1. Буллезный пемфигоид (БП) является самым распространенным аутоиммунным субэпидермальным пузырным заболеванием; он преимущественно поражает пожилых людей.
2. В большинстве случаев это хроническое заболевание со спонтанными обострениями и ремиссиями, которое может сопровождаться значительной степенью распространенности болезни.
3. БП связан с фиксированными в тканях и циркулирующими антителами, направленными против антигена БП180 (БП180 или коллаген XVII типа) или антигена БП230, компонентами соединительных комплексов адгезии, называемыми полудесмосомами, которые поддерживают эпидермодермальное соединение.
4. Спектр клинических проявлений весьма широкий. В типичных случаях БП проявляется сильно зудящей сыпью с широко распространенным формированием пузырей. В начальных стадиях или при атипичных вариантах этого заболевания присутствуют только экскориированные, экзематозные или уртикарные очаги поражения (локализованные или генерализованные).
5. Диагноз основывается на иммунопатологических исследованиях, особенно прямой и непрямой иммунофлуоресцентной микроскопии, а также иммуноферментном анализе антител к антигенам БП180/БП230.
Вступление
БП является самым распространенным аутоиммунным субэпидермальным пузырным заболеванием кожи. Это заболевание обычно наблюдается у пожилых лиц в виде распространенной зудящей пузырной сыпи, оно потенциально связано со значительным уровнем смертности. Клиническая картина может быть довольно полиморфной, особенно на ранних стадиях болезни или при атипичных вариантах, при которых полностью развившиеся буллезные высыпания могут отсутствовать. В этих случаях установление диагноза БП требует высокой степени настороженности. БП представляет собой образец органоспецифического аутоиммунного заболевания. Антигены, на которые нацелены антитела больных, представляют два компонента полудесмосом – соединительных комплексов адгезии, находящихся в коже и на слизистых оболочках.
История
В течение XVIII столетия термин «пемфигус» часто использовали, чтобы охарактеризовать любой тип пузырной сыпи. И только в 1953 г. Левер на основе специфических клинических и гистологических признаков распознал БП как нарушение, отличное от различных типов «истинного» пемфигуса. Десятилетием позже Jordon, Beutner с коллегами продемонстрировали, что больные БП имеют связанные в тканях и циркулирующие антитела, направленные против зоны базальной мембраны кожи. Это наблюдение навело на мысль, что эпидермальная отслойка обусловливается антителами, направленными против структур кожи, которые поддерживают дермоэпидермальное соединение. Следующие вехи нашего понимания БП включали иммунохимическую характеристику белков-мишеней, клонирование их генов, создание животных моделей этого заболевания.
Эпидемиология
БП в типичных случаях является болезнью пожилых людей с началом после 60 лет. Приблизительно подсчитано, что ежегодная заболеваемость составляет по крайней мере 6–13 новых случаев на 1 млн населения (с быстрым повышением после 60 лет); однако эти цифровые данные требуют дальнейшего уточнения (например, используя подобранных по возрасту лиц в качестве знаменателя). По-видимому, относительный риск для пациента старше 90 лет приблизительно в 300 раз выше, чем для пациента 60 лет или моложе с явным более высоким преобладанием у мужчин, чем у женщин.
Это заболевание также встречается у детей, но редко. В настоящее время имеются данные менее чем о 100 случаях ювенильного БП. Были зарегистрированы случаи БП в первые несколько месяцев постнатальной жизни, но трансплацентарной передачи не описано. Четко не идентифицированы пусковые факторы для ювенильного БП; сообщалось о временных связях с вакцинациями, повторной трансплантацией органа, гипер-IgE-синдромом и хронической реакцией отторжения почечного трансплантата.
Некоторые аллели второго класса главного комплекса гистосовместимости более распространены у больных БП, чем в общей популяции. У европеоидов достоверная связь обнаружена с аллелем DQB1*0301, в то время как увеличенную частоту аллелей DRB1*04, DRB1*1101 и DQB1*0302 наблюдали у больных японцев.
