• БМКК способствуют обратному развитию гипертрофии левого желудочка, которая является независимым фактором риска возникновения сердечной недостаточности, ИБС, нарушений ритма сердца.
• БМКК – производные фенилалкиламина обладают нефропротекторным эффектом и таким образом замедляют и приостанавливают поражение почек при артериальной гипертензии.
• БМКК не обладают отрицательными метаболическими эффектами. Кроме того, производные фенилалкиламина снижают атерогенность плазмы крови и улучшают толерантность к глюкозе. Это уменьшает воздействие этих факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, и тем самым снижается общий риск.
Доказана способность БМКК уменьшать выраженность гипертрофии левого желудочка у больных артериальной гипертензией, которая по современным представлениям является серьезным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений. Так, Islim и соавт. (2001) показали, что амлодипин через 20 недель терапии в дозе 5-10 мг приводит к достоверному снижению массы миокарда левого желудочка, достоверному уменьшению толщины межжелудочковой перегородки. При этом существенных изменений размеров полостей сердца, фракции выброса левого желудочка не отмечено [22].
По силе гипотензивного действия БМКК не отличаются от других основных групп антигипертензивных препаратов (диуретики, b-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов, b-адреноблокаторы). Отличительная особенность гипотензивного эффекта БМКК – его дозозависимость: чем выше доза БМКК, тем сильнее гипотензивный эффект [1,7].
Блокаторы медленных кальциевых каналов при артериальной гипертензии – данные
доказательной медицины
Исследования последних лет показали, что длительно действующие дигидропиридиновые производные (амлодипин, лацидипин, фелодипин и нитрендипин) являются препаратами выбора при лечении АГ в пожилом возрасте, особенно изолированной систолической АГ. Антагонисты кальция показаны при сочетании АГ и стенокардии. Установлено, что у больных после перенесенного инфаркта миокарда без нарушения сократительной функции верапамил и дилтиазем могут оказывать благоприятное влияние на прогноз. Препараты этих же групп БМКК оказывают антиаритмическое действие у больных с предсердной тахикардией и мерцательной аритмией. Значительно расширяет возможности применения БМКК их нейтральное влияние на метаболические показатели (углеводный, липидный и другие виды обменов) [2,18,25].
Благодаря своей высокой эффективности и хорошей переносимости БМКК в течение двух десятилетий широко использовались при лечении артериальной гипертензии. Но в середине 90-х годов XX века появились сомнения в безопасности длительного применения БМКК. Так, в двух проспективных исследованиях MIDAS и GLANT было обнаружено, что при лечении дигидропиридиновыми БМКК сердечно-сосудистые осложнения развиваются у больных гипертонической болезнью чаще, чем при лечении тиазидными диуретиками или ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) [7,25].
Ретроспективные исследования типа «случай-контроль» также показали, что относительный риск развития сердечно-сосудистых осложнений или смерти у больных гипертонической болезнью при лечении БМКК (и в особенности нифедипином) значительно выше, чем при лечении диуретиками или b-адреноблокаторами. Дальнейший анализ, однако, показал, что повышенный риск смерти или развития сердечно-сосудистых осложнений связан лишь с применением короткодействующих нифедипинов. Так, по расчетам Н. Jick и соавт., относительный риск развития инфаркта миокарда у больных гипертонической болезнью при лечении короткодействующими нифедипинами несколько выше, чем при лечении b-адреноблокаторами. В то же время применение БМКК длительного действия не приводит к увеличению риска развития инфаркта миокарда по сравнению с таковым при использовании b-адреноблокаторов. M. Alderman и соавт. обнаружили, что лишь БМКК короткого действия достоверно повышают риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью, тогда как при использовании препаратов длительного действия риск не выше, чем при применении b-адреноблокаторов (табл. 1).
Данные ретроспективных исследований о безопасности БМКК длительного действия вполне согласуются с результатами проспективного исследования ТОМНS, в котором не обнаружено существенных различий в частоте сердечно-сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью, леченных БМКК длительного действия амлодипином, диуретиком, b-адреноблокатором и ингибитором АПФ (12,2% против 11,0%; 7,6% и 11,1% соответственно) [7].
