string(5) "19060"

Основой профилактики развития АГ и эффективным средством снижения АД является модификация образа жизни пациента, а именно снижение избыточной массы тела, ограничение потребления алкоголя (не более 30 мл этанола в сутки для мужчин и половина этой дозы для женщин), увеличение физической активности (30–45 мин ежедневно), потребление натрия не более 100 ммоль/сут. (2,4 г натрия или 6 г натрия хлорида), поддержание адекватного потребления калия, кальция и магния, а также прекращение курения и снижение потребления продуктов, содержащих насыщенные жиры и холестерин [1].
Для медикаментозной антигипертензивной терапии существует шесть классов препаратов: 1. диуретики; 2. b-адреноблокаторы; 3. антагонисты кальция; 4. ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ); 5. a-адреноблокаторы; 6. антагонисты (блокаторы) рецепторов ангиотензина II(АII).
В настоящее время «краеугольным камнем в лечении» и «золотым стандартом в терапии сердечно-сосудистых заболеваний» являются иАПФ (материалы XIII Всемирного конгресса кардиологов, 1998). В лечении АГ они используются с 1975 г., когда под руководством D. Cushman и M. Ondetti был синтезирован первый препарат этого класса. В последние годы получены доказательства благоприятного влияния иАПФ на прогноз больных АГ. Результаты опубликованного мета–анализа Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration (12124 больных, в основном, с ИБС) свидетельствуют, что иАПФ приводят к снижению частоты мозгового инсульта на 30%, проявлений ИБС на 20% и всех сердечно–сосудистых осложнений на 21%.
Существует несколько классификаций иАПФ. Сейчас наиболее широко используется химическая классификация иАПФ: 1. препараты, содержащие сульфгидрильную группу; 2. препараты, содержащие карбоксиалкиальную группу; 3. препараты, содержащие фосфинильную группу; 4. препараты, содержащие гидроксамовую группу.
Каждой из групп присущи особенности, связанные с отличиями фармакокинетики и фармакодинамики препаратов, что проявляется различиями в длительности и силе воздействия, выраженности побочных явлений, списке показаний и противопоказаний.
L. Opie (1994) предложил разделить иАПФ на основании физико-химических свойств и фармакокинетических особенностей:
Первый класс – липофильные ингибиторы АПФ, сами обладают фармакологической активностью, но в печени подвергаются дальнейшим превращениям, выводятся путем почечной экскреции.
Второй класс – пролекарства, становятся активными лишь после метаболической трансформации (гидролиза) в печени и других органах и тканях. Их активная форма – диацидные метаболиты, основной путь элиминации – почечная экскреция.
Пролекарства, активные диацидные метаболиты которых выводятся не только через почки, но и с желчью, и калом, L. Opie выделил в особый подкласс – IIA.
Третий класс – гидрофильные препараты, не метаболизируются в организме, циркулируют в крови вне связи с белками плазмы, выводятся почками в неизмененном виде.
По продолжительности антигипертензивного эффекта ингибиторы АПФ разделяют на три группы:
1. Короткого действия - их необходимо назначать 2-3 раза в сутки.
2. Со средней продолжительностью действия – назначать не менее 2 раз в сутки.
3. Длительного действия – в большинстве случаев обеспечивают круглосуточный контроль за уровнем АД при приеме 1 раз в сутки.