Патогенез
БП является примером опосредованного иммунной системой заболевания, которое связано с гуморальным и клеточным ответом, направленным против двух хорошо изученных аутоантигенов: антиген БП 180 (БП180, БПАГ2 или коллаген XVII типа) или антиген БП 230 (БП230 или БПАГ1). В то время как первый является трансмембранным белком с большим коллагеновым внеклеточным доменом, второй – цитоплазматическим белком, принадлежащим к семейству плакинов. Эти два антигена являются компонентами полудесмосом, которые представляют собой комплексы адгезии, поддерживающие эпителиально-стромальное соединение в стратифицированном и других сложных эпителиях. Рисунок 1 демонстрирует расположение и взаимодействие молекул БПАГ1 и БПАГ2 в базальной мембране эпидермиса.
Исследования in vitro и модели на животных in vivo обеспечили веским доказательством патогенетическую роль антител при БП. Кроме того, при герпесе беременных – заболевании, тесно связанном с БП, трансплацентарная передача антител к БПАГ2 от матери к плоду может приводить к транзиторной буллезной сыпи. Наконец, аутоиммунная этиология БП косвенно поддерживается его связью с определенными гаплотипами второго класса главного комплекса гистосовместимости и его ответом на иммуносупрессивную терапию.
Гуморальный и клеточный ответы
Почти у всех пациентов с БП имеются циркулирующие антитела IgG, которые связываются с БПАГ2. Точнее, именно неколлагеновый NC16A домен, область БПАГ2, локализованного внеклеточно, но вплотную к трансмембранному домену, образует иммунодоминантную область (рис. 2). Однако дополнительные антигенные участки существуют в пределах как внеклеточных, так и внутриклеточных доменов БПАГ2, и они распознаются сыворотками до 70% больных БП. Пациенты с БП также проявляют значительную аутореактивность к внутриклеточному БПАГ1. БП230-реактивные антитела связываются преимущественно, но не исключительно, с С-концевой областью этого аутоантигена. Наличие нескольких антигенных участков по всей длине БП180 и БП230, наиболее вероятно, является результатом явления, известного как «расширение эпитопа». Также это явление может объяснить выводы исследования, что сыворотка больных редко содержит антитела, направленные на дополнительные компоненты зоны базальной мембраны.
Пациенты с БП обнаруживают аутореактивный Т-клеточный ответ на БПАГ2 и БПАГ1, и, возможно, это является решающим для стимулирования В-клеток, чтобы производить антитела. Эта аутореактивность анти-БП180-аутореактивных Т-клеток ограничена определенными аллелями главного комплекса гистосовместимости второго класса (например, HLA-DQB1*0301), которые распространены у больных БП. Эти Т-лимфоциты, чьи значимые составляющие – большей частью эпитопы, по-видимому, скрываются в пределах домена NC16, имеют фенотип CD4+ и секретируют как Th1- (например, интерферон-γ), так и Th2-цитокины (например, интерлейкины 4, 5 и 13). Th2-цитокины могут быть чрезвычайно важными в патофизиологии БП; они преобладают в очагах поражения и сыворотке больных. К тому же, субкласс IgG4, секреция которого регулируется Th2-цитокинами, является одним из составляющих большую часть изотипов анти-БП180-антител.