В многоцентровом клиническом исследовании Systolic hypertension in Europe (1997) была продемонстрирована способность дигидропиридинового БМКК со средней продолжительностью антигипертензивного эффекта нитрендипина предупреждать развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных пожилого возраста (60 лет и старше) с изолированной систолической гипертензией (систолическое АД не менее 160 мм рт. ст.) при диастолическом АД ниже 95 мм рт. ст. [8].
Основные итоги крупномасштабных длительных клинических исследований Vacs (1993, 1996), STOP-2 (1999), NORDIL (2000) и INSIGHT (2000) являются доказательством полной безопасности различных представителей класса БМКК (дилтиазема и нифедипина в новых лекарственных формах) и, по меньшей мере, такой же эффективности прогноза больных АГ, как и при лечении диуретиками («золотой» стандарт) или b-адреноблокаторами при неизменно лучшей переносимости в плане метаболических нарушений [2,8].
В исследовании PREVENT (1999) отмечалось достоверное замедление прогрессирования атеросклеротического процесса в каротидных артериях у больных, получающих лечение амлодипином в течение 3 лет, по сравнению с группой плацебо [2]. По результатам данного исследования частота неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, внезапная смерть, реваскуляризация миокарда и др.) у больных АГ, которые дополнительно получали амлодипин, была в среднем на 31% ниже, чем в группе сравнения.
В двойном слепом исследовании PRESERVE (1999) показано, что лечение нифедипином SR сопровождается той же степенью регресса левожелудочковой гипертрофии, что и применение эналаприла. В исследованияx STONE (1996) и NORDIL (2000) продемонстрирована способность пролонгированной лекарственной формы нифедипина (в суточной дозе 10-60 мг) и дилтиазема предотвращать развитие инсульта [21].
Kloner и соавт. (1998) провели мета-анализ 198 исследований, в которых принимали участие больные артериальной гипертензией [1,15]. В клинических исследованиях с амлодипином, в которых участвовало 32920 больных, общая смертность и общее количество инфарктов миокарда оказались 3,0 и 3,3 на 1000 больных соответственно. В то же время при применении нифедипина GITS у больных артериальной гипертензией общая смертность и количество инфарктов миокарда были выше и составили 4,1 и 6,5 на 1000 пациентов соответственно. Результаты мета-анализа Kloner и соавт. (1998), по-видимому, могут свидетельствовать о том, что БМКК III поколения (амлодипин и др.) более эффективно предотращают сердечно-сосудистые осложнения, чем пролонгированные формы нифедипина и другие БМКК (верапамил, дилтиазем) [15]. Однако для подтверждения этого факта необходимо больше данных.
Среди БМКК привлекает особое внимание препарат III поколения – амлодипин (Нормодипин). Амлодипин эффективно снижает АД и при сравнении его с другими АК. [16,17]. Так, в исследовании Watts et al. [14] амлодипин снижал АД в большей степени, нежели дилтиазем (форма с контролируемым освобождением). Длительность действия препарата (период полувыведения составляет 35–50 ч) позволяет принимать его 1 раз в сутки, а это существенно способствует приверженности пациентов к лечению. В исследовании АССТ [15] проводилось изучение эффективности амлодипина у лиц различного возраста, пола и расы. Существенно, что препарат был более эффективен у женщин и одинаково эффективен у лиц белой и черной расы. В большом исследовании ALLHAT (2002), где среди 33357 больных (средний возраст 67 лет) было 35% лиц черной расы, 19% белой, 36% страдающих сахарным диабетом, в группах больных, где базовым препаратом был амлодипин, лизиноприл и хлорталидон, спустя 5 лет после лечения достигнутые величины АД были практически одинаковы. Впрочем, результаты этого исследования будут еще долго обсуждаться [9].
