string(5) "19014"

В 1976 году в США разработано первое гормонпродуцирующее гормональное внутриматочное средство «Прогестасерт» Т–образной формы, изготовленное из этиленвинилацетатного полимера, содержащего диоксид титана. В вертикальном стержне контрацептива расположен резервуар, содержащий 38 мг прогестерона с хлоридом бария, распыленным в силиконе. Скорость выделения прогестерона – 65 мкг в сутки. Основной недостаток «Прогестасерта» – короткая продолжительность контрацептивного и терапевтического действия (12–18 месяцев) из–за небольшого количества гормона в резервуаре. По этой причине, а также из–за повышенного риска развития внематочной беременности, «Прогестасерт» не получил широкого распространения. По мнению многих специалистов, наиболее эффективным и перспективным является левоноргестрел–выделяющая внутриматочная система Мирена, разработанная в 1975 году фирмой «Лейрас Фармасьютикалс» (дочернее предприятие компании Шеринг АГ) в Финляндии. В настоящее время она широко применяется в более, чем 100 странах мира.
Описание метода
Мирена представляет собой пластиковое Т–образное внутриматочное средство, с резервуаром диаметром 2,8 мм, содержащим 52 мг левоноргестрела, который расположен вокруг вертикального стержня в виде муфты длиной 19 мм (рис. 1). Резервуар покрыт полидиметилсилоксановой мембраной, регулирующей и поддерживающей скорость выделения левоноргестрела до 20 мкг в сутки. Общая длина ВМС составляет – 32 мм.
Левоноргестрел (ЛНГ), выделяющийся из резервуара Мирены, попадает в полость матки, откуда через сеть капилляров в базальном слое эндометрия мигрирует в системный кровоток и органы–мишени, но доза его настолько мала, что вероятность системных побочных реакций минимальна. Рекомендуемый срок использования составляет 5 лет, после чего Мирена должна быть удалена и заменена новой.
Противопоказания
к применению Мирены
Как любой метод контрацепции Мирена наряду с явными преимуществами имеет ряд абсолютных противопоказаний к его применению.
Таковыми являются:
• беременности или подозрение на нее;
• подтвержденные или подозреваемые злокачественные новообразования органов малого таза;
• острые или обострение хронических воспалительных заболеваний половых органов, в том числе инфекции, передающиеся половым путем (ИППП) в настоящем или за последние три месяца;
• аномальные маточные кровотечения из половых путей невыясненной этиологии;
• деформации полости матки (врожденные или приобретенные);
• острый гепатит;
• геморрагические проявления, тромбофлебит или тромбоэмболические нарушения, в том числе положительный тест на волчаночный антикоагулянт.
Механизм контрацептивного
действия Мирены
Высокий контрацептивный эффект Мирены достигается несколькими механизмами:
• влиянием на цервикальную слизь;
• специфическим влиянием на эндометрий;
• влиянием на гипоталамо–гипофизарную систему: торможение секреции ЛГ в середине менструального цикла.
В настоящее время все еще дискутируется роль изменений цервикальной слизи в контрацептивном эффекте ЛНГ–ВМС. У женщин, применявших Мирену более 7 лет, обнаружено сохранение фертильной шеечной слизи в 69% овуляторных циклов. Предполагают, что воздействие левоноргестрела на цервикальную слизь не является основным контрацептивным механизмом ЛНГ–ВМС, хотя уменьшение ее количества и изменения структуры вполне могут затруднять прохождение сперматозоидов в полость матки.