После связывания антител с антигенными мишенями формирование субэпидермального пузыря происходит в результате каскада событий, который включает активацию комплемента, рекрутирование воспалительных клеток (главным образом нейтрофилов и эозинофилов) и высвобождение различных хемокинов и протеаз, таких как матриксная металлопротеиназа-9 и эластаза нейтрофилов. Эти протеиназы протеолитически разрушают различные внеклеточные матриксные белки, а также БП180. Инфильтрирующие тучные клетки и эозинофилы (которые могут активироваться специфическими IgE-анти-БП180-антителами) также значительно вовлекаются в вызывание тканевого повреждения посредством секреции протеаз и провоспалительных медиаторов, например ИЛ-5 и эотаксина. Антитела к БП180 также, возможно, могут усиливать воспалительный ответ, непосредственно стимулируя кератиноциты вырабатывать различные цитокины (например, ИЛ-6 и ИЛ-8). Наконец, IgG-антитела уменьшают содержание БП180 в полудесмосомах и таким способом могут вызывать ослабление дермоэпидермального сцепления. На рисунке 3 представлены механизмы формирования пузыря при БП.
Несколько животных моделей обеспечили веские доказательства, что антитела против БП180 являются патогенными. Когда человеческие антитела против домена NC16A (иммунодоминантная детерминанта человеческого БП180) перенесли новорожденным мышам (у которых БП180 был полностью или частично гуманизированы генной инженерией), они смогли вызвать пузырное заболевание, которое воспроизвело все основные симптомы БП. В отличие от этого, антитела против БП230 вызывали воспалительную реакцию у кроликов только после дополнительной травмы их эпидермиса; однако последние данные наводят на мысль, что анти-БП230-антитела могут вызывать воспалительную реакцию и субэпидермальное образование пузыря у мышиной модели. Совместно эти исследования привели к теории, что антитела к эктодомену БП180 являются патофизиологически важными, в то время как выработка антител против БП230 является вторичным явлением, которое способствует повреждению ткани.
Клинические признаки
Предпузырная (небуллезная) фаза
Кожные проявления БП могут быть чрезвычайно полиморфными. В продромальной, небуллезной фазе этого заболевания, признаки и симптомы часто неспецифичны с трудноизлечимым – от умеренного до сильного – зудом или в сочетании с экскориированными, экзематозными, папулезными и/или уртикарными высыпаниями, которые могут сохраняться в течение нескольких недель или месяцев. Эти неспецифические кожные симптомы могут оставаться в качестве единственных признаков заболевания.
Пузырная (буллезная) фаза
Буллезная стадия характеризуется развитием пузырьков и пузырей на визуально здоровой или покрасневшей коже вместе с уртикарными или инфильтрированными узелками и бляшками, которые порой обретают кольцевидный характер. Эти пузыри напряженные, до 1–4 см в диаметре, содержат прозрачную жидкость и могут сохраняться в течение нескольких дней, оставляя эрозированные или покрытые корками участки. Иногда пузырная жидкость становится кровянистой. Очаги поражения часто имеют симметричный характер распределения и преобладают на сгибательных поверхностях конечностей и нижней части туловища, включая живот. В интертригинозных участках могут наблюдаться вегетирующие бляшки. Резидуальные поствоспалительные изменения включают гипер- и гипопигментацию и, исключительно редко, милиум. Поражение полости рта встречается у 10–30% пациентов. Слизистые оболочки глаз, носа, глотки, пищевода и аногенитальной области поражаются реже. Приблизительно у 50% больных отмечается эозинофилия в периферической крови.
Клинические варианты
Несколько клинических вариантов БП описаны и в общих чертах обрисованы в таблице 1. Герпес беременных также является вариантом БП, который типично встречается во время беременности.
В то время как отдельные очаги БП у детей младшего возраста и подростков (инфантильный и подростковый БП) подобны очагам, наблюдаемым у пожилых, локализация мест поражения может отличаться. У детей младшего возраста пузыри впервые часто появляются на акральных участках и затем распространяются на другие места, включая лицо. Поражение половых органов (например, вульварный подростковый пемфигоид), а также других участков слизистых оболочек наблюдали у подростков.
