptomatic stable angina and hypertension: the ACTION trial. J Hypertens 2005; 23: 641–648.
21. Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P, et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure. The CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: 2217–2226.
22. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different blood–pressure–lowering regiments on major cardiovascular events: results of prospectively– designed overviews of randomised trials. Lancet 2003; 362: 1527–1535.
23. The 7th report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. JAMA 2003; 289: 2560–2572.
24. Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Национальные рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертонии. М., 2004г.
25. Leonetti G,Magnani G on behalf of the COHORT study group. Tolerability of long–term treatment with lercanidipine versus amlodipine and lacidipine in elderly hypertensives Am J Hypertens 2002; 15: 932–940.