Мирена оказывает многогранное действие. Основным является подавление роста эндометрия. При этом в нем наблюдается атрофия, строма становится отечной и подвергается децидуальной трансформации, слизистая оболочка истончается, а эпителий становится однослойным. На фоне высокой концентрации левоноргестрела в эндометрии происходит торможение пролиферативных процессов, снижение его чувствительности к эстрадиолу, в чем и заключаются антиэстрогенный и антимитотический эффекты Мирены. Полагают, что последние реализуются через прямое влияние высоких концентраций левоноргестрела на эстрогеновые рецепторы, расположенные в эндометрии. Одним из факторов, опосредующим митотический эффект эстрогенов на эндометрий, является инсулинподобный фактор роста. Доказано, что при использовании прогестерона атрофические процессы эндометрия выявлены в 69% случаев, а секреторные изменения наблюдались у 31% женщин. Левоноргестрел не подвергается такому быстрому превращению в эндометрии, как прогестерон, поэтому оказывает более выраженное местное действие. Так C.S. Nilsson et al. (1984) показали, что внутриматочное высвобождение левоноргестрела приводит к атрофическим процессам эндометрия независимо от наличия или отсутствия овуляции. Большинство исследователей считают описанные изменения эндометрия наиболее важным механизмом контрацептивного и лечебного действия данного средства.
При использовании Мирены изменения в гипоталамо–гипофизарной системе незначительны: слабо выраженное торможение секреции ЛГ в середине менструального цикла и нарушение процессов овуляции и регрессии желтого тела. Влияние левоноргестрела на функцию яичников зависит от уровней гормона в плазме крови, которые различны у каждой пациентки. Описывая функцию яичников на фоне применения ЛНГ–ВМС, одни авторы указывают на то, что после первого года использования Мирены 85% менструальных циклов остаются овуляторными. Но по другим данным, у 55% женщин в течение первого года контрацепции менструальные циклы были ановуляторными.
Из всего выше изложенного следует, что выделение левоноргестрела в полость матки приводит к невыраженным изменениям функции яичников, а аменорея, возникающая на фоне применения Мирены, в первую очередь обусловлена локальным влиянием левоноргестрела на эндометрий, а не торможением функции гипоталамо–гипофизарной системы и яичников.
Таким образом, диапазон механизма контрацептивного действия Мирены достаточно широк и осуществляется различными путями: за счет морфологических и биохимических изменений эндометрия, изменений физико–химических свойств цервикальной слизи, невыраженных изменений в гипоталамо–гипофизарной системе и функции яичников.
Преимущества метода:
• надежный контрацептивный эффект, который сравним с хирургической стерилизацией;
• низкие дозы гестагенов в кровотоке;
• отсутствие эффекта первичного прохождения через желудочно–кишечный тракт и печень;
• высокая безопасность;
• обратимость контрацептивного действия (беременность может наступить уже в первом цикле после удаления Мирены; у 79–96% женщин беременность наступает в течение 1 года после удаления системы, что соответствует уровню фертильности в популяции);
• отсутствие связи с половым актом и необходимости ежедневного самоконтроля за использованием;
• способствует уменьшению объема и длительности менструальной кровопотери (у 82–96% пациенток);
• лечебный эффект применения при идиопатической меноррагии, при дисфункциональных маточных кровотечениях, миоме матки небольших размеров, аденомиозе, гиперплазии эндометрия, дисменорее, предменструальном синдроме.
• Возможность применения в качестве гестагенного компонента заместительной гормонотерапии.
• низкая частота воспалительных процессов и внематочной беременности;
Недостатки:
• нарушения менструального цикла в виде ациклических скудных кровянистых выделений и нерегулярный менструальный цикл в первые 1–3 месяца после введения Мирены;
• возможность развития аменореи, причиной которой служит локальное влияние левоноргестрела на эндометрий, а не торможением функции системы гипоталамо–гипофизарно – яичниковой системы. Вместе с тем для женщин с обильными менструациями и железодефицитной анемией развитие этого состояния может быть преимуществом.
Возможные побочные
реакции и осложнения
Наиболее вероятны такие осложнения как нарушение менструального цикла и ациклические скудные кровянистые выделения, а также тошнота, головная боль, нагрубание молочных желез, акне, которые исчезают без дополнительного лечения и не считаются показаниями для удаления контрацептива.