Блокаторы медленных кальциевых каналов пролонгированного действия – это препараты, которые способны обеспечить адекватный терапевтический эффект у пациентов, не всегда регулярно принимающих терапию, когда интервал между приемами препарата может составлять 48 часов. Было показано, что однократный пропуск в приеме амлодипина ведет лишь к небольшому снижению антигипертензивного эффекта терапии [9]. В сравнительном исследовании, в котором изучалась возможность развития синдрома отмены на фоне приема амлодипина и периндоприла, проведенном Zannad F. еt al., было показано, что через 48 часов после приема последней дозы амлодипина отмечалось лишь незначительное повышение АД и показатели систолического и диастолического АД были ниже у пациентов, получающих амлодипин, чем у пациентов, получающих периндоприл [10]. Отсутствие резкого подъема АД при непреднамеренном пропуске приема препарата свидетельствует о малой вероятности развития синдрома отмены на фоне приема амлодипина и повышает безопасность терапии этим препаратом.
Место блокаторов медленных кальциевых каналов при лечении артериальной гипертензии
По Международным рекомендациям по лечению артериальной гипертензии ВОЗ (1999) БМКК II и III поколения особенно показаны в качестве базисной антигипертензивной терапии в следующих ситуациях [23]:
• при изолированной систолической гипертензии у пожилых больных – в тех случаях, когда диуретики противопоказаны, неэффективны или вызывают побочные реакции, рекомендуется применять дигидропиридиновые производные II поколения;
• после перенесенного инфаркта миокарда – в тех случаях, когда противопоказаны b-адреноблокаторы, следует использовать пролонгированные формы верапамила или дилтиазема;
• у больных с сопутствующей стенокардией – в тех случаях, когда противопоказаны b-адреноблокаторы, можно использовать любые БМКК II и III поколения;
• у больных с диабетической нефропатией – в тех случаях, когда ингибиторы AПФ противопоказаны или вызывают серьезные побочные реакции, следует назначить БМКК.
Эксперты Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) по изучению артериальной гипертензии в «Национальных рекомендациях по диагностике и лечению артериальной гипертензии» определяют сходные рекомендации по назначению БМКК при артериальной гипертензии [18]:
• установленные показания – стенокардия, изолированная систолическая артериальная гипертензия у пожилых (дигидропиридины II и III поколения);
• возможные показания – мигрень (фенилалкиламины), тахиаритмии (фенилалкиламины), сахарный диабет с протеинурией (фенилалкиламины).
БМКК длительного действия (БМКК II и III поколения) могут применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. Если монотерапия не обеспечивает снижения АД ниже 140/90 мм рт.ст., рекомендуется комбинировать БМКК с ингибиторами АПФ или b-адреноблокаторами. При этом следует помнить, что b-адреноблокаторы можно комбинировать лишь с дигидропиридиновыми БМКК, тогда как комбинации b-адреноблокатора и верапамила, дилтиазема считаются небезопасными. Данные многоцентрового клинического исследования Syst-Eur свидетельствуют о высокой антигипертензивной эффективности тройной комбинации – БМКК + ингибитор АПФ + диуретик [8,18,24,19].
Итак, в настоящее время БМКК по-прежнему широко используются при лечении гипертонической болезни, однако лишь БМКК II и III поколения считаются вполне безопасными. БМКК продолжают уверенно удерживать одно из ведущих мест в арсенале врача-кардиолога и терапевта. Их перечень весьма широк, а фармакологические свойства делают лечение этими препаратами удобным для больных. Выбирая БМКК для постоянного приема, следует отдавать предпочтение препаратам длительного действия, сообразуясь с индивидуальными особенностями больного, клиникой заболевания и сопутствующей медикаментозной терапией [10]. Что касается короткодействующих БМКК и в особенности производных дигидропиридина (например, нифедипина), то они не рекомендуются для длительной терапии [1,3,18,19,20].
