string(5) "18634"

Первый из макролидов – эритромицин был создан в 1952 г., и препараты этого ряда обычно применялись в качестве альтернативных средств при аллергии к пенициллинам. Настоящее второе рождение этих антибиотиков состоялось в 80–е годы ХХ века – после драматической вспышки легионеллезных пневмоний, сопровождающейся 30%–ной летальностью. Было быстро установлено, что макролиды являются оптимальными препаратами для лечения инфекций, вызываемых внутриклеточными инфекционными агентами: легионеллой, микоплазмой, хламидиями. Это привело к широкому применению макролидов, т.к. микоплазменные пневмонии весьма распространены (особенно в годы эпидемиологического неблагополучия), а легионеллезные пневмонии отличаются высокой летальностью. Исследовательскими центрами фарминдустрии был создан ряд новых препаратов для перорального и парентерального применения, различающихся по показателям фармакокинетики и фармакодинамики.
Основу химической структуры макролидов [5] составляет макроциклическое лактонное кольцо. В зависимости от числа атомов углерода в лактонном кольце выделяют 14–членные (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин), 15–членные (азитромицин) и 16–членные (джозамицин, мидекамицин, спирамицин) макролиды.
Азитромицин относится к подклассу азалидов, потому что один атом углерода в его кольце заменен атомом азота. Структурные особенности отдельных препаратов определяют различия в фармакокинетических характеристиках, переносимости, возможности лекарственных взаимодействий, а также некоторые особенности антимикробной активности. Азитромицин характеризуется уникальной клеточной кинетикой, быстрым и интенсивным проникновением в клетки и интерстициальные ткани, высокими уровнями распределения антибиотика в тканях и относительно низкими в крови.
Азитромицин хорошо подавляет (табл. 1) грамположительные (пневмококки, стрептококки, стафилококки) и грамотрицательные (моракселла, гемофильные палочки) микроорганизмы и внутриклеточные агенты (хламидии, микоплазму, легионеллу, уреаплазму). Другие макролиды (кроме кларитромицина) менее активны в отношении гемофильных палочек [5,6]. Если учесть, что в этиологической структуре внебольничных пневмоний лидирующие позиции занимают пневмококки, гемофильные палочки, микоплазма, хламидии, а обострения хронического бронхита (хронической обструктивной болезни легких), как правило, вызваны пневмококками, гемофильными палочками, моракселлой (реже – микоплазмой и хламидиями), становится ясно, что азитромицин нередко является предпочтительным антибиотиком для лечения пульмонологических больных.
В странах Западной и Южной Европы широкое применение макролидов привело к росту (до 30%) резистентности к ним пневмококков. Сооветствующие показатели резистентности в нашей стране [5], по различным оценкам, не превышают 4–8%. Особенности азитромицина определяются не только спектром действия, но и созданием высоких концентраций в легочной паренхиме и альвеолярных макрофагах. Сравнение концентраций, создаваемых в различных биосредах, показывает, что концентрации азитромицина в легочной паренхиме в 8–10 раз, а в альвеолярных макрофагах в 800 раз выше, чем в сыворотке крови. Таким образом, этот препарат должен быть наиболее эффективен именно при лечении легочной патологии.
Азитромицин сохраняется в очаге инфекции в течение 4–5 и более дней в зависимости от дозы и тканевой структуры. Благодаря освобождению антибиотика из фагоцитов при их деструкции концентрация в очаге инфекции быстро возрастает [5]. Высокое внутриклеточное проникновение и накопление в клетках и инфицированных тканях обусловливает эффективность азитромицина, превышающую действие других антибиотиков, при инфекциях, вызываемых внутриклеточными патогенами, в том числе возбудителями опасных инфекционных заболеваний (бруцеллез, туляремия и др.).
Особенностью фармакодинамики макролидов является длительный постантибиотический эффект, вследствие которого при использовании антибиотика в минимальных ингибирующих концентрациях после его отмены действие антибиотика продолжается. В отношении азитромицина считается доказанным постантибиотический эффект продолжительностью до 90 часов, и это позволяет сократить продолжительность антибактериального лечения.
Аллергическая сенсибилизация к макролидам сравнительно редка. Среди побочных эффектов преобладают желудочно–кишечные проявления и, возможно, часть из них обусловлена способностью макролидов усиливать моторику кишечника. Побочные эффекты более часты при использовании эритромицина. Токсические и аллергические побочные эффекты при использовании азитромицина редки [5,6].
Азитромицин разрешен к клиническому применению в России для перорального приема в таблетках (500 мг) и капсулах (250 мг), а также во флаконах (500 мг) для внутривенного введения.
