string(5) "19170"

Тромбоэмболия (ТЭ) сосудов разной локализации занимает одно из ведущих мест среди причин инвалидизации, смертности и сокращения средней продолжительности жизни населения, которые определяют необходимость широкого применения в медицинской практике препаратов с антикоагулянтными свойствами. В настоящее время в клинической практике с целью профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений используют 4 класса антитромботических препаратов: 1) прямые антикоагулянты (гепарин, низкомолекулярные гепарины); 2) непрямые антикоагулянты (ингибиторы тромбина, воздействующие на витамин К–зависимые факторы свертывания); 3) антиагреганты (препараты, воздействующие на адгезию и агрегацию тромбоцитов – нестероидные противовоспалительные препараты, клопидогрел); 4) тромболитические препараты (средства активирующие фибринолитическую систему, через преобразование плазминогена в плазмин (рис. 1) [1– 11].
Особое место в решении вопросов профилактики тромбозов принадлежит оральным антикоагулянтам. Антикоагулянты непрямого действия (АНД) отличаются тем, что они могут длительно (месяцами, годами) применяться не только в стационарах различного профиля, но и в амбулаторных (домашних) условиях; кроме того, форма выпуска в таблетках и многократно дешевле, чем антикоагулянты прямого действия, которые вводятся инъекционно.
Лечение АНД (ингибиторы витамина К) в мире получает 1 из 200 пациентов, в России – только 1 из 10000. В последние годы возродился интерес к лечебно–профилактическому назначению АНД при ТГВ и ТЭ в медицинской практике при различных патологических состояниях сердечно–сосудистой системы, неврологических, онкологических, ортопедических заболеваниях, до и после хирургического вмешательства, при приобретенных и генетически обусловленных тромбофилиях. Этот интерес еще более возрос в связи с появлением на российском рынке одного из лучших препаратов указанной группы – варфарина. В России 85% пациентов, нуждающихся в терапии АНД, принимают фенилин, в России 90% поликлиник контролируют терапию АНД, определяя только ПРОТРОМБИНОВЫЙ ИНДЕКС!!! В России нет стандартов продолжительности терапии АНД.
Все антикоагулянты непрямого действия подразделяются на три основные группы: монокумарины – варфарин, маркумар, синкумар; дикумарины – дикумарин, тромексан; индандионы – фенилин, дипаксин, омефин. Препараты третьей группы вышли из употребления во всем мире в связи с нестабильностью их действия, токсичностью и рядом серьезных побочных эффектов.
В зависимости от быстроты начала гипокоагуляционного эффекта продолжительности последствий АНД подразделяются: А – на высококумулятивные с длительным периодом действия (синкумар, дикумарин), Б – препараты со средними кумулятивными свойствами (неодикумарин) и В – быстродействующие (через 10–12 часов от начала приема) с коротким (около двух суток) последствием. К числу последних относится варфарин – с ранним гипокоагуляционным эффектом (по сравнению с другими кумаринами) и быстрым устранением отрицательных проявлений при снижении дозы или полной его отмены.
Главный механизм действия всех АНД – блокада конечного этапа синтеза (g–карбоксилирование) в клетках печени витамин К–зависимых факторов свертывания крови (FVII, FX, FIX и FII – протромбин) и двух естественных антикоагулянтов – протеин С и его кофактора протеина S (в меньшей степени и непрогрессирующей форме) (рис. 2).
Действие витамина К проявляется на заключительном этапе синтеза факторов свертывания: FVII, FX, FIX и FII, а также естественных антикоагулянтов – протеина С и его кофактора – протеина S. Переход неактивных проферментов в активную форму происходит в результате карбоксилирования остатков глутаминовой кислоты на этих витамин–К–зависимых белках. При активации факторов свертывания карбоксилированная глутаминовая кислота связывается с кальцием и с его помощью прикрепляется к фосфолипидам рецепторов клеточных мембран (тромбоциты, эндотелиальные клетки). В ходе карбоксилирования витамин К окисляется в эпоксид, а затем восстанавливается в активную форму с помощью редуктазы. Варфарин ингибирует витамин К–редуктазу и блокирует восстановление эпоксида витамина К в активную ферментную форму (рис. 2). Степень ингибирования эпоксидредуктазы витамина К зависит от концентрации варфарина в печени, которая, в свою очередь, зависит от дозы и фармакокинетических особенностей препарата у пациента.