Одним из представителей последней (третьей) генерации иАПФ является фозиноприл (Фозикард и др.). Данный препарат содержит в своей химической формуле фосфинильную кислоту, является пролекарством и действует после всасывания и трансформации в активный метаболит – фозиноприлат, который циркулирует в связанном с белками плазмы крови (95-98%) состоянии с периодом Т1/2 (у здоровых лиц) около 12 ч. Подверженность трансформации в активный метаболит не только в печени, но и в слизистой ЖКТ делает фозиноприл более быстрым и «доступным к употреблению» препаратом, чем другие метаболизирующие иАПФ. Кроме того, благодаря значительному участию внепеченочных путей метаболической трансформации, фармакокинетика фозиноприла менее зависима от состояния печени, что проявляется в клинике стабильностью эффектов уже с первой дозы вне зависимости от сопутствующих заболеваний ЖКТ, возраста больного и т.д. Огромным преимуществом фозиноприла является его сбалансированный двойной путь выведения из организма – почечная экскреция с мочой и печеночная деградация активных метаболитов с последующим удалением их с желчью через желудочно-кишечный тракт. Важно то, что участие обоих путей в выведении фозиноприлата примерно одинаково и они взаимокомпенсируют друг друга. Фозиноприлат обладает высокой липофильностью, что облегчает проникновение препарата через клеточные мембраны во все «заинтересованные» органы (сердце, сосуды, почки, легкие и надпочечники) и позволяет эффективно подавлять активность не только циркулирующей, но и тканевой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Уникальным качеством фозиноприла, отличающим его от других иАПФ, является хорошая переносимость. По данным плацебо-контролируемых исследований [2], у больных с ХСН II-IV функционального класса по классификации NYHA частота побочных эффектов при применении фозиноприла и плацебо практически не отличалась. Отмечается крайне низкая частота возникновения сухого кашля. Более того, имеются доказательства, что сухой кашель, вызываемый другими иАПФ, ослабевает или даже полностью исчезает при переходе на фозиноприл [3,4]. Также при его применении наблюдается меньшее число клинических и биохимических побочных эффектов, особенно в «группах риска» – у пожилых гипертоников [5] или больных сахарным диабетом [6]. Наиболее показательны в этом плане результаты исследования FACET, в котором сравнивали клиническую эффективность, влияние на биохимические показатели и конечные точки фозиноприла и антагониста кальция амлодипина у больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом и артериальной гипертонией [6]. За 3 года терапии при примерно равном контроле за артериальным давлением (АД), в группе фозиноприла отмечалось достоверно меньше смертельных исходов, инфарктов микарда и инсультов, чем на фоне терапии амлодипином (14% против 27%, соответственно p=0,027).
Фозиноприл (Фозикард) удобен в применении, хорошо сочетается с диуретиками (потенцирование эффекта). Однократный прием обеспечивает 24-часовой контроль АД. Фозиноприл – единственный иАПФ, дозу которого не нужно менять у пожилых больных [L.H. Opie, 1999]. У пожилых пациентов (65-74 года) с клинически нормальной функцией печени и почек, не отмечено разницы в фармакокинетике фозиноприлата по сравнению с молодыми пациентами (20-35 лет), поэтому начальная доза фозиноприла у всех пациентов составляет 10 мг/сут. в один прием.
В исследовании FOPS (Fosinopril in Old Patients Study) принимали участие 757 больных старше 60 лет c АГ, длительность наблюдения составила 12 нед. Целевого уровня артериального давления (АД) достигли у 80% пациентов. Эффективность препарата не зависела от степени нарушения функции почек. Частота побочных эффектов составила 6,4%. В исследовании FISH сравнивали влияние фозиноприла, который назначали 312 пациентам пожилого возраста с изолированной систолической АГ, и хлорталидона. Результаты показали идентичное и статистически значимое снижение АД, но было отмечено, что хлорталидон вызывал статистически значимое повышение уровня мочевой кислоты, холестерина, уровня мочевины и калия, чего не наблюдали при приеме фозиноприла. Наблюдаемые побочные эффекты фозиноприла минимальны и не зависят от функции почек и креатинина [7,8]. Исследование FLIGHT [9] по безопасности и эффективности фозиноприла, в которое было включено 19432 больных с АГ (989 из них старше 75 лет), показало, что через 12 нед. лечения контроля АД достигли у 79,8% пациентов, при этом наблюдали улучшение всех анализированных показателей качества жизни.
Антигипертензивный эффект фозиноприла был изучен во многих клинических исследованиях. В одном из них внимание уделялось влиянию фозиноприла на суточный профиль артериального давления у больных артериальной гипертонией, сочетающейся с ожирением и гиперхолестеринемией. Было обследовано 96 больных с АГ I, II степени в возрасте 30-50 лет. Пациентов случайным методом разделили на 2 группы. Больные 1-й группы получали фозиноприл 1 раз в сутки в стартовой дозе 10 мг с увеличением до 20 мг, а 2-й группы – метопролол 2 раза в сутки в стартовой дозе 25 мг с увеличением до 75 мг. Через 16 недель терапии фозиноприлом наблюдалось достоверное снижение не только офисного АД, как метопролол, но и среднесуточных систолического, диастолического и пульсового АД, а также среднего АД. В основной группе наблюдали также достоверное снижение массы миокарда левого желудочка и его индекса [10].