Артериальная гипертония
при метаболическом синдроме
В настоящее время подведен итог многолетней дискуссии об эффективности и безопасности БМКК. В многочисленных многоцентровых исследованиях доказано снижение риска сердечно-сосудистых осложнений (STOP-2, NORDIL, INSIGHT, VHAT, NICS-EH, HOT, ALLHAT) на фоне терапии этими препаратами. Они обладают целым рядом преимуществ, обосновывающих их применение у пациентов с метаболическим синдромом (МС):
• снижение ИР, уменьшение базального и стимулированного глюкозой уровня инсулина;
• отсутствие отрицательного воздействия на углеводный, липидный, пуриновый обмены;
• вазопротективное действие: регресс сосудистого ремоделирования, антиатеросклеротическое действие (INSIGHT, MIDAS, ELSA);
• нефропротективное действие (доказано для недигидропиридиновых препаратов);
• коррекция эндотелиальной дисфункции: увеличение NO за счет антиоксидантных механизмов, улучшение показателей тромбоцитарно-сосудистого и фибринолитического звеньев гемостаза.
БМКК могут использоваться как препараты первого ряда в лечении АГ у пациентов с МС. Предпочтение необходимо отдавать препаратам длительного действия ввиду возможности короткодействующих антагонистов кальция в больших дозах увеличивать сердечно-сосудистые осложнения [4,7,11,21].
Лечение артериальной гипертензии
у пожилых
Особенности медикаментозного лечения пожилых больных АГ включают в себя следующие положения:
1) только постепенное снижение давления (на 25–30%) – резкая гипотония может усугубить мозговую и почечную недостаточность;
2) предотвращение ортостатических нарушений, контроль за лечением посредством измерения АД, в том числе и в положении стоя, ортостатическая гипотония (развивающаяся чаще после приема пищи) – нежелательное осложнение, следствием ее может быть резкая слабость, возможно падение с переломами костей;
3) низкая начальная доза антигипертензивных средств, осторожность при повышении доз;
4) контроль функции почек, электролитного, липидного, углеводного и пуринового обменов;
5) простая терапевтическая модель;
6) обязательное сочетание с немедикаментозными методами;
7) индивидуальный подбор с учетом полиморбидности.
Необходимость быстрого снижения АД существует лишь в тех случаях, когда наблюдается экстренное состояние при АГ: симптомы сердечной астмы, нестабильная стенокардия, гипертоническая энцефалопатия, ситуации, когда значительно повышенное давление несет риск развития тяжелых поражений органов-мишеней [2,6,13]. Рекомендуемые пожилым суточные дозы БМКК представлены в таблице 2.
Антигипертензивная эффективность блокаторов медленных кальциевых каналов не изменяется или несколько увеличивается с возрастом. БМКК улучшают эластические свойства аорты и ее крупных ветвей, поэтому у пожилых лиц антагонисты кальция снижают САД в большей степени, чем диастолическое АД (ДАД) [13,18].
Основные сердечно-сосудистые эффекты блокаторов медленных кальциевых каналов трех основных групп обусловлены инактивацией потенциалозависимых кальциевых каналов L-типа в мембранах специализированных клеток синусового и АВ-узлов, кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток средней оболочки артерий и артериол. Поэтому все без исключения антагонисты кальция L-типа обладают в той или иной степени отрицательным хроно-, дроно- и инотропным действием, а также снижают системное и легочное АД [1,3,12,18].
Из дополнительных фармакологических свойств антагонистов кальция в последние годы особое внимание привлекают следующие:
1. Обратное развитие ГЛЖ при длительном назначении антагонистов кальция описано во многих клинических и экспериментальных исследованиях у больных с АГ.
2. Нефропротективное действие. В основе такого действия могут лежать несколько потенциально полезных эффектов, в разной мере присущих различным антагонистам кальция: а) снижение системного АД и почечного перфузионного давления у больных АГ; б) расширение почечных артерий и артериол; в) торможение пролиферации мезангиальных клеток; г) повышение скорости клубочковой фильтрации; д) умеренное натрийуретическое действие.