Самый распространенный побочный эффект Мирены впервые три месяца – ациклические скудные кровянистые выделения и нерегулярный менструальный цикл. При сравнении характера менструальных циклов у женщин с ЛНГ–ВМС и с «Nova–T» обнаружено, что в первые два месяца продолжительность менструального кровотечения и ациклических скудных кровянистых выделений значительно выше на фоне применения Мирены, но уже к третьему и четвертому месяцу эти различия исчезали, а через пять месяцев количество дней менструальных и ациклических кровотечений в группе с Миреной резко снизилось по сравнению с группой использовавших «Nova–T». По данным F. Sturridge et al. (1997), более чем у 10% женщин через пять месяцев после введения Мирены наступает аменорея, обусловленная атрофией эндометрия вследствие местного воздействия левоноргестрела, но не нарушения функции яичников. Примечательно, что многие авторы считают не приемлемым использование термина «аменорея» для обозначения отсутствия менструаций на фоне использования ЛНГ–ВМС в виду того, что аменорея в данном случае является симптомом, а не заболеванием, и может расцениваться как терапевтический эффект данного метода контрацепции. C.S. Nilsson et al. (1984) выявили значительное уменьшение объема менструальной кровопотери на фоне применения Мирены по сравнению с характером менструации до введения ВМС или в сравнении с менструациями на фоне медьсодержащих средств. По итогам ретроспективного исследования объем менструальной кровопотери уменьшался на 62–75% в течение первых трех месяцев у всех женщин (у пациенток с меноррагией – на 86%) и на 96% – через год применения ЛНГ–ВМС. Механизм снижения объема менструальной крови на фоне ЛНГ–ВМС объясняют уменьшением степени повреждения и васкуляризации эндометрия, снижением уровня простагландинов и факторов фибринолитической активности, торможением пролиферативных процессов в эндометрии и развитием в последующем его атрофии.
Иногда у пациенток возникают симптомы депрессии в течение первых месяцев после введения Мирены, что специалисты объясняют низкой концентрацией эстрадиола в плазме крови.
Головная боль на фоне применения ЛНГ–ВМС наблюдается у 5–10% женщин. Как правило, она исчезает через 2–3 месяца и не требует специального лечения. Иногда наблюдается нагрубание молочных желез преимущественно у пациенток с высокой концентрацией эстрадиола в плазме крови или при наличии неовулированного фолликула. На фоне применения Мирены могут возникать функциональные кисты яичников, однако, обычно они подвергались обратному развитию без лечения и не являются показанием для удаления ВМС.
Частота возникновения воспалительных заболеваний органов малого таза при использовании ЛНГ–ВМС невелика. Общий показатель составил 0,5 по сравнению с 2,0 при использовании TCu200Ag [J. Toivonen., 1991], что позволило авторам сделать вывод о защитном действии ЛНГ–ВМС против воспалительных заболеваний половых органов. Поэтому для профилактики этого осложнения необходимо предварительное обследование на инфекции, передающиеся половым путем, особенно женщин моложе 25 лет и тех, кто недавно сменил партнера.
Выраженность побочных эффектов ослабляется с увеличением продолжительности использования ЛНГ–ВМС.
По данным Прилепской В.Н. и соавт. (2000 г.) наиболее часто встречающимися побочными реакциями при применении Мирены являются: ациклические межменструальные кровянистые выделения (50,8%), нагрубание молочных желез (15,4%) и акне (15,4%), которые появляются в первые 2–3 месяца контрацепции и в последующем исчезают без назначения какой–либо терапии причем у 38,5% женщин к концу первого года наблюдения, возникает аменорея.
Способ применения Мирены
Техника введения Мирены несколько отличается от таковой при введении обычных ВМК, в связи с большим диаметром устройства из–за наличия резервуара с гормональным препаратом. Поэтому иногда при введении требуется расширение цервикального канала и местная анестезия. Мирену можно вводить в любое время менструального цикла (при условии, что беременность исключена) после искусственного аборта, произведенного в I триместре (сразу после операции) при отсутствии инфицирования, После родов Мирену рекомендуют вводить не ранее чем через 6 недель. Перед введением Мирены необходимо провести общеклиническое обследование пациентки (общий осмотр, измерение АД) влагалищное исследование, УЗИ органов малого таза, расширенную кольпоскопию и бактериоскопию отделяемого из влагалища.