Связь с другими заболеваниями
Связь злокачественных опухолей внутренних органов с БП, вероятно, соотносится с более пожилым возрастом этих больных. Несмотря на то, что немало сообщений навели на мысль о повышенной частоте определенных видов рака (например, желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, легких), а также лимфопролиферативных заболеваний, в 3-х исследованиях случай–контроль тенденция к повышенному риску злокачественной опухоли, по-видимому, была минимальной. Однако пациентов с БП необходимо обследовать с помощью современных скрининговых тестов для выявления рака, рекомендованных для общей популяции.
Редко БП описывался у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника и другими аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, тиреоидит Хашимото, дерматомиозит, системная красная волчанка и аутоиммунная тромбоцитопения. Полагают, что эти связи не случайны, а свидетельствуют о генетически предопределенной повышенной восприимчивости к развитию аутоиммунных заболеваний. Однако одно исследование случай–контроль не выявило никакого повышенного риска аутоиммунных заболеваний для пациентов с БП.
У немногих пациентов, по-видимому, БП инициируется травмой, ожогами, лучевой терапией или ультрафиолетовым излучением (включая ПУВА). Также БП выявлен в связи с определенными дерматозами, такими как псориаз и красный плоский лишай, и пузыри могут располагаться на псориатических бляшках. Предположили, что хронический воспалительный процесс в дермоэпидермальном соединении приводит к воздействию антигенов на аутореактивные Т–лимфоциты, являясь причиной вторичного иммунного ответа (феномен расширения эпитопа).
Следует подчеркнуть, что БП часто сочетается с неврологическими заболеваниями, например болезнью Паркинсона, деменцией, психиатрическими заболеваниями (униполярными и биполярными расстройствами) и параличом. Также была замечена сильная связь с рассеянным склерозом в одном популяционном исследовании. Следует отметить, что нейронные варианты БП230 экспрессируются в центральной и периферической нервной системах.
Лекарственно-индуцированный БП
У некоторых пациентов системные лекарственные средства могут вести к возникновению БП. Лекарства-виновники многочисленны, включая диуретики (например, фуросемид), анальгетики (фенацетин), D-пенициламин, антибиотики (амоксициллин, ципрофлоксацин), калия йодид, золото и каптоприл. Воспроизведение высыпаний БП после повторного применения лекарства наблюдали с некоторыми препаратами (например, фуросемид), но для других связь основывается на меньших основаниях. В одном исследовании случай–контроль, оценивающем лекарства, применяющиеся на долгосрочной основе, предшествовавшей началу этого заболевания, обнаружили, что два класса из этих препаратов – диуретики и нейролептики, использовались чаще больными БП, чем субъектами из группы контроля. Из числа диуретиков риск был связан с антагонистами альдостерона. Поэтому у всех пациентов обязателен подробный лекарственный анамнез, чтобы исключить пусковой эффект какого-то препарата, т. к. незамедлительная отмена может привести к быстрому улучшению.
Механизм, с помощью которого лекарственные препараты способствуют развитию БП, остается прояснить. Вероятно, что эти лекарства действуют в качестве триггера у больных с основной генетической восприимчивостью посредством или модификации иммунного ответа, или изменения антигенных свойств базальной мембраны эпидермиса.
Диагноз
Диагноз БП основывается на типичной клинической картине, гистологических особенностях и, наиболее важно, – на положительных данных микроскопических исследований прямой и непрямой иммунофлуоресценции или иммуноферментного твердофазного анализа БП180 (ELISA). В большинстве случаев иммунофлуоресцентная микроскопия обеспечивает критерии, которые необходимы и достаточны для правильной классификации больных. Тем не менее, особенно у пациентов, у которых непрямая иммунофлуоресцентная микроскопия отрицательная, дополнительные иммунохимические исследования (например, ELISA) используются и требуются, чтобы продемонстрировать антительный ответ на мишени этого заболевания – БП180 и/или БП230. В отсутствие полностью развившихся буллезных высыпаний, например на ранних стадиях или при атипичных вариантах этой болезни, диагноз БП однозначно зависит от положительных результатов прямой иммунофлуоресцентной микроскопии и характеристики антигенных мишеней.
