Стало менее ортодоксальным отношение к пожилым больным в плане снижения АД и однозначной необходимости достижения его целевого и оптимального уровней; большее разнообразие врачебных маневров предлагается для немедикаментозной и медикаментозной коррекции повышенного АД у лиц молодого возраста; при выборе комбинированной терапии врача не ограничивают жесткими требованиями к сочетаниям антигипертензивных комбинаций (за исключением нецелесообразности одновременного использования препаратов, ингибирующих ренин-ангиотензин-альдостероновую систему – РААС).
В то же время неизменным осталось требование к обязательной оценке суммарного сердечно-сосудистого риска (ССР) у больных АГ, выделению групп высокого и очень высокого риска и определению максимально эффективной, основанной на доказательной базе, стратегии их лечения.
Во всем мире (и Россия не является исключением) АГ по-прежнему остается одной из наиболее значимых медико-социальных проблем. По данным российских исследователей, распространенность АГ за последние 10 лет практически не изменилась и составляет 39,5% [2]. Неснижающийся уровень инвалидизации трудоспособного населения и смертности обусловлен не собственно повышенными значениями АД, а высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (ССО), прежде всего таких, как инсульт и инфаркт миокарда (ИМ) [3].
Уже в настоящее время вклад АГ в смертность лиц среднего возраста от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) составляет 40%, а в смертность от мозгового инсульта – 70–80% [4]. Следует отметить, что показатель заболеваемости инсультом среди лиц трудоспособного возраста в России за последние 10 лет увеличился более чем на 30% [5]. Эти данные статистики, свидетельствующие о недостаточной эффективности наших усилий, сложно объяснить лишь на первый взгляд.
Своеобразный парадокс АГ заключается в том, что, с одной стороны, она является самостоятельным заболеванием, а, с другой, – одним из основных факторов риска (ФР) развития других ССЗ и их осложнений.
В 2004 г. были опубликованы результаты крупномасштабного международного исследования INTERHEART, в котором участвовали исследователи из 52 стран мира. В этом контролируемом исследовании у 30 тыс. пациентов, госпитализированных в отделение интенсивной кардиологии, изучали связь острого коронарного синдрома и 9 ФР. Было показано, что АГ наряду с дислипидемией, курением, депрессией/стрессом и сахарным диабетом (СД) входит в пятерку наиболее значимых факторов развития ССЗ [6]. Результаты другого крупномасштабного исследования MRFIT свидетельствуют о том, что уровни систолического и диастолического АД тесно коррелируют с показателем смертности от ишемической болезни сердца (ИБС). При этом во многих исследованиях отмечается высокая частота встречаемости АГ и ИБС.
Вполне естественно, что больные АГ, несмотря на общие этиопатогенетические механизмы развития заболевания, являются весьма гетерогенной группой, в пределах которой особого внимания заслуживают больные высокого и очень высокого риска.
Что представляют собой больные АГ высокого и очень высокого риска с ССЗ и ССО с позиций современных рекомендаций?
В настоящее время характерным для своеобразного «портрета» больного АГ является наличие 3-х и более ФР. Как правило, это возраст, курение, дислипидемия, принадлежность к мужскому полу. Наличия данных ФР достаточно для того, чтобы больной даже с 1-й степенью АГ был отнесен к категории высокого риска.
Стойко повышенное АД рано или поздно начинает сопровождаться связанными с системной гипертензией изменениями в органах и тканях, поражением органов-мишеней (ПОМ). Наиболее часто поражаемыми органами-мишенями являются сердце, почки, головной мозг, сосудистая стенка и сетчатка глаза. У лиц с признаками гипертрофии левого желудочка общая смертность в 4 раза выше, а смертность от сердечно-сосудистых причин – в 7–9 раз выше по сравнению с лицами без ее признаков [7]. Больные АГ с субклиническими признаками ПОМ также, в зависимости от степени АГ, составляют группы больных высокого или очень высокого риска. Высоким риском ССЗ и ССО характеризуются также больные АГ с метаболическим синдромом, СД, хронической болезнью почек 3-й степени.