3. Антиатерогенное действие различных антагонистов кальция убедительно продемонстрировано в эспериментальных исследованиях. В клинических исследованиях отмечено благоприятное влияние на возникновение новых атеросклеротических поражений коронарного русла у больных ишемической болезнью сердца (ИБС).
Общим свойством блокаторов медленных кальциевых каналов является липофильность, которой объясняется их хорошая всасываемость в желудочно-кишечном тракте (90–100%) и единственный путь элиминации из организма – метаболизм в печени. Амлодипин, как препарат третьего поколения дигидропиридиновых антагонистов кальция, в меньшей степени вызывает активацию симпатико-адреналовой системы [8,13].
Антагонисты кальция вызывают дилатацию не только периферических и коронарных, но и легочных артерий, что послужило основанием для их использования при лечении больных с различными формами легочной гипертензии. Препаратами выбора для длительной терапии первичной легочной гипертензии в настоящее время считаются дигидропиридиновые антагонисты кальция. Перспективным оказалось применение дигидропиридиновых антагонистов кальция при лечении вторичной легочной гипертензии у больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких (бронхиальная астма, хронический обструктивный бронхит, эмфизема легких). Верапамил и дилтиазем, по-видимому, менее эффективны, чем нифедипин, в снижении давления в легочной артерии, однако они могут быть полезны у больных с наклонностью к тахикардии [6,9,13,18,19].
Способность антагонистов кальция расширять мозговые артерии послужила основанием для попыток их использования при лечении некоторых цереброваскулярных заболеваний.
Побочные эффекты
и противопоказания к назначению
При применении любых БМКК может отмечаться чрезмерное снижение АД с соответствующими клиническими проявлениями: головная боль, шум в ушах, обмороки (иногда в ортостазе). Факторами риска возникновения артериальной гипотензии являются пожилой возраст, большая доза препарата, сублингвальный прием препарата, высокая температура в помещении, прием препарата после физической нагрузки, комбинация с другими гипотензивными препаратами, сопутствующая сердечная недостаточность.
Перечисленные ниже побочные эффекты встречаются при применении всех БМКК, но их частота низка:
• Со стороны ЦНС – депрессия, сонливость, бессонница, повышенная утомляемость, парестезии.
• Со стороны ЖКТ – запор (чаще при применении верапамила), диарея, анорексия, сухость во рту, тошнота, рвота.
• Аллергические реакции при повышенной чувствительности к препаратам.
• При длительном применении БМКК возможно развитие толерантности (привыкания).
• Показано, что резкое прекращение приема нифедипина может вызвать синдром отмены: значительное ухудшение состояния больных ИБС (снижение толерантности к физической нагрузке, появление приступов стенокардии в покое). Полагают, что в основе развития синдрома отмены нифедипина лежит активация контррегулирующих систем и гиперчувствительность гладкомышечных клеток коронарных сосудов к кальцию. Поэтому при возникновении необходимости отмены нифедипина следует постепенно уменьшать его дозу в течение 3-5 дней. Данных о наличии синдрома отмены у БМКК длительного действия нет.
Относительные и абсолютные противопоказания к назначению БМКК [1,20] приведены в таблице 3.
Заключение
Таким образом, в настоящее время, по данным выполненных в последние годы многоцентровых рандомизированных, плацебо–контролируемых исследований, имеются убедительные доказательства не только высокой антигипертензивной эффективности, но и безопасности БМКК II и III поколения. Выбирая препарат для постоянного приема, следует отдавать предпочтение препаратам длительного действия, сообразуясь с индивидуальными особенностями больного, клиникой заболевания и сопутствующей медикаментозной терапией.   
Блокаторы медленных кальциевых каналов являются достаточно эффективными при лечении АГ, при ИБС и выраженном спастическом компоненте. Для длительной терапии больных ИБС и артериальной гипертензией целесообразнее использовать БМКК пролонгированного действия, например, амлодипин (Нормодипин), ретардные формы верапамила, дилтиазема и нифедипина. Амлодипин (Нормодипин), в частности, хорошо переносится, не вызывает рефлекторной тахикардии и может рекомендоваться для широкого применения в кардиологической практике.