Скорость снижения активности всех четырех факторов свертывания под влиянием АНД неодинакова. Первым снижается FVII, время полужизни которого в плазме крови равно 2–4 часам, затем FIX и FX, периоды полужизни которых составляют 48 часов, и последним – FII (протромбин), примерно через 4 суток после начала приема антикоагулянтов. В той же последовательности происходит и восстановление уровней факторов после отмены препаратов: быстро нормализуется FVII, позже – FIX и FX, а затем – протромбин (через несколько дней).
Очевидно, что при таком механизме действия АНД их антикоагуляционный эффект проявляется не сразу.
Доказано, что эффективность антитромботического действия обусловлена именно снижением концентрации в плазме FII – протромбина. Поэтому при переводе пациента с инъекционных антикоагулянтов прямого действия (нефракционный гепарин или низкомолекулярные гепарины) на поддерживающую терапию или профилактику тромбозов, АНД следует назначать за 3–4 дня до отмены гепаринов, т.е. пациент должен получать варфарин с препаратами гепариновой группы одновременно в течение 2–3 дней. Если же АНД назначаются вслед за отменой гепаринов, создается промежуток времени, когда больной остается вне воздействия антикоагулянтов, и в то же время может происходить усиление тромботического процесса – эффект «рикошета» (эффект отмены препарата). Поэтому отмена гепаринов без предварительного за 3–4 дня назначения АНД является грубой тактической ошибкой, чреватой серьезными осложнениями (рецедивы тромбозов). И, наоборот, при необходимости перевода больного с приема АНД на введение гепаринов, пентасахаридов (арикстра) или других антикоагулянтов прямого действия необходимо раньше их отменить, а затем через 2–3 суток начать инъекции прямых антикоагулянтов.
В 1940 году группа американских биохимиков из Висконсина под руководством К. Link’а выделила из сладкого клевера, подвергшегося силосованию, токсическое вещество – дикумарол, вызвавшее в 20–е годы ХХ века в северных штатах США и Канаде гибель большого поголовья крупного рогатого скота. Именно дикумарол (3–3’– метил–бис 4 гидроксикумарин), вызывая критическое снижение уровня факторов свертывания протромбинового комплекса, явился причиной «болезни сладкого клевера» – смертельного геморрагического диатеза крови. Первоначально дикумарол применялся в качестве крысиного яда под названием WARFARIN (от аббревиатуры названия фирмы – Wisconsin Alumni Reseach Foudation, создавшей и продававшей его), и только с 1947 года этот препарат стали использоваться при лечении инфаркта миокарда.
Варфарин зарегестрирован в Фармкомитете РФ в конце 2001 года и сейчас достаточно широко представлен на отечественном фармакологическом рынке. В настоящее время варфарин практически повсеместно заменил все другие АНД, но его широкое внедрение в клиническую практику невозможно без организации лабораторного мониторинга его действия для правильного подбора доз препарата.
Используемый в клинической практике варфарин представлен в виде левовращающего рацемического соединения (рис. 2), который в организме человека обладает большей активностью, чем правовращающий. Левовращающий изомер варфарина быстрее метаболизируется в печени, а его метаболиты – неактивные или слабоактивные соединения выводятся через почки. Варфарин не оказывает прямого воздействия на уже образовавшиеся тромбы. Цель лечения варфарином состоит в том, чтобы предотвратить возникновение тромбов и дальнейшие увеличение их размеров (генерализация патологического процесса коагуляции), а также препятствовать вторичным тромбоэмболическим осложнениям, которые заканчиваются разной степени тяжести последствиями или внезапной смертью.
