string(5) "27826"

Выделяют две формы детрузорной гиперактивности: нейрогенную и идиопатическую (ненейрогенную). Нейрогенная детрузорная гиперактивность является следствием неврологических нарушений, и в предыдущих номерах журнала мы уже знакомили читателей с этой формой расстройства мочеиспускания. В группу идиопатической детрузорной гиперактивности в первую очередь относят случаи, когда определенной причины выявить не удается. Кроме этого, есть основания предполагать наличие взаимосвязи между симптомами ГМП и возрастными изменениями, инфравезикальной обструкцией и анатомическими изменениями пузырно–уретрального сегмента (пролапс гениталий у женщин), и эти состояния также относят к причинам идиопатической детрузорной гиперактивности. По распространенности идиопатическая детрузорная гиперактивность составляет две трети выявленных случаев.
У больных ГМП во время уродинамического исследования не всегда удается выявить детрузорную гиперактивность. И в этом случае речь идет о так называемом ГМП без детрузорной гиперактивности. Таким образом, в отличие от ГМП для диагностики детрузорной гиперактивности всегда необходимо уродинамическое исследование.
Клинически синдром ГМП включает в себя группы больных с различными состояниями, такими как ургентное недержание мочи, смешанный тип недержания мочи (сочетание стрессового и ургентного недержания мочи), дневное и ночное учащенное/ургентное мочеиспускание, сочетание учащенного/ургентного мочеиспускания со стрессовым недержанием мочи (рис. 1). По данным эпидемиологических исследований, в Европе и США частота встречаемости ГМП составляет около 17% [2,3]. Полагают, что императивным мочеиспусканием страдают 16–19% взрослого населения России [4]. В общей популяции ГМП чаще имеет место у женщин, чем у мужчин. Эта закономерность сохраняется у женщин в возрасте до 60 лет. В возрасте старше 60 лет у женщин отмечается снижение частоты заболеваемости ГМП, а у мужчин определяется тенденция к постоянному росту заболеваемости [5]. Несмотря на выраженное негативное влияние ГМП на качество жизни [3], только 16% больных обращается за помощью [2].
Антихолинергические (антимускариновые) препараты (АХП) всегда являлись и до настоящего времени остаются препаратами первой линии для лечения больных ГМП. Их используют как в качестве монотерапии, так и в комплексе с другими лекарственными препаратами. Как правило, прием медикаментов сочетают с поведенческой терапией, биологической обратной связью или нейромодуляцией. Механизм действия АХП заключается в блокаде постсинаптических мускариновых холинорецепторов детрузора.
Выделяют 5 типов мускариновых рецепторов М1–М5 [6], причем все из них можно обнаружить в мочевом пузыре. В гладких миоцитах детрузора преобладают М2 и М3, а М1, М2 и М4 располагаются в холинергических нервных терминалях и регулируют выделение ацетилхолина. Несмотря на преобладание в гладких миоцитах детрузора рецепторов М2 (75%), нормальное сокращение детрузора во время мочеиспускания обеспечивают рецепторы М3. Мускариновые рецепторы, возможно участвующие в регуляции функции мочевого пузыря, также были обнаружены в уротелии [7] и интерстиции [8].
Принято считать, что АХП блокируют мускариновые рецепторы гладких миоцитов детрузора, которые в норме активируются под действием ацетилхолина, выделяющегося из парасимпатических нервных окончаний. Тем самым эти препараты снижают сократительную способность мочевого пузыря. Однако имеет место противоречие, заключающееся в том, что АХП в основном действуют во время фазы накопления, уменьшая симптомы ургентности и снижая сократительную способность мочевого пузыря, хотя в эту фазу активность парасимпатических нервных окончаний минимальна. Вероятно, что во время фазы накопления ацетилхолин выделяется не только из нервных окончаний, но также и из других структур (уротелий) и приводит к активации гладких миоцитов детрузора. При этом АХП подавляют сокращения детрузора, увеличивая накопительную способность мочевого пузыря [9].
Как правило, АХП являются конкурентными антагонистами. Это означает, что во время фазы опорожнения мочевого пузыря при массивном выделении ацетилхолина действие препарата должно уменьшаться, иначе в результате снижения сократительной способности детрузора может возникнуть острая задержка мочеиспускания. Поэтому высокие дозы АХП могут привести к задержке мочеиспускания, однако при применении в терапевтических дозировках риск такого осложнения низкий [9].
По химической структуре АХП делятся на вторичные, третичные (оксибутинин гидрохлорид, толтеродина тартрат) и четвертичные (троспиум хлорид) амины. С практической точки зрения это деление позволяет предполагать развитие побочных эффектов в зависимости от химической структуры препарата. Третичные амины хорошо всасываются в желудочно–кишечном тракте и могут проникать в центральную нервную систему. Большинство побочных эффектов у всех антихолинергических препаратов связано с блокадой М–холинорецепторов, что приводит в основном к развитию сухости во рту и диспепсическим явлениям.