Наблюдение за пациентками, использующими Мирену:
• через 1 месяц после введения Мирены необходимо провести первый контрольный осмотр, для того чтобы проверить наличие нитей и убедиться, что ВМС установлена правильно;
• повторные осмотры следует проводить через 3 мес., в дальнейшем достаточно не реже 1 раза в 6 месяцев и затем ежегодно;
• следует обучить пациентку осуществлять после каждой менструации самообследование – пальпаторно проверять положение нитей ВМС, чтобы не пропустить «экспульсию» Мирены. При их необнаружении необходимо выполнить трансвагинальное ультразвуковое обследование.
• следует объяснить пациентке, что при повышении температуры, появлении болей внизу живота, патологических выделениях из половых путей, изменении характера или задержке менструации следует как можно быстрее обратиться к врачу.
• при отсутствии менструального кровотечения в течение 6 недель после последней менструации, исключить возможность наступления беременности (необходимо определение b ХГ в крови и моче) и ультразвуковое исследование органов малого таза для исключения экспульсии Мирены.
Эффективность
Таким образом Мирена является одним из популярных и высокоэффективных методов контрацепции (Индекс Перля 0–0,3). Так, результаты трех международных и одного национального исследования, в которых участвовали 7323 женщины из 17 стран мира, показали, что Мирена обладает длительным контрацептивным эффектом: частота беременности – 0,2 на 100 женщин/лет при 0,9 для «Nova–Т» и 0,4 для Сu Т380. В исследовании, проведенном в Финляндии в течение пяти лет, индекс Перля составил 0,1 для Мирены и 1,6 для ВМС «Nova Т». По нашим данным при использовании этого метода контрацепции в течение одного года ни у одной из 65 женщин беременность не наступила. В целом специалисты считают, что эффективность Мирены сравнима с хирургической стерилизацией, но в отличие от нее это полностью обратимый метод контрацепции.
Восстановление фертильности
после отмены
На основании ряда многочисленных исследований можно сделать вывод, что после удаления Мирены фертильность женщины восстанавливается достаточно быстро: в течение года частота запланированных беременностей достигает 79,1–96,4%. Состояние эндометрия восстанавливается через 1–3 мес., после удаления ЛНГ–ВМС, менструальный цикл нормализуется в течение 30 дней, фертильность – в среднем через 12 мес.
Влияние на метаболические процессы (систему гемостаза, липидный спектр крови и углеводный обмен)
По данным крупномасштабных исследований с контрольными периодами пять лет Мирена не оказывает отрицательного влияния на показатели свертывающей системы крови. Использование Мирены не приводит гипер– или дислипидемии. Кроме того, результаты клинических исследований, продолжавшихся в течение 5 лет, свидетельствовали о том, что Мирена не оказывает отрицательного влияния на показатели артериального давления, массу тела.
Неконтрацептивные
лечебные эффекты
ЛНГ–рилизинг–система была разработана как метод контрацепции. Однако результаты некоторых клинических исследований показали, что эта система обладает целым рядом лечебных свойств, которые связаны в основном со специфическим влиянием ЛНГ на эндометрий, в результате чего уменьшается кровопотеря.
По данным К. Аndersson и G. Rybo (1990), менструальная кровопотеря уменьшается на 86% через 3 мес. после введения Мирены и на 97% – через 1 год.
Влияние ЛНГ–ВМС на эндометрий может быть использовано для лечения некоторых гинекологических заболеваний и в первую очередь дисфункциональных маточных кровотечений и меноррагии.
Известно, что уменьшение объема и длительности менструального кровотечения на фоне использования ЛНГ–ВМС приводит к увеличению уровня гемоглобина и ферритина.
По мнению ряда исследователей, Мирена может быть хорошей альтернативой хирургическому лечению в связи с выраженным влиянием на эндометрий и значительным уменьшением кровопотери, а также отсутствием побочных эффектов.
В публикациях, посвященных лечению меноррагии с помощью ЛНГ–ВМС, большое внимание уделяется возможности избежать оперативного вмешательства, которому подвергаются 60% женщин с кровотечениями. Несмотря на эффективность хирургического лечения, имеется опасность послеоперационных осложнений.