Применение АНД показано при необходимости длительной и непрерывной антикоагулянтной терапии или профилактики при наличии или угрозе рецедивирующих венозных тромбозов различной локализации, в особенности при высоких илеофеморальных тромбозах и тромбозах вен малого таза, которые определяют высокий риск ТЭЛА. Беспрерывное длительное применение АНД показано при пароксизмальных или постоянных формах мерцания предсердий (особенно атеросклеротического генеза) и в случаях наличия внутрипредсердного тромба, что является высоким фактором риска развития мозговых инсультов. Многолетний прием АНД показан при протезировании клапанов сердца, когда вероятность тромбоэмболических осложнений очень высока, особенно в первые несколько лет после протезирования. Пожизненная антитромботическая терапия показана при ряде наследственных или приобретенных тромбофилий: дефицит антитромбина III, антифосфолипидный синдром.
Длительное применение АНД показано в сочетании с кардиоселективными b–блокаторами при лечении дилатационной и гипертрофической кардиопатий, так как параллельно с прогрессированием сердечной недостаточности имеет высокий риск развития внутрисердечных тромбов и, как следствие, ишемических инсультов различных внутренних органов – системная ТЭ.
Аналогичное пролонгированное (не менее 3 месяцев) применение АНД показано вслед за использованием гепаринов у ортопедических больных после пластики суставов конечностей, при лечении переломов костей (особенно нижних конечностей) и обездвиженных больных с целью профилактики ТГВ и ТЭ.
Основным методом контроля гипокоагуляционного эффекта АНД является протромбиновый тест, который согласно рекомендациям ВОЗ выполняется по методике, предложенной еще в 1937 году Квиком. В последние десятилетия в методику проведения этого теста и в оценку его результатов были внесены изменения основанные на определении протромбинового индекса (в %) с использованием случайных образцов нестандартизированного по чувствительности тромбопластина, что не позволяет правильно дозировать и контролировать лечебные эффекты АНД (табл. 1). К сожалению, эта методика широко используется во многих лечебных учреждениях РФ, хотя это – порочная практика.
В настоящее время, по рекомендациям ВОЗ, в мировой медицинской практике контроль адекватности применения АНД осуществляется по международному нормализованному отношению (МНО) протромбинового теста, с учетом «индекса чувствительности» (МИЧ) реагента – тромбопластина. Использование стандартизированного тромбопластина в протромбиновом тесте сводит к минимуму разброс показаний при повторных исследованиях по оценке гипокоагуляционного эффекта АНД.
С учетом индекса чувствительности используемого тромбопластина МНО определяют с помощью расчетов:
МНО = (ПВбольного/ПВстандартная плазма)МИЧ
В таблице 2 представлены методы расчета МНО в зависимости от величины МИЧ, регистрируемые на тромбопластине, выпускаемом различными фирмами.
Анализ ряда больших многоцентровых исследований, проведенных в последние годы, показал, что противотромботическая активность варфарина одинакова при поддержании МНО в пределах 2,0–3,0, а при повышении этого индекса до 3,5–4,5 существенно возрастает частота и выраженность геморрагических осложнений. В этих исследованиях показано, что у онкологических больных и пациентов старческого возраста (> 75 лет) гипокоагуляционный эффект варфарина уже бывает достаточным при МНО = 1,4–1,7.
Все это привело к пересмотру прежних рекомендаций проводить более интенсивную антикоагулянтную терапию, главным недостатком которой является риск развития геморрагий и то, что большие дозы кумаринов на начальном этапе их применения вызывают выраженное снижение уровня в крови важнейших физиологических антикоагулянтов – протеинов C и S.
Полученные результаты исследований позволили 24 февраля 2003 г. Национальному институту здоровья США остановить широкомасштабное мультицентровое исследование по профилактике повторных венозных тромбоэмболий (PREVENT). Независимая мониторинговая группа обнаружила высокое преимущество низких доз варфарина в профилактике венозных тромбоэмболий. Терапевтическая дозировка варфарина составила МНО от 1,5 до 2,0 [1,5].
Клинически значимые изменения в коагуляционном потенциале крови после приема первой дозы варфарина проявляются не ранее чем через 8–12 часов, максимальный эффект проявляется спустя 72–96 часов, а продолжительность действия однократно принятой дозы может составлять от 2 до 5 дней.