При наличии клинически манифестированных ССЗ (ИБС, перенесенные инсульт или ИМ), хронической болезни почек 4-й степени и выше, а также СД с ПОМ или ФР больные АГ однозначно относятся к группе очень высокого риска.
В описанных выше ситуациях наряду с мероприятиями, направленными на модификацию образа жизни, следует незамедлительно приступать к медикаментозной терапии. Вполне очевидно, что она должна быть максимально эффективной. И в данной ситуации любой врач может оказаться перед проблемой непростого выбора, поскольку антигипертензивный препарат, в соответствии с современными представлениями, помимо очевидного эффекта снижения АД с достижением его целевых значений, должен отвечать нескольким основным требованиям.
Во-первых, он должен обеспечивать оптимальную органопротекцию. Появившийся в последнее время термин «beyond the blood pressure control» означает, что органопротективный эффект препарата может быть обусловлен не только и не столько его гипотензивным действием, сколько дополнительными свойствами. Логично предположить, что даже представители одного и того же класса антигипертензивных препаратов, характеризуясь общими класс-специфическими эффектами, будут различаться по полноте реализации органопротекции, что следует учитывать при подборе конкретной медикаментозной схемы лечения больного АГ [8].
Другим важнейшим условием рационального подбора антигипертензивного препарата является его способность минимизировать риск ССО, поскольку, как неоднократно отмечалось выше, именно они являются причиной ранней инвалидизации трудоспособного населения стран мира и сохраняющихся высоких показателей смертности от ССЗ.
Наконец, не требует дополнительных аргументов то обстоятельство, что выбор базисного препарата для лечения АГ обязан быть патогенетически обоснованным.
Несмотря на то, что современные европейские и российские рекомендации по лечению АГ не выделяют какой-либо конкретный класс препаратов как приоритетный, тем не менее, предпочтения большинства кардиологов и терапевтов отдаются ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) [9].
Представители данного класса являются препаратами первого выбора, исходя из ведущей роли РААС в механизмах формирования АГ и последующей реализации этапов патологического сердечно-сосудистого континуума [10]. Их позиции остаются незыблемыми на протяжении не одного десятка лет, и данный факт лишь подтверждается результатами последнего фармакоэпидемиологического исследования ПИФАГОР III. Как и ранее, в исследованиях ПИФАГОР I и II, частота применения иАПФ у пациентов с АГ достигает 70% и выше [11].
Практически повсеместное назначение иАПФ объясняется разнообразием биологических эффектов этих препаратов, лежащих в основе существенного уменьшения частоты ССО и уровня смертности. Это, прежде всего, положительные сердечно-сосудистые (системная артериальная и венодилатация, регресс гипертрофии левого желудочка, сосудистого ремоделирования, улучшение регионарного кровотока); нейрогуморальные (уменьшение образования ангиотензина II, уменьшение синтеза и секреции альдостерона, снижение активности симпатоадреналовой системы, повышение фибринолитической активности крови, увеличение секреции вазоактивных веществ); почечные (увеличение натрийуреза и диуреза, калийсберегающее действие, снижение давления в клубочковых капиллярах за счет преимущественной вазодилатации выносящих артериол, торможение пролиферации и гипертрофии мезангиальных, эпителиальных клеток почечных канальцев и фибробластов) и дополнительные (повышение чувствительности периферических тканей к действию инсулина, антиатерогенные эффекты, подавление оксидативного стресса в тканях, противовоспалительное действие) эффекты.
Следует подчеркнуть, что АПФ как основная точка приложения иАПФ содержится как в крови (плазменное звено РААС), так и в клетках различных тканей организма, в частности, эндотелиальной, нервной (в т. ч. в головном мозге), в сердце, эпителии почечных канальцев, семенных придатков и др. (тканевая РААС). Действие тканевой и плазменной РААС различается: плазменная РААС активируется быстро, но оказывает кратковременные эффекты. Активность тканевой РААС нарастает постепенно, однако сохраняется долговременно. Считается, что до 90% всего объема РААС приходится на органы и ткани и всего 10% – на плазму. Соответственно, ангиотензин II может образовываться в результате деятельности и тканевой, и плазменной РААС [12]. При этом именно тканевое звено РААС ответственно за развитие органных поражений.
