string(5) "18994"

Оральные контрацептивы являются наиболее эффективными средствами для предупреждения беременности, в настоящее время низкодозированные комбинированные эстроген/гестагенные оральные контрацептивы являются наиболее широко распространенным средством контрацепции в Европе, США и развивающихся странах мира. Несмотря на их высокую эффективность в предупреждении беременности, многие женщины, использующие этот метод контрацепции, вынуждены отказываться от него из-за нежелательных побочных эффектов, таких как повышение веса или в ряде случаев, развития гипертензии [1,2].
Доказано, что заместительная гормональная терапия (ЗГТ) у женщин в пери- и постменопаузе является эффективным методом лечения климактерических симптомов. Однако согласно результатам исследований, выполненных в последние годы, на ее фоне может отмечаться некоторое увеличение сердечно-сосудистых заболеваний у женщин старших возрастных групп в постменопаузе. В связи с этим идет разработка новых комбинированных препаратов, способных минимизировать появление факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, например повышения веса тела или артериального давления.
Комбинированные оральные контрацептивы, применяемые в настоящее время, способствуют задержке натрия и воды в организме, что, в свою очередь, может способствовать повышению веса тела и некоторому повышению артериального давления [2]. У ряда женщин, склонных к таким нарушениям, развитие гипертензии является причиной отказа от оральных контрацептивов [3]. Эти изменения являются результатом влияния эстрогенов на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), которая регулирует водно-солевой баланс в организме. Ренин – это гормон, образующийся в почках, который превращает ангиотензиноген в ангиотензин I, который, в свою очередь, трансформируется в ангиотензин II под влиянием ангиотензинпревращающего фермента. Ангиотензин II стимулирует секрецию альдостерона в надпочечниках, что ведет к задержке натрия и, наоборот, выведению калия из организма. Кроме того, ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, способствующим повышению артериального давления. Выраженность этого влияния снижается при дефиците натрия, на фоне которого происходит активация РААС, и наоборот усиливается при повышении поступления натрия, что ведет к подавлению активности РААС [3,4]. Основной функцией РААС является регуляция гомеостаза натрия и поддержание артериального давления в нормальных пределах.
Влияние эстрогенов и прогестагенов
на РААС и артериальное давление
Как известно, эстрогены влияют на функционирование РААС. Высокие дозы этинилэстрадиола в составе оральных контрацептивов, а также высокое содержание эстрогенов в кровотоке во время беременности способствуют повышению уровня ангиотензиногена, что, в свою очередь, приводит к увеличению концентрации ангиотензина II и альдостерона. Одновременное повышение натрия и воды приводит к возрастанию объема внеклеточной жидкости и, как следствие, к некоторому увеличению веса и артериального давления. У здоровых женщин повышение концентрации ангиотензина II ведет к уменьшению секреции ренина в почках благодаря механизму отрицательной обратной связи, в связи с чем отмечается только незначительное повышение ангиотензина II и альдостерона. Однако продолжительное использование этинилэстрадиола способствует повышению секреции ангиотензиногена и снижению концентрации ренина. Помимо этого, активность ренина в плазме несколько возрастает, также как уровни ангиотензина II и альдостерона [3,6,7]. В случае развития гипертензии на фоне этинилэстрадиола компенсаторное снижение активности ренина является как бы «неполным», что ведет к значимому повышению его активности в плазме, возрастанию уровней ангиотензина II и альдостерона, а также артериального давления [8].
В дополнение к прогестагенному влиянию натуральный прогестерон обладает антиминералокортикоидной и антиандрогенной активностью. Взаимодействуя с минералокортикоидными рецепторами, прогестерон является мощным антагонистом альдостерона и предупреждает задержку натрия в организме. В связи с этим натрийурез несколько возрастает в лютеиновой фазе менструального цикла во время повышения концентрации прогестерона. Под влиянием механизма отрицательной обратной связи активность ренина в плазме и уровень альдостерона несколько повышаются с целью компенсации и предупреждения потери натрия [3,9].