Отдельный интерес представляет исследование FAMIS, в котором фозиноприл применяли у больных, перенесших ОИМ и не имевших никаких признаков левожелудочковой дисфункции (ФВ>45%). Даже в этой группе пациентов наименьшего риска фозиноприл оказался весьма эффективным и достоверно снижал риск смерти и развитие выраженной ХСН (III-IV ФК) на 36,2%.
В последующие годы во многих исследованиях был подтвержден положительный эффект иАПФ на клинику, качество жизни и прогноз пациентов с ХСН. Внимания заслуживает сравнительное исследование фозиноприла и эналаприла. В нем было показано, что фозиноприл при применении в дозе до 20 мг в большей степени снижает ФК (р=0,059) при ХСН, чем эналаприл в той же дозе. Кроме того, достоверно возрастало время до первого негативного побочного эффекта (смерть + госпитализация + обострение ХСН + ОИМ) и снижалась потребность в мочегонных препаратах.
Одноцентровое, двойное слепое плацебо-контролируемое испытание с 4х-факториальным планом PREVEND-IT было проведено с целью оценки способности фозиноприла и статина правастатина уменьшить частоту случаев смерти от сердечно-сосудистых причин и госпитализаций в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями у людей с микроальбуминурией (от 15 до 300 мг/ч) [11]. Основным критерием включения в PREVEND-IT была устойчивая микроальбуминурия (концентрация альбумина >10 мг/л в одной ранней утренней и 15-300 мг/24 часа в двух 24-часовых порциях мочи). Было рандомизировано 864 человек. Доза правастатина - 40 мг каждый вечер, доза фозиноприла - 20 мг в день. Первичная конечная точка исследования была составной и включала случаи сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний. Основные характеристики контингента PREVEND-IT были следующими: средний возраст 51±12 лет, 65% мужчин, 3,4% ранее перенесли сердечно-сосудистое событие. Средний уровень общего холестерина был 5,8±1,0 ммоль/л, среднее систолическое/диастолическое артериальное давление – 130±18/76±10 мм рт.ст. Медиана экскреции альбумина с мочой была равна 22,8 мг/24 часа.
По результатам исследования применение фозиноприла сопровождалось небольшим (на 4-5 мм рт.ст), но достоверным снижением как систолического, так и диастолического АД, отсутствием изменений основных показателей липидного профиля, быстрым снижением экскреции альбумина с мочой, однако в целом это не сопровождалось достоверным клиническим эффектом. Первичные конечные точки в процессе 4-летнего наблюдения зарегистрированы всего у 45 человек (5,2%). Наибольшее отличие группы фозиноприла от группы плацебо заключалось в частоте госпитализаций из-за цереброваскулярных событий – соответственно 0,2 и 2,3% (отношение рисков 0,1, 95% доверительный интервал 0,01-0,78; p=0,03). Частоты случаев сердечно-сосудистой смерти и не приведших к смерти инфарктов миокарда (соответственно 1,2 и 0,7%, 2,8 и 2,5%) были практически одинаковыми.
R. Fogari и соавт. (2002 г.) показали достоверное снижение уровня альбуминурии при назначении фозиноприла у больных СД, а также уменьшение экскреции с мочой одного из маркеров эндотелиальной дисфункции – сосудистой молекулы адгезии VCAM-1.
В рамках российской программы оценки практической достижимости целевых уровней АД было проведено исследование фозиноприла при лечении артериальной гипертонии (ФЛАГ). Целью программы было исследование возможности контроля АД у больных АГ 1 и 2 степени (мягкая и умеренная формы АГ) с помощью фозиноприла [12]. Критерии включения в программу: возраст старше 18 лет; систолическое АД 140-179 мм рт.ст. и/или диастолическое АД 90-109 мм рт. ст.; отсутствие гипотензивной терапии в течение не менее 2-х недель; информированное согласие больного. Критериями исключения из исследования были: симптоматическая (вторичная) АГ, недавний (менее 3 мес.) инфаркт миокарда или инсульт; клинически выраженная ИБС, наличие заболеваний соединительной ткани; выраженные нарушения функции печени или почек, азотемия и др.
Анализ данных проводился по 2557 (64,7% женщин) больных. Средний возраст составлял 53,1 года (от 18 до 93 лет). Женщины включенные в исследование, были старше (54,7 против 50,4 лет).