Все современные используемые третичные амины подвергаются метаболизму в печени при участии микросомальных ферментов системы цитохрома P450. Наиболее задействованными в метаболизме ферментами являются CYP2D6 и CYP3A4. При этом взаимодействие образующихся метаболитов может влиять на сывороточную концентрацию и соответственно на эффективность как самих АХП, так и других взаимодействующих препаратов. Поскольку АХП выделяются из организма почками, они могут влиять на сывороточные концентрации других препаратов, выводимых этим органом.
В настоящее время для использования доступен ряд АХП. Некоторые из них были изучены в крупных рандомизированных плацебо–контролируемых исследованиях (РПКИ). Суммарные данные по применяемым АХП представлены в таблицах 1 и 2 [11].
Детрузитол (толтеродина тартрат) является первым препаратом, специально синтезированным для лечения больных ГМП. Толтеродин – смешанный антагонист М2– и М3–холинорецепторов, обладающий отчетливой органной специфичностью действия в отношении детрузора. Сродство толтеродина к слюнным железам в 8 раз меньше, чем у оксибутинина, являющегося стандартом для препаратов, применяемых у больных ГМП. Это объясняет меньшую частоту побочных эффектов толтеродина по сравнению с оксибутинином. В отличие от оксибутинина, который имеет выраженную селективность по отношению к М1– и М3–рецепторам, толтеродин демонстрирует практически одинаковую чувствительность к разным подтипам мускариновых рецепторов.
После приема внутрь толтеродин быстро абсорбируется из желудочно–кишечного тракта. Максимальная концентрация в сыворотке достигается через 1–2 ч. Величина максимальной концентрации повышается пропорционально дозе толтеродина в интервале от 1 до 4 мг. Абсолютная биодоступность толтеродина составляет 65% у лиц со сниженным метаболизмом (лишенных CYP2D6) и 17% у лиц с повышенным метаболизмом (большинство пациентов). Пища не влияет на экспозицию несвязанного толтеродина и активного 5–гидроксиметильного метаболита у лиц с повышенным метаболизмом, хотя уровень толтеродина повышается, когда его принимают во время еды. Равновесное состояние достигается через 2 сут. постоянного приема. Толтеродин в основном метаболизируется в печени с помощью полиморфного фермента CYP2D6 с образованием фармакологически активного 5–гидроксиметильного метаболита. У лиц с пониженным метаболизмом (с недостаточностью CYP2D6) толтеродин подвергается дезалкилированию изоферментами CYP3A с образованием неактивного метаболита. Толтеродин и 5–гидроксиметильный метаболит связываются преимущественно с орозомукоидом; несвязанные фракции составляют 3,7% и 36%, соответственно. Период полувыведения составляет 2–4 ч. Примерно 77% введенной дозы выводится с мочой и 17% с калом, при этом менее 1% в неизмененном виде и около 4% в виде активного метаболита. Безопасность, переносимость и клинический эффект препарата одинаковы, независимо от фенотипа. Относительная низкая липофильность толтеродина ограничивает его проникновение через гематоэнцефалический барьер и обеспечивает низкий уровень связанных с этим побочных эффектов [12].
Толтеродин выпускают в виде быстро и медленно высвобождающихся форм. Быстро высвобождающуюся форму применяют по 2 мг 2 раза в сутки, однако сравнительные исследования показали, что эффективность и переносимость медленно высвобождающейся формы (4 мг/сут.) выше [13]. Медленно освобождающаяся форма толтеродина представляет собой множество маленьких бусинок, состоящих из полистерина. Активное вещество находится на поверхности бусинок и покрыто специальной капсулой. Освобождение препарата происходит при разрушении капсулы кислым содержимым желудка. Такая система доставки обеспечивает постоянный уровень препарата в крови на протяжении 24 ч.
Эффективность толтеродина в отношении уменьшения частоты мочеиспускания и эпизодов ургентного недержания мочи как у больных с нейрогенной, так и идиопатической детрузорной гиперактивностью подтверждена несколькими РПКИ [12,14]. По данным сравнительных исследований, эффективность быстро высвобождающихся форм оксибутинина и толтеродина одинакова [15].
Мы применяли быстро высвобождающуюся форму толтеродина у 45 больных с идиопатической детрузорной гиперактивностью (34 женщин и 11 мужчин) в возрасте от 28 до 65 лет. Средний возраст больных составил 38 лет. Всем больным назначали толтеродина тартрат в дозе 2 мг (1 таблетка) 2 раза в день. Продолжительность лечения составляла 12 нед.