Давно доказано, что прогестерон повышает экскрецию натрия у человека. В одной из работ [10] испытуемые молодого возраста на фоне фиксированного потребления натрия ежедневно получали внутримышечно 50 мг прогестерона или свечи с 500 мг прогестерона в течение 6 дней. Эти дозы прогестерона приводили к повышению его уровня в крови, сходного с таковым в лютеиновую фазу менструального цикла у женщин. Результаты этого исследования продемонстрировали развитие отрицательного баланса натрия (кумулятивное снижение составило приблизительно 80 ммоль к 6 дню наблюдения), при этом наиболее выраженное усиление экскреции натрия было отмечено в первый день лечения (р<0,025). Некоторое снижение натрия в организме способствовало значимому повышению содержания альдостерона в моче за период наблюдения (р<0,01), кроме того, было отмечено статистически значимое повышение плазменной активности ренина, а также уровня ангиотензина II и субстрата ренина в плазме.
В отличие от натурального прогестерона большинство синтетических прогестагенов, которые входят в состав оральных контрацептивов, не обладают свойством повышать выделение натрия. Вследствие отсутствия свойств антагонистов альдостерона они не способны противодействовать неблагоприятным эффектам этинилэстрадиола и задержке натрия. Этим определяется задержка жидкости и некоторое повышение уровня артериального давления на фоне ряда оральных контрацептивов [9,10].
В связи с этим в последние годы разрабатываются новые прогестагены, обладающие свойствами натурального прогестерона. Наибольший интерес представляет дроспиренон, характеризующийся уникальными свойствами.
Дроспиренон: новый прогестин,
сходный с прогестероном по своим фармакодинамическим свойствам
Дроспиренон (химическое название 6b, 7b, 15b, 16b-диметилен-3-окси-17a-прегн-4-эне-21,17карболактон) является новым прогестагеном, производным 17a-спиролактона и обладающим фармакодинамическими свойствами натурального прогестерона. Исследования, в которых изучались рецепторные места связывания [11,12] продемонстрировали, что дроспиренон обладает высоким сродством к прогестероновым и минералокортикоидным рецепторам, низким сродством к андрогенным рецепторам и при этом не связывается с эстрогенными рецепторами. Важно отметить, что дроспиренон характеризуется крайне низкой минералокортикоидной активностью, но при этом обладает значительной антиминералокортикоиднрй активностью. С помощью Hershberger теста продемонстрировано, что дроспиренон ингибировал транскрипцию, вызванную модулирующим влиянием на андрогенные рецепторы, при этом выраженность этого эффекта в 5-10 раз превосходила таковую прогестерона. В отличие от прогестерона дроспиренон не обладает глюкокортикоидной активностью, при этом оба гормона – дроспиренон и прогестерон – лишены антиглюкокортикоидного эффекта [12].
Влияние дроспиренона (2 мг/сут.) на РААС впервые было изучено на 12 здоровых женщинах [13]. Все женщины с нормальным менструальным циклом находились на диете с определенным содержанием натрия (100 ммоль натрия в сутки) в течение 3-13 дней. Шесть из них получали дроспиренон в дозе 2 мг в день (доза, которая, как было показано ранее, является пороговой для подавления овуляции [14]) на 8-13 дни цикла, а остальные испытуемые получали плацебо. Проводилось определение экскреции натрия и альдостерона, а также уровня альдостерона в плазме. По сравнению с группой плацебо у женщин, получающих дроспиренон, отмечалась потеря натрия, превышающая на 84,2 ммоль таковую в группе плацебо, что приводило к снижению экскреции альдостерона и плазменной активности ренина (рис. 1).
Во второй экспериментальной работе 12 здоровых женщин, соблюдающих обычную диету, наблюдались во время контрольного цикла и цикла лечения, во время которого шесть из них получали с 5 по 25 дни 2 мг дроспиренона, а остальные – 1 мг в сутки ципротерона ацетата (ЦПА), не обладающего антиминералокортикоидной активностью. В лютеиновую фазу контрольного цикла выявлены более высокая экскреция натрия, активность ренина и уровень альдостерона в плазме по сравнению с фолликулярной фазой [13], что, по-видимому, объяснялось антиальдостероновой активностью натурального прогестерона.
В цикле лечения как дроспиренон, так и ципротерона ацетат подавляли овуляцию и способствовали повышению уровня прогестерона. При этом при использовании дроспиренона наблюдалось статистически значимое повышение натрийуреза в первой половине менструального цикла по сравнению с группой женщин, получавших ЦПА (р<0,01). Потеря натрия под влиянием дроспиренона сопровождалась усилением активности ренина в плазме и повышением концентрации альдостерона в плазме и моче. На фоне ЦПА отмечено уменьшение различий между величиной натрийуреза в обе фазы менструального цикла, которые определялись в контрольной группе, что, по-видимому, объясняется уменьшением на его фоне продукции прогестерона, обладающего натрийуретическими свойствами (рис. 2).