Световая микроскопия и электронная микроскопия
В небуллезной фазе или при атипичных вариантах БП световые микроскопические исследования могут обеспечить меньше специфической информации, т. к. можно обнаружить только эпидермальную щель, эозинофильный спонгиоз и/или дермальные инфильтраты из эозинофилов (рис. 4). В биопсийных образцах пузыря в начальной стадии развития типично наблюдается субэпидермальный пузырь, сопровождаемый дермальным воспалительным инфильтратом, состоящим из эозинофилов и мононуклеарных клеток (рис. 5). Инфильтрат чаще всего находится в самых верхних слоях дермы, а полость пузыря содержит сеть фибрина с непостоянным воспалительным инфильтратом. Электронно-микроскопические исследования продемонстрировали, что формирование субэпидермального пузыря наблюдается на уровне lamina lucida.
Иммунофлуоресцентная микроскопия
Почти у всех пациентов прямые иммунофлуоресцентные микроскопические исследования непораженной кожи, расположенной вблизи очагов поражения, обычно характерно демонстрируют присутствие тонких, линейных, непрерывных депозитов IgG и/или C3 (и, реже, иммуноглобулинов других классов) вдоль эпидермальной базальной мембраны (рис. 6). IgG4 и IgG1 являются преобладающими субклассами IgG. Подробный анализ картины линейной флуоресценции в зоне базальной мембраны, а также исследование кожи вблизи очагов поражения после обработки с 1М раствором NaCl (называемое «расщепленная солью кожа») может использоваться для отличения БП от других аутоиммунных пузырных заболеваний. При БП иммунные депозиты обнаруживаются на эпидермальной стороне (покрышке) или как на эпидермальной, так и дермальной сторонах расщепленных слоев (рис. 7). Несмотря на то, что в повседневной практике отсутствует метод антигенного картирования, характер флуоресценции позволяет точнее определить локализацию депонированных иммунореактантов.
У 60–80% пациентов можно выявить циркулирующие антитела к базальной мембране класса IgG и, реже, классов IgA и IgE. Эти антитела типично связываются с эпидермальной стороной или, реже, как эпидермальной, так и дермальной сторонами расщепленной солью нормальной кожи человека. Для непрямых иммунофлуоресцентных исследований расщепленная солью нормальная человеческая кожа является субстратом выбора. Наконец, если доступно, исследование циркулирующих антител против кожных субстратов или клеточных линий кератиноцитов, которые отсутствуют среди специфических белков базальной мембраны, например, БП180 или VII тип коллагена, представляет легкий метод для определения их точного характера реактивности.
Иммуноэлектронная микроскопия
Несмотря на то, что они реже применяются в настоящее время, иммуноэлектронные микроскопические исследования, использующие мечение золотом, демонстрируют, что in vivo депонированные антитела IgG преимущественно локализуются на наружной части базальной мембраны клетки под полудесмосомами, в распределении соответствуя локализации внеклеточного домена БП180. С помощью непрямой иммуноэлектронной микроскопии циркулирующие антитела к БП180 и БП230 можно видеть в связи с бляшками полудесмосом и на уровне lamina lucida под полудесмосомами соответственно.
Иммунохимические исследования
При исследовании методом иммуноблота и иммунопреципитации экстрактов кератиноцитов сыворотка 60–100% пациентов содержит антитела IgG, которые связываются с БП180 и БП230 соответственно. Также сыворотка пациентов часто содержит специфические IgA и IgE-антитела. Все больше и больше используются рекомбинантные формы БП180 и БП230, экспрессируемые на про- и эукариотических системах, для выявления аутоантител.