Литература
1. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. – М.: ГЭОТАР Медицина, 2004
2. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Антагонисты кальция пролонгированного действия и сердечно-сосудистая заболеваемость: новые данные доказательной медицины. // Кардиология. – 2001. – №4. – С.87-93.
3. Клиническая фармакология блокаторов медленных кальциевых каналов. /В.Г. Кукес, В.П. Фисенко, А.К. Стародубцев и др. 2-е изд. С дополн. – М.: ММА имени И.М. Сеченова, ЗАО «ИАА «Ремедиум», 2003. – 88 с.
4. Кобалава Ж.Д., Моисеев В.С. Можно ли считать клинически доказанным антиатерогенное действие антагонистов кальция III поколения у больных гипертонией низкого риска. // Клиническая фармакология и терапия. – 2002.- №4.- С.11-18.
5. Марцевич С.Ю. Особенности лечения нифедипином больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. // Кардиология. – 1999. – № 9. – С.91-96.
6. Opie L. Drugs for the heart. Philadelphia. -1995.
7. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. – М.: Медпрактика, 1996. – С.97-123, 59-272, 425-438.
8. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Антагонисты кальция. – М.: АОЗТ Информатик, 1999. – 176 с.
9. Маколкин В.И. Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертензии. РМЖ 2003;том 11, №9
10. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Фармакотерапия в кардиологии: позиции антагонистов кальция. – М.: Consilium Medicum 2004; т.06 (№5)
11. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Демичева О.Ю. и др. Артериальная гипертония при метаболическом синдроме: патогенез, основы терапии– М.: Consilium Medicum 2004; т.06 (№5)
12. Глезер М.Г. Артериальная гипертония и сахарный диабет – М.: Consilium Medicum 2004; т.06 (№9)
13. Комиссаренко И.А., Михеева О.М. Принципы терапии артериальной гипертонии у пациентов старших возрастных групп – М.: Consilium Medicum 2004; т.06 (№12)
14. Watts R.W. et al. A placebo–controlled comparison of diltiazem and amlodipine monotherapy in essentional hypertension using 24–h ambulatory monitoring. Blood Press 1998; 7(1):25–30.
15. Kloner R.A.et al. Sex– and age–related antihypertensive effect of amlodipine. Am.J.Card.1996; 77:713–722.
16. Белоусов Ю.Б., Грацианская А.Н. Клиническая фармакология амлодипина Изд. «Универсум Паблишинг», 1998, с.47.
17. Фельдшерова Н.А., Семернин Е.Н. Амлодипин: обзор клинических исследований. Качественная клиническая практика, 2002, №2, с.27–33.
18. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации(второй пересмотр). ВНОК. Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». – М. 2004.
19. Клинические рекомендации. Стандарты ведения больных. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005, С.8-17
20. Лекарственные средства. Справочник лекарственных средств. Выпуск 2 / Под ред. Р.У. Хабриева, А.Г.Чучалина- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005, С.28-29, 386-389
21. Драпкина О.М. Кальциевые блокаторы в профилактике инсульта. – М.: Consilium Medicum 2005; (№2) С.11-13
22. Islim IF et al. Amlodipine: Effective for treatment of Mild to Moderate Essential Hypertension and Left Ventricular Hypertrophy. Cardiology 2001; 96: 10-18.
23. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Пересыпко М.К. Новые подходы к классификации и лечению артериальной гипертензии (рекомендации Всемирной организации здравоохранения и Международного общества по артериальной гипертензии, 1999). Consilium Medicum. – 2000 – № 3 – С. 95-99.
24. Кобалава Ж.Д. Место комбинированной антигипертензивной терапии в современном лечении артериальной гипертонии. // Клиническая фармакология и терапия. – 2001. – №10 (3). – С.59-63.
25. Марцевич С.Ю. Антагонисты кальция – принципы терапии в свете данных доказательных исследований. РМЖ 2003;том 11, №27
26. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension–European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J. Hypertension 2003; 21: 1011–1053.