Положительный эффект использования Мирены при гиперплазии эндометрия был получен у 85,2% женщин уже после 2 мес. (полная регрессия гиперплазии). После удаления ЛНГ–ВМС не возникало рецидивов [G. Scarselli и соавт., 1988]. Авторы этого исследования считают, что наиболее целесообразно применение ЛНГ–ВМС для местного лечения гиперплазии эндометрия женщинам репродуктивного возраста, нуждающимся в контрацепции, а также тем, кому противопоказана системная гормональная терапия и не показана гистерэктомия. Однако результаты этих работ должны быть подтверждены более длительными углубленными исследованиями.
Уменьшение симптомов дисменореи при использовании Мирены показано в работах J. Barrington и соавт. (1997) и J. Sivin и соавт. (1994). Положительный эффект отмечен у большинства пациенток. Хорошие результаты лечения дисменореи, связанной с аденомиозом, получили P. Vercellini и соавт. (1997). Механизм положительного действия ЛНГ–ВМС авторы объяснили прямым влиянием его на очаги аденомиоза: гипотрофия эктопического эндометрия.
Для лечения предменструального синдрома (ПМС) используются различные медикаментозные средства. J. Barrington и соавт. (1989) для лечения ПМС применили подкожную имплантацию эстрадиола в сочетании с ЛНГ–ВМС. Эстрадиол подавлял функцию яичников и купировал симптомы ПМС, а ЛНГ–ВМС предупреждала развитие гиперпластических процессов эндометрия.
Другие авторы применяли ЛНГ–ВМС для лечения меноррагии в сочетании с ПМС. У 56% женщин купированы симптомы ПМС.
По нашим данным клинические проявления предменструального синдрома (раздражительность, снижение трудоспособности, слабость, вздутие живота, отеки нижних конечностей и др.) исчезли у 21,5% женщин к 6–му месяцу контрацепции, у 36,9% – к 12 месяцу применения Мирены. Исчезновение или значительное ослабление болевых ощущений отмечено у 20,0% пациенток с первичной дисменореей к 6–му месяцу контрацепции и у 35,4% – к 12 месяцу контрацепции.
Анализ данных литературы свидетельствует о том, что ЛНГ–ВМС является эффективным методом предупреждения нежелательной беременности у женщин репродуктивного возраста и фертильных женщин с овуляторным менструальным циклом в пременопаузе. Возможно, применение ЛНГ–ВМС как микродозированного гормонального гестагенного компонента заместительной гормональной терапии совместно с эстрогенами. Критериями выбора показаний для применения ЛНГ–ВМС у женщин в пременопаузе в качестве гестагенного компонента заместительной гормональной терапии является наличие симптомов климактерического синдрома, ановуляция и олигоменорея. Наиболее целесообразно применение ЛНГ–ВМС у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия и молочных желез, а также при дисменореи, предменструальном синдроме, меноррагии, анемии.
Одной из перспектив для использования Мирены является ее применение для защиты эндометрия при проведении заместительной гормонотерапии эстрогенами. В этих случаях преимуществом этого средства является отсутствие менструальных реакций и системных побочных явлений.
Другой перспективной возможностью для применения Мирены является ее использование в комбинации с тамоксифеном при лечении рака молочной железы. В настоящее время тамоксифен довольно широко используется гинекологами и онкологами. Однако известно, что, являясь частичным агонистом эстрогенов, этот препарат может способствовать повышению риска возникновения гиперплазии эндометрия. В этой связи некоторые ученые полагают, что использование Мирены целесообразно у пациенток, получающих лечение по поводу рака молочной железы.
Таким образом, Мирена является одним из высокоэффективных методов контрацепции. Как и любое контрацептивное средство, она должна применяться в соответствии с показаниями и противопоказаниями, и как метод контрацепции – индивидуально и конкретно для каждой пациентки с учетом возраста, сопутствующих заболеваний, состояния репродуктивной системы и других особенностей женского организма.

Литература
1. Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А., Тагиева А.В. Внутриматочная контрацепция: Руководство. М: МедПресс 2000; 325с.
2. Ревазова Ф.С. Клинико–морфолологические особенности внутриматочной контрацепции: Автореф. Едис. кан. мед. наук. – 2003. 26с.