Установлено, что твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA), использующий рекомбинантные белки, которые включают специфические области антигенов БП (например, домен NC16A БП180 или С-конец БП180 или БП230), является весьма специфичным (>90%). Иногда в низких титрах ложноположительные результаты наблюдаются у здоровых лиц или пожилых пациентов с зудящими кожными высыпаниями. В целом чувствительность ELISA к NC16A БП180, вероятно, сопоставима с чувствительностью непрямой иммунофлуоресценции (с расщепленной солевым раствором кожей в качестве субстрата), когда тест выполняется у неотобранных по БП пациентов. Чтобы увеличить общую чувствительность, различные ELISA для белков БП180 и БП230 необходимо комбинировать. В отличие от иммуноблотинга антигены ELISA тестируются при естественных условиях, и в итоге активность связывания с конформационными антигенами не теряется. В настоящее время эти тесты изготавливаются промышленностью и дают возможность быстрого описания реактивности сыворотки пациента.
Дифференциальный диагноз
Т. к. клинические признаки в предпузырной стадии могут быть неспецифическими, то они способны иметь сходство с целым рядом дерматозов, включая лекарственные реакции, контактный дерматит, почесуху, крапивницу, реакции на укусы членистоногих и чесотку. Эти заболевания обычно отличают на основе анамнеза и общего контекста, патологических признаков и отрицательных результатов иммунофлуоресцентной микроскопии. Наличие пузырей увеличивает вероятность буллезных реакций на укусы членистоногих, аллергического контактного дерматита, синдрома Стивенса–Джонсона, буллезной формы лекарственных сыпей, дисгидротической экземы, псевдопорфирии и поздней кожной порфирии. У детей необходимо учитывать буллезное импетиго, врожденный буллезный эпидермолиз и буллезную форму мастоцитоза.
Пемфигоидную группу, паранеопластический пемфигус, герпетиформный дерматит Дюринга можно дифференцировать на основе характерных иммунопатологических данных и клинического контекста. Результаты одного современного исследования свидетельствуют, что у больных с субэпидермальным пузырным заболеванием, сочетанным с линейным отложением IgG или C3 вдоль базальной мембраны эпидермиса, наличие нижеперечисленных четырех клинических критериев в большой степени указывает на диагноз БП:
1) отсутствие атрофии кожи;
2) отсутствие поражения слизистых оболочек;
3) отсутствие поражения головы и шеи;
4) возраст более 70 лет.
Тем не менее, разграничение БП от следующих аутоиммунных субэпидермальных заболеваний может иногда оказаться сложным:
- приобретенный буллезный эпидермолиз имеет широкий спектр клинических проявлений. В то время как классическая невоспалительная форма приобретенного буллезного эпидермолиза достаточно характерна, воспалительная форма имеет большое сходство с БП. Как и при БП, может присутствовать поражение слизистых оболочек;
- линейный IgA-буллезный дерматоз представляет группу субэпидермальных пузырных заболеваний, а не отдельную нозологию. В то время как признаки линейного IgA-буллезного дерматоза у взрослых полиморфны, в детстве это состояние часто связано с кольцевидными или полициклическими очагами поражения, а также поражением генитальной и околоротовой области. Однако такие же признаки также наблюдаются при ювенильном БП;
- пемфигоид слизистых оболочек (рубцующий) является гетерогенной группой заболеваний, которые имеют в совокупности преимущественное поражение слизистых оболочек, хроническое течение и склонность к рубцеванию. Поражения кожи обнаруживаются только у 25–30% пациентов, и они обычно располагаются на голове и верхней части туловища. У пациентов как с поражением полости рта, так и кожными очагами дифференциация пемфигоида слизистых оболочек от БП трудна и классифицирование зависит от наличия явной склонности к рубцеванию вовлеченных участков слизистой оболочки и ограниченного поражения кожи и иногда от результатов иммунологических анализов;
- начинающийся пемфигоид. Трудный вопрос состоит в том, как категоризировать группу пожилых пациентов с генерализованным зудом (с наличием или отсутствием кожных высыпаний), у которых циркулирующие антитела к базальной мембране эпидермиса и реактивность к БП180 и/или БП230 обнаруживаются, но рутинная иммунофлуоресцентная микроскопия остается негативной. У части этих пациентов с первоначально негативными данными прямой иммунофлуоресцентной микроскопии со временем действительно развивается БП и можно считать, что у них начинающийся пемфигоид;
- анти-p200 пемфигоид. Описана небольшая группа пациентов с признаками, идентичными признакам, наблюдаемым при БП, т. е. с везикулами и напряженными пузырями, а также экзематозными и уртикарными папулами и бляшками. Иногда присутствуют сгруппированные папуловезикулы с картиной, подобной герпетиформному дерматиту. Также может наблюдаться поражение слизистых оболочек. У этих пациентов имеются циркулирующие антитела, которые специфически связываются с дермальной стороной расщепленной солью человеческой кожи. Эта белковая мишень в базальной мембране массой 200 кДа является гамма 1 цепью ламинина.