Все больные предъявляли жалобы на ургентное и учащенное мочеиспускание с эпизодами ургентного недержания мочи. Для уточнения характера и степени нарушения акта мочеиспускания больным предлагалось заполнять на протяжении 72 часов дневник мочеиспускания, согласно которому у всех больных отмечалось более 8 мочеиспусканий и не менее 2 эпизодов ургентного недержания мочи или императивных позывов в течение суток.
В исследование не включали больных, которые принимали препараты антихолинергического или иного действия или проводили лечение по поводу ГМП другими методами (электростимуляция, биологическая обратная связь и т.д.) на протяжении менее 2 мес. до назначения АХП. Поскольку учащенное мочеиспускание может быть следствием гормональных нарушений, из исследования были исключены также больные с общим суточным диурезом более 3,0 л. Глаукома и тахикардия являлись критериями исключения из исследования.
Эффективность применения толтеродина оценивали на основании дневника мочеиспускании и данных ультразвукового (среднеэффективный объем мочевого пузыря – СОМП) и уродинамического исследований до и через 12 нед. лечения. Результат лечения считали хорошим при исчезновении симптомов ГМП или их снижении на 75% от исходных значений. Снижение симптомов менее чем на 75%, но более чем на 50%, оценивали, как удовлетворительный результат. Неудовлетворительным результатом считали как отсутствие эффекта от лечения, так и снижение симптомов ГМП менее чем на 50% от исходных значений.
Через 12 нед. лечения у 19 из 45 пациентов с идиопатической детрузорной нестабильностью результат лечения был расценен как хороший и у 21 больных – как удовлетворительный. У 5 больных результаты лечения были расценены как неудовлетворительные. Побочные эффекты были отмечены у 11 больных. Одна из больных с неудовлетворительным результатом лечения, помимо незначительного снижения количества мочеиспусканий и ургентных позывов, отметила затрудненное мочеиспускание, что потребовало отмены препарата с последующим восстановлением мочеиспускания. 10 больных на фоне хорошего и удовлетворительного результата лечения предъявляли жалобы на сухость во рту. Однако сухость во рту не вызывала значительного беспокойства для больных и не потребовала ни отмены препарата, ни снижения дозы. 4 больных в течение 12 нед. лечения отметили тенденцию к запорам.
У 45 больных с идиопатической детрузорной гиперактивностью до назначения толтеродина среднее количество мочеиспускании в сутки составило 12,8±2,1 (от 9 до 20), среднее количество эпизодов ургентного недержания мочи равнялось 3,8±1,8 (от 1 до 6), СОМП составил 132±32 (от 81 до 301). Через 12 нед лечения отмечалось уменьшение числа мочеиспускании в среднем до 7,6±1,5 (от 6 до 18), количества эпизодов императивного недержания мочи до 2±1,9 (от 0 до 3) и СОМП увеличился до 240±22 (от 130 до 310). Цистометрическая емкость мочевого пузыря до лечения толтеродином в среднем составила 117±36 мл (от 68 до 318 мл), через 12 нед. после лечения среднее значение цистометрической емкости мочевого пузыря увеличилось до 210±23 мл (от 117 до 380 мл). Первое непроизвольное сокращение детрузора до применения толтеродина возникало при введении в среднем 72±39 мл (от 45 до 206 мл) жидкости, через 12 нед. лечения этот показатель увеличился в среднем до 163±46 мл (от 78 до 300 мл). До лечения толтеродином среднее значение амплитуды максимального непроизвольного сокращения детрузора составило 60±24 (от 37 до 168) см вод.ст., и через 12 нед лечения 32±17 (от 22 до 118) см вод.ст. Динамика изменений средних значений клинических симптомов представлена в таблице 3, а цистометрических показателей в таблице 4.
Таким образом, толтеродин (как быстро, так и медленно высвобождающаяся форма) относится к препаратам первой линии для лечения больных ГМП с детрузорной гиперактивностью любой формы.