Дроспиренон в комбинации
с 17 b-эстрадиолом для ЗГТ в постменопаузе
Снижение уровней женских половых гормонов с наступлением менопаузы приводит к появлению неприятных физических и психологических климактерических симптомов. Вазомоторные симптомы (приливы жара, гипергидроз и нарушение сна) и урогенитальная атрофия купируются на фоне заместительной терапии эстрогенами, которая также способствует улучшению общего самочувствия и повышению качества жизни [14]. Несмотря на то, что монотерапия эстрогенами высокоэффективна для лечения многих климактерических симптомов, такое лечение у женщин с интактной маткой может способствовать развитию гиперплазии и рака эндометрия. Поэтому для противодействия стимулирующему эффекту эстрогенов на эндометрий должна использоваться комбинированная эстроген/гестагенная терапия.
Благодаря многим благоприятным эффектам дроспиренона, к которым относится снижение артериального давления и веса тела, отсутствие противодействия благоприятному влиянию эстрогенов на липидный профиль, он обладает преимуществом при использовании в составе непрерывного комбинированного режима ЗГТ, поскольку не повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний. Данные, полученные в ходе II/III фаз клинических испытаний, убедительно показали высокую эффективность и безопасность дроспиренона в комбинации с 1 мг 17 b-эстрадиола для длительной терапии климактерических нарушений в постменопаузе.
В ходе этих исследований пациентки в постменопаузе в возрасте 45-65 лет рандомизированно получали одну их четырех схем лечения: 1 мг 17 b-эстрадиола + 1 мг дроспиренона; 1 мг 17 b-эстрадиола + 2 мг дроспиренона; 1 мг 17 b-эстрадиола + 3 мг дроспиренона; или плацебо [14,15].
По сравнению с группой плацебо купирование климактерических симптомов отмечалось на фоне всех трех режимов лечения уже в первые недели от начала лечения (рис. 3). В течение года наблюдения у 80% пациенток на фоне дроспиренона отмечалась аменорея [15] (рис. 4).
Безопасность в отношении эндометрия на фоне комбинации 17 b-эстрадиол/дроспиренон была высокой, поскольку не было отмечено ни одного случая гиперплазии или рака эндометрия за период наблюдения, в 85-92% случаев выявлена атрофия эндометрия или, по крайней мере, отсутствие в нем процессов пролиферации [15].
Антиандрогенные и антиальдостероновые свойства дроспиренона способствуют его благоприятному влиянию на сердечно-сосудистую систему. На фоне использования комбинации 17 b-эстрадиол/дроспиренон отмечалось некоторое снижение систолического и диастолического артериального давления по сравнению с плацебо, по-видимому, вследствие ингибирующего влияния на альдостерон [15].
Кроме того, благодаря отсутствию андрогенной активности, дроспиренон не противодействует благоприятным эффектам эстрадиола на липиды. На фоне использования комбинации 17 b-эстрадиол/дроспиренон отмечено снижение уровней общего холестерина и липопротеинов низкой плотности холестерина и нейтральный эффект в отношении липопротеинов высокой плотности холестерина [15].
Заключение
Дроспиренон является единственным прогестагеном с антиальдостероновой активностью, сходной с таковой натурального прогестерона. Комбинация 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона является высокоэффективным контрацептивом, который хорошо переносится женщинами. Благодаря способности дроспиренона противодействовать неблагоприятному влиянию этинилэстрадиола на активность альдостерона, на фоне комбинации этинилэстрадиол/дроспиренон не происходит повышения веса тела вследствие задержки натрия и воды, а также повышения артериального давления вследствие повышения объема внеклеточной жидкости. В связи с этим, оральные контрацептивы, содержащие дроспиренон, особенно показаны женщинам, предъявляющим жалобы на задержку жидкости, вздутие живота, отеки нижних конечностей и др.