Изучение практики антибактериальной терапии в многопрофильной больнице за 2004 г. показало, что макролиды находятся на 4–м месте, уступая первые места b–лактамным антибиотикам, фторхинолонам и аминогликозидам. При лечении пульмонологических больных макролиды применяются значительно шире и частота их назначения уступает лишь b–лактамным антибиотикам. При назначении макролидов в Центральной клинической больнице чаще всего (80%) врачи отдавали предпочтение азитромицину.
Показаниями для назначения азитромицина являются [4,5,6] инфекции верхних дыхательных путей (тонзиллофарингит, острый средний отит, синусит), а также бронхиты и внебольничные пневмонии. Так называемые «атипичные» пневмонии [1,3,4] вызываются внутриклеточными агентами – вирусами, микоплазмой (50% всех случаев), хламидиями, легионеллой, и азитромицин является наилучшим антибиотиком для лечения большинства из них. Краткие отличия атипичных пневмоний [7] приведены в таблице 2. Инфекция часто передается от человека к человеку (в последние годы пришлось наблюдать несколько семейных и служебных вспышек микоплазменных и хламидийных пневмоний). Заболевание обычно начинается с продрома в виде ОРВИ по типу ларинготрахеита, обычно не отмечаются лейкоцитоз и сдвиг лейкоцитарной формулы влево, кашель, как правило, сухой или с отделением скудной слизистой мокроты, иногда коклюшеподобный, бактериологические исследования неинформативны. При рентгенологическом исследовании чаще, чем обычно при пневмониях, отмечаются интерстициальные изменения, иногда сочетающиеся с лимфоаденопатией средостения. Окончательный диагноз возможен путем серотипирования, которое обычно длится до 2–х недель (исследование парных сывороток). Существует экспресс–диагностика «болезни легионеров» методом определения антигена легионеллы в моче, но в нашей стране это исследование пока не получило широкого распространения.
При установлении диагноза пневмонии врач должен принять решение о назначении антибактериальной терапии, и выбор антибиотика первого ряда практически всегда является эмпирическим [2,4,6]. Важны знания, практический опыт врача и оценка им клинических ситуаций.
Если внебольничная пневмония развилась у молодого пациента, а вероятные возбудители – пневмококки, микоплазма и хламидии, то препаратом выбора могут быть макролиды. Современные программы [6] лечения пневмоний легкого течения как амбулаторно, так и в условиях стационара предусматривают возможность перорального назначения макролидов, и в первую очередь азитромицина или кларитромицина.
Особенности фармакокинетики позволяют применять азитромицин один раз в сутки. Естественно, что препараты, применяемые один–два раза в сутки, обладают большей комплаентностью и охотно используются больными. Существуют различные схемы перорального применения азитромицина. Наиболее распространенной при лечении легочных заболеваний является дозировка 500 мг в первые сутки лечения и 250 мг каждые 24 часа в последующие 4 дня. При такой схеме длительность лечения пневмонии – 5 дней. Продолжительность лечения пневмоний, вызванных микоплазмой и хламидиями – 14 дней, а легионеллезных пневмоний – 21 день.
Сроки лечения пневмоний, вызванных обычными бактериальными агентами (пневмококки, стрептококки, гемофильные палочки и пр.), могут быть сокращены до трех дней, если ежесуточная доза составляет 500 мг.
Собственный опыт применения азитромицина на протяжении 12 лет основан на лечении этим антибиотиком более 1400 больных пневмониями, причем с высокой эффективностью применялись все описанные схемы пероральной терапии, ступенчатая терапия, лечение азитромицином в сочетании с b–лактамными антибиотиками. Можно подтвердить эффективность трехдневной терапии (курсовая доза 1500 мг) азитромицином пневмоний легкого течения.
Кроме монотерапии азитромицином, этот антибиотик нередко назначается в сочетании с b–лактамными препаратами. Если пациент госпитализируется по поводу пневмонии средней тяжести или тяжелого течения, часто практикуется [2,6] тактика деэскалации, подразумевающая использование для исходной терапии сочетания антибиотиков, и обычно это сочетание b–лактамного препарата (аминопенициллины, цефалоспорины, карбапенемы) с макролидом, который назначается исходя из возможности легионеллезной или хламидийной инфекции. В последующем, после уточнения диагноза, один из препаратов отменяется.
Несколько лет назад в наше отделение был госпитализирован пациент Н., 44 лет, с диагнозом: многодолевая (три доли) пневмония тяжелого течения, осложненная дыхательной недостаточностью и нестабильной гемодинамикой. Исходная антибактериальная терапия была сочетанной: меропенем 2,0 г, каждые 12 часов внутривенно и азитромицин 1,0 г /24 часа в первые сутки и 0,5 г/24 часа в последующие дни. На фоне проводимого лечения состояние больного быстро улучшалось. По данным серотипирования пневмония на 4–й день лечения расшифрована, как легионеллезная. На 5–й день лечения меропенем отменен и продолжена монотерапия азитромицином. Исход – выздоровление. Можно обоснованно полагать, что исход заболевания у наблюдавшегося пациента был бы сомнителен, если бы исходная эмпирическая антибактериальная терапия ограничивалась лишь меропенемом, а азитромицин назначен только после установления легионеллезной природы пневмонии.