Данные пути избыточной активации РААС у больных АГ имеют принципиальное значение в подходах к выбору иАПФ в клинической практике. Степень сродства (аффинности) разных иАПФ как к тканевому, так и к плазменному АПФ различна, и в этой связи преимущества имеют иАПФ, обладающие высоким сродством к обоим АПФ, особенно к тканевому, например, периндоприл, рамиприл [13].
Кроме того, именно в отношении иАПФ, обладающих высоким сродством к тканевому АПФ, в настоящее время убедительно доказан антиишемический эффект. Результаты клинических исследований показали, что «ответ» на назначение иАПФ практически не меняется с возрастом, и это обстоятельство является дополнительным весомым аргументом в пользу широкого назначения иАПФ больным АГ.
Значительное разнообразие представителей класса иАПФ, наличие у них класс-специфических и собственных (дополнительных) эффектов нередко может затруднить выбор конкретного препарата. В этих ситуациях решение об использовании того или иного лекарственного средства для базисной терапии ССЗ должно приниматься в соответствии с имеющейся доказательной базой его применения, которая основывается, как правило, на результатах рандомизированных контролируемых исследований, их метаанализов, данных обсервационных и других исследований высокого научного качества.
Целый ряд крупных исследований подобного рода позволяет отдать предпочтение рамиприлу, который обладает большой доказательной базой относительно положительного влияния на все этапы сердечно-сосудистого континуума и улучшения прогноза у больных с сердечно-сосудистой патологией [14].
Рамиприл продемонстрировал свою многогранную эффективность в 13-ти крупных исследованиях, включивших более 34 тыс. пациентов (из них 8 – с «твердыми» конечными точками). В 2-х исследованиях (более 11 500 больных) рамиприл продемонстрировал влияние на общую смертность, что показали далеко не все иАПФ. Препарат изучен у больных с АГ и ИБС, ИМ (AIRE, AIREX), СД (AIRE, AIREX, HEART, HOPE, LORAMI, SECURE), СН (HYCAR, PLUR), хронической почечной недостаточностью и протеинурией (DIAB-HYCAR, HOPE, MICRO-HOPE, REIN) [15].
Одно из крупнейших исследований рамиприла – HOPE [16], в которое вошли более 9 тыс. больных высокого риска (ИБС, инсульт, СД), продолжалось 4,5 года. Его результаты позволили установить, что рамиприл достоверно снижает риск общей смертности на 17%; позволяет предотвратить смерть, ИМ и инсульт у 22% больных с риском ССЗ; снижает частоту смерти на 26%, риск нефатального ИМ – на 20%, инсульта – на 32%. Частота операций реваскуляризации была также ниже на 15% в группе рамиприла. У больных высокого риска, получавших рамиприл, риск развития СД снизился на 30% и диабетических осложнений – на 17%. Эффекты рамиприла в равной степени проявлялись у больных с нормальным АД и при АГ.
Важно подчеркнуть, что положительные эффекты рамиприла не связаны непосредственно с его влиянием на уровень АД. Высказывается обоснованное предположение, что эффективность рамиприла в профилактике осложнений обусловлена его так называемым тканевым эффектом, в частности, органо- и вазопротекторным действием [17].
Результаты HOPE оказали значительное влияние на практику лечения и профилактики ССЗ. При дополнительном анализе базы данных исследования были подтверждены многочисленные дополнительные эффекты рамиприла – нефропротективные, антиатеросклеротические, антиаритмические, его безопасность в особых группах больных, что позволило обосновать широкое применение препарата с целью снижения ССР у широкого круга пациентов [18].
В двух других, ставших уже классическими, исследованиях – AIRE (1993) и AIREX (1997) – рамиприл убедительно продемонстрировал улучшение прогноза и увеличение уровня выживаемости у больных с острым ИМ.