БП является хроническим заболеванием, характеризующимся спонтанными обострениями и ремиссиями. Наблюдения в докортикостероидную эру указывают, что это заболевание самоограничивается у 30% пациентов и самокупирование у взрослых обычно наблюдается в течение 5–6 лет. Из-за трудноизлечимого зуда, наличия пузырей, эрозированных и инфицированных очагов поражения данное заболевание часто сопровождается существенным поражением кожи с сильным влиянием на качество жизни. Хотя большинство пациентов в конечном счете достигают ремиссии с помощью лечения, смертность значительна среди пожилых больных. Приблизительный уровень смертности в течение первого года колеблется между 10 и 40%, в зависимости от групп пациентов. Установлено, что возраст и показатель по шкале Karnofsky (шкала от 0 до 100), который составляет меньше 40, значительно влияют на прогноз. Вероятно, что коморбидные состояния и схемы лечения (использование кортикостероидов и/или иммуносупрессивных препаратов) также оказывают воздействие на общую заболеваемость и смертность.
Прогноз ювенильного БП благоприятный, и большинство зарегистрированных случаев имели продолжительность болезни 1 год или менее, хотя иногда течение заболевания может быть более затяжным.
Исследования, основанные на ELISA, недавно установили, что сывороточные уровни антител IgG и IgE к БП180 коррелировали с тяжестью болезни. Более того, реактивность IgG как к домену NC16A, так и к С-концу БП180 была связана с особым клиническим фенотипом БП, имеющим преимущественное поражение слизистых оболочек. В то время как практическое использование результатов ELISA в качестве средства управления лечением остается установить, одно недавнее исследование обнаружило, что высокий показатель BP180-NC16Aв ELISA (и в меньшей степени) положительные данные прямой иммунофлуоресценции до окончания лечения являются надежными указателями будущего рецидива БП.
Лечение
Лечение БП основывается больше на клиническом опыте, чем на контролируемых исследованиях.
Рекомендуемая начальная доза преднизолона составляет 20 мг/сут, или 0,3 мг/кг/сут – при локализованном или легком течении заболевания, 40 мг/сут, или 0,6 мг/кг/сут – при заболевании средней степени тяжести и 50–70 мг/сут, или 0,75–1,0 мг/кг/сут – при тяжелой болезни. Контроль над течением заболевания обычно достигается за 1–2 нед., иногда за 28 дней.
Эта доза затем постепенно уменьшается в течение периода 6–9 мес. или иногда дольше. Существуют различные схемы снижения дозы преднизолона. При прекращении появления пузырей и наступлении полной эпителизации эрозий можно предложить такой вариант: снижать преднизолон с шагом в 20 мг 1 раз в неделю на дозах более чем 60 мг/сут, с шагом в 10 мг 1 раз в неделю между дозами преднизолона 30 и 60 мг/сут и с шагом 5 мг 1 раз в неделю между дозой преднизолона 30 мг/сут и физиологическим уровнем доз. Существует мнение, что при достижении дозы преднизолона 10–15 мг/нед. ее нужно сохранять не менее 6 мес. и при отсутствии признаков активности заболевания можно продолжить снижение преднизолона вплоть до полной отмены. При достижении дозы преднизолона ниже 10 мг/нед. его снижение рекомендуется делать с шагом 1–2,5 мг/нед. для восстановления функции коры надпочечников.