Комбинация 17 b-эстрадиол (1 мг) с различными дозами дроспиренона представляет собой эффективный режим гормональной терапии, который хорошо переносится женщинами. Все комбинации 17 b-эстрадиола/дроспиренона эффективно купировали приливы, при этом у большинства женщин отсутствовали какие либо пролиферативные изменения в эндометрии в течение 2 лет от момента начала терапии. Дроспиренон не противодействует благоприятному влиянию 17 b-эстрадиола на липидный профиль. Таким образом, комбинация 17 b-эстрадиол/дроспиренон обладает более благоприятным клиническим профилем в отношении различных параметров сердечно-сосудистой системы по сравнению с другими препаратами для ЗГТ, хотя необходимы дальнейшие исследования для этого утверждения.

Перевод публикуется в сокращении
По материалам статьи
W.H.K. Oelkers. Drospirenone in combination with estrogens:
for contraception and hormone replacement therapy.
Climacteric 2005; 8 (Suppl 3): 19-27.

Литература
1. Nichols M, Robinson G, Bounds W, et al. Effect of four combined oral contraceptives on blood pressure in the pill-free interval. Contraception 1993;47:367-76.
2. Rosenberg M. Oral contraceptive discontinuation: a prospective evaluation of frequency and reasons. Am} Obstet Gynecol 1998;!79:577-82.
3. Oelkers WK. Effects of estrogens and progestogens on the renin-aldosterone system and blood pressure. Steroids 1996;61: 166-71.
4. Oelkers W, Schoneshofer M, Schultze G, et al. Prolonged infusions of Ile-5-angiotensin II in sodium replete and deplete man: effects on aldosterone, ACTH, cortisol, blood pressure and electrolyte balance./ C/m Endocrinol Metab 1978;46:402-13.
5. Crane M, Harris J. Effect of estrogens and gestagens on the renin-aldosterone system in oral contraceptives and high blood pressure. In Fregly M, Fregly M, eds. Oral Contraceptives and High Blood Pressure. Gainesville, USA: Dolphin Press, 1974:100-19.
6. Crane M, Harris J. Effect of estrogens and gestagens on exchangeable sodium. In Fregly M, Fregly M, eds. Oral Contraceptives and High Blood Pressure. Gainesville, USA: Dolphin Press, 1974:159-68.
7. Oelkers W, Bliimel A, Schoneshofer M, et al. Effects of ethinylestradiol on the renin-angiotensin-aldosterone-system and on plasma transcortin in women and men. / Clin Endocrinol Metab 1976;43:1036-40.
8. Saruta T, Saade G, Nagahama S, et al. Effects of angiotensin II analog on blood pressure, renin and aldosterone in women on oral contraceptives and in toxemia. Gynecol Obstet Invest 1981;12:11-20.
9. Oelkers W. Antimineralocorticoid activity of a novel oral contraceptive containing drospire-none, a unique progestogen resembling natural progesterone. Eur J Contracept Reprod Health Care 2002;7(Suppl 3): 19-26; discussion 42-3.
10. Oelkers W, Schoneshofer M, Bliimel A. Effects of progesterone and four synthetic progestagens on sodium balance and the renin-aldosterone system in man. / Clin Endocrinol Metab 1974;39:882-90.
11. Follow K, Jucham N, Elger W, et al. Dihydros-pirorenone (ZK30595): a novel synthetic progestogen. Characterization of binding to different proteins. Contraception 1992;46: 561-74.
12. Muhn P, Fuhrmann U, Fritzemeier K, et al. Drospirenone: a novel progestogen with anti-mineralocorticoid and antiandrogenic activity. In Steroid receptors and antihormones. Ann NY AcadSci 1995;761:311-31.
13. Oelkers W, Berger V, Bolik A, et al. Dihydrospir-orenone, a new progestogen with antiminera-locorticoid activity: effects on ovulation, electrolyte excretion, and the renin-aldosterone system in normal women. / Clin Endocrinol Metab 1991; 73:837-42.
14. Schiirmann R, Holler T, Beenda N. Estradiol and drospirenone for climacteric symptoms in postmenopausal women: a double-blind, randomized, placebo-controlled study of the safety and efficacy of three dose regimens. Climacteric 2004;7:189-96.
15. Riibig A. Drospirenone: a new cardiovascular-active progestin with antialdosterone and anti-androgenic properties. Climacteric 2003;6 (Suppl 3):49-54.