В настоящее время использование общепринятых ранее стартовых ударных доз («повышающих») варфарина не рекомендуется по причине реальной угрозы быстрого снижения уровней естественных антикоагулянтов (протеинов С и S) по сравнению с FII (протромбин), что может вызвать «обратный» эффект – тромбообразование. Терапию варфарином рекомендуется начинать с поддерживающих доз 2,5–5 мг. Более низкие стартовые дозы показаны пациентам старше 60 лет, уроженцам Азии, в особенности лицам китайской национальности, пациентам с нарушением функции почек и печени, артериальной гипертензией, а также при сопутствующей терапии препаратами, усиливающими антикоагулянтный эффект варфарина (аллопуринол, амиодарон, ранитидин, симвастатин, анаболические стероиды, омепразол, стрептокиназа, сульфониламиды, тиклопидин, тиреоидные гормоны, хинидин).
Анализ ряда больших многоцентровых исследований, проведенных в последние годы, показал, что противотромботическая эффективность антикоагулянтов кумариновой группы примерно одинакова при поддержании МНО в пределах 2,0 – 3,0 и выше, но при значении МНО > 3,5 частота и тяжесть геморрагических осложнений существенно возрастают (рис. 3) [8,9,10,11].
В настоящее время накопленный в клинической практике опыт применения варфарина позволяет рекомендовать на начальном этапе лечения дозы варфарина, не превышающие 5 мг в сутки, с дальнейшей коррекцией дозы по динамики величины МНО, которая в подавляющем большинстве клинических ситуаций должна поддерживаться в интервале 2,0–3,0, а у пациентов старше 65 лет – на уровнях от 1,4 до 2,0 [2,3,6,7,8].
Все геморрагические осложнения при антикоагулянтной терапии подразделяются на: минимальные – микрогематурия, появление петехия или синяков грубой одеждой, мочалкой при гигиеническом мытье, манжеткой при измерении АД; малые – видимая на глаз гематурия (моча розовая или цвета «мясных помоев»), спонтанные носовые кровотечения, наличие синяков; большие – желудочно–кишечные кровотечения, геморрагии в серозные полости (плевра, перикард, брюшину), ретроперитонеальные и внутричерепные кровоизлияния, гематурия, сопровождающаяся отхождением сгустков крови и почечными коликами. По данным обширных рандомизированных и ретроспективных исследований, обобщенных в материалах Американского консенсуса по антитромботической терапии, при правильно налаженном лабораторном контроле МНО за антикоагулянтным действием варфарина, частота малых геморрагий не превышает 1–2%, а больших – составляет до 0,1% среди всех пациентов, получающих варфарин.
В таблице 2 приведен алгоритм коррекции стартовой дозы варфарина при определенных начальных значениях МНО каждого пациента.
АНД имеют ряд противопоказаний для их применения: тяжелые поражения печени, острый гепатит и цирроз печени (любой этиологии), недавно перенесенный геморрагический инсульт (за 6 месяцев до начала лечения), наличие в анамнезе недавних желудочно–кишечных кровотечений. В отличие от гепаринов АНД не должны прменяться при остром и подостром ДВС–синдроме (при тяжелой ХСН) любого происхождения (особенно инфекционно–септическом). Для этого синдрома характерно снижение концентрационного уровня в плазме крови естественных антикоагулянтов протеинов С и S («патия потребления»), синтез которых может одновременно блокироватьсяу непрямыми антикоагулянтами, что может утяжелить течение первой (тромботической) фазы ДВС–синдрома, в клинической основе которого лежит нарушение микроциркуляции.
Варфарин противопоказан в первой трети беременности, т.к. он может способствовать развитию дефектов лицевой части черепа (провал носа, уплощение лица и др.) через блокаду ферментов, участвующих в закладке костной ткани у плода в первый триместр беременности.
В настоящее время терапия флеботромбозов начинается с 4–7 дневного введения гепаринов. Варфарин назначают одновременно с гепарином за 3–4 дня до его отмены без угрозы опасной гипокоагуляции, начиная с минимальных терапевтических доз. Гепарин отменяют при достижении уровня МНО = 2,0 – 3,0 [4,12].