Средняя продолжительность многоцентрового рандомизированного исследования AIRE [19], включавшего 2006 пациентов с ИМ и сердечной недостаточностью, составила 15 мес. По истечении этого срока у больных, принимавших рамиприл, в отличие от группы плацебо, общая смертность снизилась на 27%, риск внезапной смерти – на 30%, суммарных случаев (комбинированная конечная точка) смерти, повторного ИМ, инсульта или развития тяжелой СН – на 19%. Следует подчеркнуть, что снижение риска ССО отмечалось уже в течение первых 4-х нед. терапии рамиприлом.
По окончании исследования AIRE за его участниками продолжили наблюдение в рамках исследования AIREХ [20], продолжительность которого составила около 5 лет. Оказалось, что назначение рамиприла с 3–10-го дня от начала ИМ в течение 12,4 мес. позволило повысить уровень выживаемости больных в ранние сроки заболевания и уменьшить риск смерти от всех причин на 36% по сравнению с группой плацебо в отдаленном периоде заболевания. Длительное применение рамиприла позволяло сохранить жизнь 114 больным в течение 5 лет на каждые 1000 пациентов, начавших терапию. Таким образом, назначение рамиприла в первые дни после ИМ позволяет не только существенно снизить смертность больных в раннем периоде (до 30 дней), но и обеспечить хороший отдаленный прогноз.
Достойной альтернативой оригинальным препаратам могут быть качественные эквивалентные дженерики, одним из представителей которых является отечественный препарат Дилапрел (ЗАО «ВЕРТЕКС», Россия).
Несомненными преимуществами Дилапрела как нового препарата в классе иАПФ являются доказанная способность влиять на регресс патологических изменений в органах-мишенях, независимо от степени снижения АД, а также на прогноз у пациентов высокого риска. С точки зрения повышения приверженности больных к проводимой терапии немаловажно наличие у Дилапрела длительного периода полувыведения, что позволяет применять его 1 р./сут, и хорошая переносимость при минимуме побочных эффектов.
Как и оригинальный препарат, он имеет широкий спектр показаний, а именно:
- эссенциальная гипертензия;
- хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии, в частности в комбинации с диуретиками);
- диабетическая или недиабетическая нефропатия, доклинические или клинически выраженные стадии, в т. ч. с выраженной протеинурией, в особенности при сочетании с АГ;
- снижение риска развития ИМ, инсульта или сердечно-сосудистой смертности у пациентов с высоким ССР;
- сердечная недостаточность, развившаяся в течение первых нескольких дней (со 2-х по 9-е сут) после острого ИМ.
Основными противопоказаниями к применению Дилапрела являются повышенная чувствительность к рамиприлу и другим иАПФ, ангионевротический отек, гемодинамически значимый стеноз почечных артерий, артериальная гипотензия (САД<90 мм рт. ст.) или состояния с нестабильными показателями гемодинамики, гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапана или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, первичный гиперальдостеронизм, выраженная почечная недостаточность (Clкреатинина <20 мл/мин. при площади поверхности тела 1,73 м2), гемодиализ, хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, беременность и период лактации.
Режим дозирования Дилапрела обусловлен конкретной нозологией. Начальная дозировка зависит от уровня АД и предыдущего приема иАПФ. Важно, однако, помнить о том, что целевой дозировкой, вне зависимости от уровня АД, является доза препарата 10 мг/сут, которая обеспечивает реализацию основных эффектов препарата – достижение целевых уровней АД, максимально полную органопротекцию и существенное снижение частоты ССО у пациентов высокого кардиоваскулярного риска.
Безусловно, в настоящее время лечение кардиологических больных, относящихся к группам высокого и очень высокого риска, представляет собой достаточно сложную проблему. В то же время, появление в клинической практике эффективных препаратов нового поколения вселяет надежду на успех (тем более, что именно так переводится название одного из основополагающих исследований, обеспечивших мощную доказательную базу рамиприлу).