В четырех исследованиях сравнивались толтеродин 2 мг 2 раза в день и другой третичный амин оксибутинин 5 мг 3 раза в день, две дозы толтеродина (1 и 2 мг дважды в день) сравнивались с плацебо [16,17]. Всего в эти исследования, проводившиеся 134 центрами, было включено 1120 больных. Средний возраст пациентов составил 59 лет, 75% из них были женщины. Исследования подтвердили значительно лучшую переносимость толтеродина по сравнению с оксибутинином в эквивалентных дозах. У больных, лечившихся толтеродином, достоверно реже отмечались сухость во рту (с меньшей выраженностью этого побочного эффекта), общие неблагоприятные явления, досрочное прекращение участия в исследовании, случаи вынужденного снижения дозы. Задержка и нарушения мочеиспускания были отмечены только в единичных случаях; доля таких больных в группах, получавших толтеродин, была меньшей, чем в группах, получавших плацебо и оксибутинин. Предполагается, что лечение толтеродином, который обладает сравнимой с оксибутинином эффективностью, но достоверно превосходит последний по переносимости, может существенно улучшать качество жизни больных. После 12 недель лечения значения 8 показателей здоровья не отличались достоверно между группами, но в группе, получавшей 2 мг толтеродина, улучшились 6 показателей, а в группах сравнения, получавших оксибутинин и плацебо было, отмечено улучшение только 2 из них. В общей сложности 83% и 70% больных продолжили лечение толтеродином в течение 6 и 12 месяцев соответственно. По мере увеличения продолжительности применения эффективность препарата возрастала. Appell R.A. [18] приводит данные, касающиеся сравнения эффективности и переносимости толтеродина и оксибутинина у более чем 1100 больных ГМП из 4 медицинских центров. Толтеродин (2 мг 2 р/сут.) и оксибутинин (5 мг 3 р/сут.) обнаруживали одинаковую эффективность, но побочные эффекты при применении толтеродина развивались значительно реже и были менее выраженными. Из–за развития побочных явлений прекратили лечение 8% больных в группе толтеродина против 20% – в группе оксибутинина. Кроме того, использование толтеродина сопровождалось меньшим количеством побочных эффектов (сухость во рту, диспептические и сердечно–сосудистые расстройства) по сравнению с троспиумом [18].
Таким образом, данные различных авторов свидетельствуют о высокой эффективности толтеродина при ГМП. Препарат имеет сравнимую эффективность с другими АХП, однако его высокая органоспецифичность обусловливает его высокую безопасность и переносимость, а также обеспечивает его преимущества в отношении более низкой частоты побочных эффектов.

Литература
1. Abrams P, Cardozo L, Fall M, et al. The standardization of terminology of lower urinary tract function: report from the Standardization Sub–committee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn 2002; 21:167–178.
2. Milsom I, Abrams P, Cardozo L, Roberts RG, Thuroff J, Wein AJ. How widespread are the symptoms of an overactive bladder and how are they managed? A population–based prevalence study. BJU Int 2001; 87:760–766.
3. Stewart WF, Van Rooyen JB, Cundiff GW et al. Prevalence and burden of overactive bladder in the United States. World J Urol 2003; 20:327–36.
4. Пушкарь Д.Ю. Гиперактивный мочевой пузырь у женщин. М.: МЕДпресс–информ, 2003; 160 с.
5. Мазо Е.Б., Кривобородов Г.Г. Гиперактивный мочевой пузырь. – М.:Вече, 2003. –160 с.
6. Caulfield MP and Birdsall NJM. International Union of Pharmacology. XVII. Classification of muscarinic acetylcholine receptors. Pharmacol Rev 1998;50: 279–90.
7. Chess–Williams RG, Manandar A and Scott RL et al. Which muscarinic receptor subtype predominates in the urothelium? Fund Clin Pharmacol 2004; 18 (Suppl 1): S32 (abstract P03.15).
8. Gillespie JI, Harvey IJ and Drake MJ. Agonist– and nerveinduced phasic activity in the isolated whole bladder of the guinea pig: evidence for two types of bladder activity. Exp Physiol 2003; 88: 343–57.
9. Andersson KE. Antimuscarinics for treatment of overactive bladder. Lancet Neurol 2004; 3: 46–53.
10. Guay DR. Clinical pharmacokinetics of drugs used to treat urge incontinence. Clin Pharmacokinet 2003; 42:1243–85.
11. Andersson KE. Treatment of the overactive bladder syndrome and detrusor overactivity with antimuscarinic drugs. Continence 2005;1 (1):1–8.
12. Clemett D and Jarvis B: Tolterodine: a review of its use in the treatment of overactive bladder. Drugs Aging 2001; 18: 277–304.
13. Rovner ES and Wein AJ: Once–daily, extended–release formulations of antimuscarinic agents in the treatment of overactive bladder: a review. Eur Urol 2002; 41: 6–14.
14. Hills CJ, Winter SA and Balfour JA: Tolterodine. Drugs 1998; 55:813–20.
15. McDonagh MS, Santa J. Drug Class Review on Agents for Overactive Bladder. Updated Final Report. May 2005. Oregon Health & Science University Portland.
16. Rentzhog L, Stanton SL, Cardozo L, Abrams P. Efficacy of Tolterodine in patients with detrusor instability: a dose–ranging study. Br J Urol 1998;81:42–8.
17. Van Kerrebroeck PHEVA. Serment G. Dreher F. Clinical efficacy and safety of tolterodine compared to oxibutynin in patients with overactive bladder. Neurourol Urodynam 1997;16:478–9.
18. Appell RA. Clinical efficacy and safety of tolterodine in the treatment of overactive bladder: a pooled analysis. Urology 1997;50:90–6.