Оптитмальная продолжительность профилактической терапии должна эффективно предупреждать рецидивы тромбоза с минимальным риском кровотечений. Частота внезапной смерти вследствие рецидивирующих тромбозов глубоких вен и рецидивах ТЭЛА, вероятность фатальных кровотечений, при корректной АНД терапии – МНО = 2,0 – 3,0 значительно низки и сопоставимы. Больные с массивной ТЭЛА, дыхательной недостаточностью, тяжелым посттромбофлебитическим синдромом нуждаются в длительной антикоагулянтной терапии (от 3–6 месяцев до года). Рабочий комитет по применению АНД Международного общества тромбозов и гемостаза рекомендует обязательную 3–месячную профилактику АНД всем больным, перенесшим острый симптоматический тромбоз, с поддержанием МНО на уровне 2,5 [12].
Продолжительность профилактики увеличивается до 6 месяцев в случаях идиопатических тромбозов. Некоторым пациентам с идиопатическими тромбозами рекомендуется провести исследования на наличие молекулярных генетически–зависимых тромбофилий: мутации Лейдена, гена протромбина G20210A, дефицита антитромбина III, протеинов С и S, наличия антифосфолипидных антител. В случаях выявления дефицита протеинов С и S, АФС, гомозиготной мутации G20210A продолжительность профилактики увеличивается до 2 лет [1,2,3].
Для первичной профилактики ИБС у пациентов с очень высоким риском ее развития (метаболический синдром, артериальная гипертензия, атерогенная дислипопротеинемия, сахарный диабет 2 типа, избыточная масса тела, курение, семейный анамнез ИБС) при наличии противопоказаний к ацетилсалициловой кислоте (АСК) прием малых доз варфарина (МНО = 1,5) может быть его альтернативой. При отсутствии противопоказаний к АСК возможно сочетание его примененния в малых дозах (75–80 мг) с варфарином (МНО = 1,5). Изолированное применение варфарина с уровнем МНО от 1,5 до 2,0 у пациентов с ИБС снижает риск развития ИМ и коронарной смерти на 18%, при приеме только АСК (100–150 мг, с учетом нежелательных эффектов) в аналогичной группе больных эти показатели снижаются только на 8%.
В многоцентровом исследовании при назначении гепарина в течение 28 дней с последующим переходом на варфарин у 999 больных ОИМ отмечено снижение госпитальной летальности на 14% по сравнению с летальностью в группе больных, не получавших варфарин. Варфарин, включенный в программу лечения ОИМ через 27 дней от начала заболевания, к концу 37–месячного наблюдения снизил общую летальность на 24%, количество повторных ИМ на 34% и ишемических инсультов на 55%, при этом частота геморрагий зафиксирована на уровне 0,6% в год.
У пациентов с мерцанием предсердий, частота которых у лиц старше 75 лет достигает 14%, ишемические инсульты развиваются в 23,5% наблюдений. Восстановление синусового ритма у пациентов с мерцательной аритмией (либо медикаментозная, либо электроимпульсная терапия) сопровождается системными ТЭ в 1–3% случаев, которые могут развиться через несколько дней и даже недель после успешной кардиоверсии, что диктует профилактическое применение варфарина. В этих случаях рекомендуется назначение варфарина (МНО в среднем = 2,5) в течение 1 недели до кардиоверсии и 4 недели после нее. Профилактический прием варфарина в этой группе пациентов уменьшает риск развития инсультов и внезапной смерти соответственно на 68 и 33%.
При лечении больных острым коронарным синдромом или развившимся ИМ прямыми антикоагулянтами в 3% случаев имеет место развитие гепарин–индуцированной тромбоцитопении (количество тромбоцитов снижается до уровня менее 100000), сопровождающейся «рикошетными» рецидивами тромбозов. Этот синдром требует немедленной отмены гепарина, что диктует необходимость назначения варфарина для поддержания антикоагулянтной терапии (у больных с ОКС или ИМ) с МНО на уровне 1,5–2,0, но не выше.
Кровотечения являются наиболее значимыми и опасными осложнениями при лечении пациентов АНД. Ежегодная частота всех кровотечений на фоне лечения варфарином составляет от 0,9 до 2,7%, фатальных от 0,07 до 0,7%, геморрагические инсульты составляют 2% от всех кровотечений.