Вторым способом снижения дозы преднизолона при БП является начало снижения, когда в течение недели не появилось ни одного пузыря и эрозии зажили на 80%, тогда снижение производится на 20% от исходной дозы каждые 2 нед. до появления свежего пузыря.
Применение кортикостероидов у пожилых лиц, однако, связано со значительными побочными эффектами. Новейшие большие контролируемые исследования подчеркнули роль сильнодействующих топических стероидов, которые, по-видимому, контролируют даже генерализованный БП с той же самой эффективностью, как кортикостероиды per os и, более существенно, с меньшими системными побочными эффектами. Однако эти исследования не определили способность пациента достичь полной свободной от болезни ремиссии по сравнению с системными кортикостероидами. Иногда пульс-терапия метилпреднизолоном в дозе 15 мг/кг в течение 3 последовательных дней требуется для быстрого контроля над этим заболеванием.
Использование иммуносупрессивных препаратов остается предметом обсуждения. Некоторые клиницисты предпочитают использовать их исключительно как терапию второй линии, когда одни кортикостероиды не контролируют заболевание или последние противопоказаны, а также если поддерживающая доза кортикостероидов неприемлемо высокая. Примерно половине больных требуется сопутствующая иммуносупрессивная терапия. Самыми часто применяемыми средствами являются азатиоприн, микофенолата мофетил (1,5–3 г/сут), метотрексат, хлорамбуцил (0,1 мг/кг/сут, часто – 4–6 мг/сут) и циклофосфамид (1–3 мг/кг/сут). Дозировку азатиоприна (0,5–2,5 мг/кг/сут) необходимо подбирать в соответствии с уровнем тиопуринметилтрансферазы, для того чтобы увеличить эффективность и уменьшить токсичность. Выбор конкретного иммуносупрессивного препарата зависит от профиля побочного действия, общего состояния пациента и опыта врача. Метотрексат в низких дозах может быть эффективной альтернативой у больных с генерализованным БП.
Комбинация никотинамида (500–2000 мг/сут) и миноциклина или тетрациклина была применена с некоторым успехом у небольшой группы пациентов и может служить терапевтическим выбором при легком течении заболевания, когда существуют явные противопоказания к кортикостероидам. Если нет дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, применение дапсона также может быть оправданно, особенно при наличии поражения слизистых оболочек. Пользу топических иммуномодуляторов, например такролимуса, остается подтвердить. При резистентных к терапии случаях можно использовать внутривенное введение иммуноглобулина, плазмаферез или анти-CD20 иммунотерапию (ритуксимаб).
Плазмаферез с двукратной фильтрацией может быть более эффективным, чем стандартный плазмаферез, возможно, потому, что он удаляет патогенные цитокины. Плазмаферез с двукратной фильтрацией снижает концентрацию целого ряда цитокинов, включая интерлейкин 8, фактор некроза опухоли α или интерлейкин 2.
В то время как оптимальная продолжительность лечения не установлена, пациентов с БП необходимо лечить в течение приблизительно 12–18 мес. Это время включает поддерживающую фазу, при которой низкие дозы преднизолона внутрь (<10 мг/сут) или топического клобетазона пропионата (10 мг/нед.) вводятся в течение 3–6 мес. после любого признака/прекращения клинически активного заболевания. После прекращения терапии рецидив наблюдается у 10–15% пациентов.
В заключение следует сказать, что у всех пациентов с БП важно сводить к минимуму осложнения, как поражения кожи, так и системного лечения, включая профилактику остеопороза, гастропротекцию и оценку функции сердечно-сосудистой системы и риска инфекции.