Это наблюдение побудило нас проводить деэскалационную антибактериальную терапию (b–лактамный антибиотик + макролид) почти у половины больных пневмониями и во всех случаях лечения пневмоний тяжелого течения.
При тяжелом течении пневмонии антибиотики применяются внутривенно. При внутривенном использовании азитромицин дозируется по 500 мг каждые 24 часа.
Следует считаться с затратами на антибактериальную терапию, которые могут быть весьма значительными. В последние годы успешно применяется [2,3,6] так называемая ступенчатая терапия. При использовании азитромицина по этой методике лечение начинается с внутривенного применения антибиотика по 500 мг каждые 24 часа. По достижении клинического эффекта (обычно через 2–3 дня), когда антибактериальная терапия обеспечила улучшение состояния больного, сопровождающееся снижением или нормализацией температуры тела, уменьшением лейкоцитоза, возможен переход на пероральное применение азитромицина (если предполагается хорошая всасываемость) по 0,25–0,5/24 часа. При высокой эффективности подобной методики она отличается меньшей стоимостью не только вследствие различия цен на парентеральные и таблетированные препараты, но и за счет уменьшения расхода шприцев, капельниц, стерильных растворов. Такая терапия легче переносится пациентами и реже сопровождается побочными эффектами.
Внутривенное и ступенчатое применение азитромицина обычно используется при лечении пневмоний тяжелого течения. При лечении других бронхолегочных инфекций, как правило, можно ограничиться пероральной терапией.
Острый бронхит чаще всего вызывают вирусы гриппа, парагриппа, респираторно–синцитиальные вирусы, риновирусы и коронавирусы. Такие бронхиты обычно лечат симптоматически, так как пока не существует универсальных противовирусных препаратов. Возбудителями острых бронхитов, поддающимися антибактериальной терапии, являются микоплазма, хламидия, пневмококки, гемофильные палочки, моракселла. Для их лечения можно применять доксициклин (не назначается лицам моложе 17 лет и беременным), макролиды (предпочтительны азитромицин и кларитромицин, подавляющие гемофильные палочки и моракселлу), респираторные фторхинолоны.
Наиболее частыми агентами, вызывающими обострение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), являются пневмококки, гемофильные палочки, моракселла. До 10% обострений ХОБЛ обусловлено каждым из таких внутриклеточных агентов, как микоплазма, хламидии, вирусы. Патогенетически ХОБЛ начинается с хронического бронхита [6], чем и объясняется единообразие пусковых факторов болезни и микроорганизмов, ответственных за развитие инфекционных обострений. Краеугольными камнями лечения обострения ХОБЛ являются: назначение антибиотика, увеличение дозировок бронхолитиков, системное применение глюкокортикостероидов, оксигенотерапия. Показанием для назначения антибактериальной терапии при обострении ХОБЛ являются признанные во всем мире критерии для антибактериальной терапии обострений хронического бронхита – увеличение количества отделяемой мокроты и/или появление гнойной мокроты и усиление одышки. В амбулаторной практике оптимальным будет пероральный антибиотик, с наибольшей вероятностью подавляющий инфекционный агент. Это могут быть b–лактамные антибиотики, но спектр их активности не распространяется на внутриклеточные агенты. Поэтому предпочтительны макролиды, подавляющие гемофильные палочки (азитромицин или кларитромицин) или респираторные фторхинолоны.
Приведенные данные и собственный многолетний опыт свидетельствуют о том, что в настоящее время азитромицин занимают одну из основных позиций в лечении бронхо–легочных инфекций.

Литература
1. Ноников В.Е. Атипичные пневмонии: второе рождение макролидов //Новый медицинский журнал.–1995.–№ 1.–с.5–7
2. Ноников В.Е. Тактика антибактериальной химиотерапии пневмоний //РМЖ.–1997.–Том 5.–№ 24,– с.1568–1578
3. Ноников В.Е. Диагностика и лечение атипичных пневмоний//Consilium medicum.–2001.–Том 3.– №3.–с.138–141
4. Ноников В.Е. Антибиотики–макролиды в пульмоноло гической практике // Атмосфера: пульмонология и аллергология.–2004.– № 2 (13).– с.24–26
5. Страчунский Л.С., Козлов С.Р. Макролиды в современной клинической практике//1998.–Смоленск.–Русич.–303 с.
6. Bartlett J. Management of Respiratory Tract Infections //Lippincott Williams & Wilkins.–2001.– 277p.
7. Zackom H. Pulmonary Differential Diagnosis //W.B.Saunders.– 2000.– 885 p