У 472 (18%) больных была 1 степень повышения АД, у 1741 (68%) больного – 2 степень повышения АД и у 78 (3%) больных – изолированная систолическая артериальная гипертония (ИСАГ). Побочные реакции были отмечены всего у 8,3% больных, причем практически с одинаковой частотой у больных принимавших 10 мг фозиноприла (6,2%) и 20 мг фозиноприла (8,9%). В среднем систолическое АД снижалось со 162,8 до 134,3 мм рт.ст. (на 28,7 мм рт.ст. или на 17,4%), а диастолическое с 98,7 до 82,5 мм рт.ст. (на 16,2 мм рт.ст. или на 16,1%). Наибольшее снижение АД наблюдалось у больных с 3 степенью повышения АД (тяжелая АГ). В группе больных с ИСАГ уровень диастолического АД изменился незначительно (с 81,3 до 77,8 мм рт.ст. или на 4%), в тоже время систолическое снизилось почти на 16% (25,5 мм рт.ст.)
В конце исследования нормализация АД (ДАД менее 90 мм рт.ст. и САД менее 140 мм рт.ст.) была отмечена у 62,1% больных, а лечение оказалось эффективным (нормализация АД и снижение АД более чем на 10% от исходного) у 88,8% больных.
Опубликованные результаты исследования PHYLIS [13] продемонстрировали тормозящий эффект терапии фозиноприлом на прогрессирование атеросклероза сонных артерий у больных с АГ.
Исследование по безопасности фозиноприла, включавшее более 2100 пациентов с АГ и СН, при наблюдении более 1 года показало, что общие побочные реакции были мягкими и преходящими, а их частота не была связана с рекомендуемой дневной дозой. В плацебо-контролируемом исследовании, длившемся 2-3 мес и включавшем 688 пациентов с АГ, клинические или лабораторные побочные реакции наблюдали у 4,1% больных, принимавших фозиноприл, и у 1,1% пациентов, принимавших плацебо. Наиболее часто (0,4-0,9%) регистрировали головную боль, повышение трансаминаз крови, слабость, кашель, диарею, тошноту, рвоту. У пациентов старше 65 лет не выявлено различий в частоте возникновения побочных реакций фозиноприла по сравнению с молодыми пациентами.
В ходе программы ФАГОТ (Фармакоэкономическая оценка использования иАПФ (а) в амбулаторном лечении больных Артериальной Гипертонией Осложненного Течения) [12] было доказано, что фозинаприл обладает лучшими ценовыми характеристиками (с точки зрения стоимости достижения целевого уровня АД) по сравнению с другими режимами антигипертензивной терапии. При интегральной оценке фармакоэкономики показано, что применение ингибиторов АПФ является самым дешевым и доступным способом адекватного улучшения качества жизни больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Таким образом, в последние годы ингибиторы АПФ, в том числе фозиноприл все более часто используются в клинической практике. Ингибиторы АПФ являются не только эффективными гипотензивными препаратами, но и в такой же степени как диуретики и b-блокаторы уменьшают сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у больных с АГ. Важные дополнительные характеристики ингибиторов АПФ – хорошая переносимость, органопротективные свойства и антиатеросклеротические эффекты.

Литература
1. Артериальная гипертензия: применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, проф. Г.Г. Арабидзе, Институт кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК Минздрава РФ, Москва
2. Hui KK. еt al. Pharmacokinetics of fosinopril in patients with various degrees of renal function. Clin Pharmacol and Therap 1991; 49: 457–67.
3. Ford NF. et al. Single-dose and steady-state pharmacokinetics of fosinopril and fosinoprilat in patients with hepatic impairment. - J Clin Pharmacol 1995; Feb (35): 145–50.
4. Deedwania PC. Clinical profile of fosinopril, a novel phosphinic acid ACE inhibitor, for the treatment of heart failure. Heart Failure 1995; 11:3.
5. Levinson B., Graney WF., DeVault AR. et al. Age is not reason for dose adjustment for fosinopril in hypertension. [abstract 1029] Am J Hypertens 1989; May 2 (pt2): 8A.
6. Tatti P., Pahor M., Byington RP. et al. Outcome results of the fosinipril vs amlodipine cardiovascular events randomized trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM.- Diabetes Care - 1998; 21: 597–603.
7. O’Grady P., Yee K.F., Lins R., Mangold B. Fosinopril/hydrochlorothiazide: single dose and steady-state pharmacokinetics and pharmacodynamics // Brit. J. Clin. Pharmacology. – 1999. – Vol. 48. – P. 375-381.