Первые месяцы лечения обычно сопряжены с риском кровотечения (до 3%) вследствие неустойчивости уровня коагуляции при подборе дозы варфарина. При оценке факторов риска кровотечения следует учитывать следующие положения:
– возраст старше 75 лет;
– желудочно–кишечные кровотечения в анамнезе;
– артериальная гипертензия (диастолическое АД > 110 мм рт.ст.);
– почечная и печеночная недостаточность;
– цереброваскулярные заболевания;
– злокачественные опухоли;
– алкоголизм;
– совместно принимаемые антикоагулянты и антиагреганты (АСК 300 мг в сутки, низкомолекулярные гепарины, ингибиторы тромбоцитарных рецепторов).
Если во время терапии варфарином возникло кровотечение, необхождимо оценить степень его тяжести, срочное определение МНО, уточнить режимы приема препарата и прием других лекарств.
При высоких показателях МНО без кровотечения (5,0–9,0) следует пропустить 1–2 приема препарата, осуществлять контроль МНО и возобновить терапию при достижении терапевтических значений МНО. При наличии «малых» кровотечений к вышеописанной тактике следует добавить витамин К1 от 1,0 до 2,5 мг. Если необходима срочная коррекция клинических проявлений кровотечения, то дозу витамина К1 следует увеличить до 4 мг.
При клинических признаках «средних» или «больших» кровотечений на фоне приема варфарина, следует полностью отменить препарат, назначить внутривенное введение витамина К1 – 5,0–10 мг (при необходимости его повторить) с внутривенным введением концентратов факторов II, IX, X или свежезамороженную плазму из расчета 15 мл/кг.
Таким образом, антикоагулянты непрямого действия – препараты первого ряда в пролонгированной профилактике и лечении синдрома «венозного тромбоэмболизма». В настоящее время в группе препаратов с антагонистическим действием к витамину К (гипокоагуляционный эффект) ведущее место занимает варфарин с быстром началом действия, относительно низкой кумуляцией и минимальными побочными эффектами. Контроль за терапевтическим уровнем гипокоагуляции необходимо осуществлять по данным МНО (оптимальный уровень = 2,0 – 3,0), что обеспечивает сравнимость и адекватный подбор дозы препарата АНД и позволяет избежать осложнений в виде кровотечений различной клинической выраженности.

Литература
1. Баркаган З.С., Мамот А.П., Тараненко И.А. и др. Основы пролонгированной профилактики т терапии тромбоэмболий антикоагулянтами непрямого действия (показания, подбор доз, лабораторный мониторинг). Москва. 2004;
2. Баркаган З.С., Мамот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. Москва. Ньюдиамед. 2001;
3. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно–сосудистых лекарственных средств.Москва. «БИНОМ». 2002,668 – 702;
4. Панченко Е.П. Антитромботическая терапия острых коронарных синдромов без подъема сегмента ST. Consilium Medicum. 2001.Т3, №10, 472;
5. Шилов А.М., Мельник М.В., Сиротина И.Л. Применение варфарина в терапевтической практике. Методические рекомендации. Москва. 2003;
6. Agnes Y.Y. Treatment of venous thromboembolism in cancer patient. Thrombosis Research. 2001, V 102, №6, 195 – 208;
7. Ansell J., Hirsh J., Dalen J. and al. Managing oral anticoagulant therapy. Chest. 2001 V 119, 228 – 283;
8. Azar J., Lung B., Boissel J.P. and al. AREVA: Multicenter randomized comparison of low–dose versus standard dose anticoagulation in patients with mechanical prosthetic heart valves. Circulation. 1996, V 94, 2107 – 2112;
9. Hirsh J., Dalen J., Anderson D.R. and al. Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range. Chest. 2001, V 119, 8 – 21;
10. Hyers T.M., Agnelli J., Hull R.D. and al. Antithrombotic thtrapy for venous thromboembolic diseas. Chest. 2001, V 119, 176 – 193$
11. Smith P.D., Arnesen H., Holme L. The effect of warfarin on mortality and reinfarction after myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 1990, V 323, 147 – 152;
12. 20th Congress of the international Union of Angiology. New York. 2002.