8. Olivier P.B., Germain M.L., Carette B.D. et al. Elevation of serum creatinine following fosinopril therapy // Ann. Pharmacother. – 1999. – Vol. 33. – P. 382-383.
9. Berdah J., Guest M., Salvador M. Study of the efficacy and safety of fosinopril in general practice in 19 435 hypertensive patients (FLIGHT Study) // Ann. Cardiol. Angiol. – 1998. – Vol. 47. – P. 169-175.
10. Вершинина А. М., Гапон Л. И., Вебер Э. Е., Попова С. Н., Плюснин А. В. Терапевтический архив №4 2005
11. Asselbergs F.W., Diercks G.F.H., Hillege H.L., et al., for the Prevention of Renal and Vascular Endstage Disease Intervention Trial (PREVEND IT) Investigators. Effects of fosinopril and pravastatin on cardiovascular events in subjects with microalbuminuria. Circulation 2004; 110: 2809-2816.
12. Журнал «Сердечная Недостаточность» , «Российские программы оценки эффективности лечения фозиноприлом больных с артериальной гипертонией и сердечной недостаточностью. Проект ТРИ Ф (ФЛАГ, ФАСОН, ФАГОТ)», сентябрь, том 4, № 5 2003 г.
13. Zanchetti A, Crepaldi G, Bond MG et al. Different effects of antihypertensive regimens based on fosinopril or hydrochlorothiazide with or without lipid lowering by pravastatin on progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results of PHYLLIS – a randomized double-blind trial. Stroke 2004; 35: 2807–12.
14. David D., Jallad N., Germino FW. еt al. A comparison of the cough profile of fosinopril in hypertensive patients with a history of ACE inhibitor-associated cough. Am J Ther 1995; Oct (2): 806–3.
15. Wilson PW, Cupples CF, Kannel WB. Is hyperglycemia associated with cardiovascular disease? The Framingham Study. - Amer. Heart J 1991;121:586-90.
16. Tuomilehto J., Rastenyte D., Birkenhager WH et al. Effects of calcium–channel bkockade in older patients with diabetes and systolic hypertention
17. Brown M.J., Castaigne A.,de Leeuw P.W., et al. Influence of diabetes and type of hypertension on response to antihypertensive treatment. Hypertension. 2000; 35:1038–1042.
18. Карпов Ю.А. Лечение артериальной гипертонии: выбор первого препарата. Русский медицинский журнал 2001; № 10: с. 396–400.
19. Смирнов А.А., Надеева О.И., Уваров А.В, Ужегов К.С. Применение фозиноприла при лечении рефрактерной стенокардии у лиц пожилого возраста. Клин мед 1999; №10:с.35–38.
20. Yusuf S., Lonn E. Anti–ischaemic effects of ACE inhibitors: review of current clinical evidence and ongoing clinical trials. Eur Heart J 1998; 19, suppl. J: J36–J44.
21. Klahr S. Relevance of diet in the progression of Renal Insufficiency. In Koch K.M., Stein G. ( ed ): Pathogenetic and Therapeutic Aspects of Chronic Renal Failure. M. Dekker, Inc., New-York-Basel, 1997; 1—13.
22. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. Ингибиторы ангио-тензинпревращающего фермента в лечении поражений почек различной этиологии. Рус. мед. журн. 1998; 24: 1533—40.
23. Yuyun M.F., Khaw K.-T., Luben R., Welch A., Bingham S., Day N.E., Wareham N.J. A Prospective Study of Microalbuminuria and Incident Coronary Heart Disease and Its Prognostic Significance in a British Population. The EPIC-Norfolk Study. Am J Epidemiol 2004; 159:284-293.
24. Romundstad S, Holmen J, Kvenild K, Hallan H, Ellekjaer H. Microalbuminuria and all-cause mortality in 2,089 apparently healthy individuals: a 4.4-year follow-up study. The Nord-Trondelag Health Study (HUNT), Norway. Am J Kidney Dis 2003;42:596-598.
25. Стрюк Р.И., Петрова Т.В., Орлова Т.А., Нагорнев С.Н. Клиническая эффективность фозиноприла у больных гипертонической болезнью в сочетании с метаболическими нарушениями // Кардиология. – 1999. – № 7. – С. 13-16.
26. Rostand SG, Brown G, Kirk KA et al. Renal insufficiency in treated hypertensive patients. N Eng J Med 1989; 320: 684–8.