3. Тагиева А.В. Эффективность и приемлемость левоноргестрел–содержащего внутриматочного средства «Мирена» у женщин репродуктивного возраста: Автореф. Едис.кан.мед.наук.– 2001. 26с.
4. Andersson K.,Rybo G. Levonorgestrel– releasing intrauterine device in the treatment of menorrhagia, Brit. J. Obstet. Gynecol. 1990, 97,690–694.
5. Andersson K., Odlind V., Rybo G., Levonorgestrel–releasing and copper– releasing (Nova T) IUDs during five years of use: a randomisod comparative trial. Contraception, 1994, 49,1, 56–72.
6. Antoniou G., Kalogirou D., Karakitsos P., et all, Transdermal estrogen with a levonorgestrel–releasing intrauterine device for climacteric complaints versus estradiol–releasing vaginal ring with a vaginal progesterone suppository: clinical and endometrial responses. Maturitas, 1997, 26, 2, 103–111.
7. Barbosa I., Bakos O., Olsson S. et al, Ovarian function during use of levonorgestrel–releasing IUD. Contraception, 1990, 42, 51–66.
8. Barrington J., Bowen–Simpkins P., The levonorgestrel intrauterine system in the management of menorrhagia. Brit. J.Obstet. Gynaecol. 1997, 104, 5, 614–616.
9. Barrington J.W., Leary A.O., Bowen– Sinpkins P. Management of refractory pre–menstrual syndrome using subcutaneous oestradiol implants and levonorgestrel intrauterine systems// J. Obstet. Gynecol. – 1997. – Vol. 17. – № 4. – P. 416–417.
10. Coleman M., Cowan L., Farquhar C., The levonorgestrel–releasing intrauterine device: a wider role than contraception. Aust. NZ Obstet. Gynaecol.1997, 37, 2, 195–201.
11. Critchley H., Wang H., Kelly R., et all, Progestin receptor isoforms and prostaglandin dehydrogenase in the endometrium of women using a levonorgestrel–releasing intrauterine system. Hum. Reprod. 1998, 13, 5, 1210–1710.
12. Crosignani P., Vercellini P., Mosconi P., at all, Levonorgestrel–releasing intrauterine device versus Hysteroscopic endometrial resection in the treatment of dysfunctional uterine bleeding. Obstet. Gynecol. 1997, 90, 257–263
13. Greendale G., Lee N., Arriola E. The menopause. Lancet, 1999, 353, 9152, 571– 580.
14. Gu Z., Zhu P., Luo H., at all, Morphometric study on the endometrial activity of women before and after one year with LNG–IUD in situ. Contraception, 1995, 52, 57–61.
15. Fedele L. et al. Use of the levonorgestrel–releasing intrauterine device in the treatment of rectovaginal endometriosis Fert. Steril. 2001, 75: 485–488.
16. Hurk P., O’Brien S., Non–contraceptive use of the levonorgestrel–releasing intrauterine system. Obstet. Gynaecol. 1999, 1, 1, 13–19.
17. Irvine G., Campbell–Brown M., Lumsden M., at all Randomised comparative trial of the levonorgestrel intrauterine system and norethisterone for treatment of idiopathic menorrhagia. Brit. J. Obstet. Gynaecol. 1998, 105, 6, 592–598.
18. Jarvela I., Tekay A., Jouppila P., The effect of a levonorgestrel–releasing intrauterine system on uterine artery bloodflow, hormone concentrations and ovarian cyst formation in fertile women. Hum. Reprod. 1998, 13, 12, 3379–3383.
19. Johansson E., Future aspects of the levonorgestrel–releasing intrauterine systetem. Gynecoly Forum, 1998, 3, 3, 311–32.
20. Klein N., Soules M., Endocrine changes of the perimenopause. Clin. Obstet. Gynecol., 1998, 41, 4, 912–920.
21. Kubba A., Contraception: a review. IJCP, 1998, 52, 2, 102–105.
22. Lahteenmaki P., Health benefits of a levonorgestrel–releasing IUD (abstract). 7th European Congress of Gynaecology and Obstetric, 1992, 28 June–1 July, Helsinki, Finland
23. Lahteenmaki P., Bardin C., Eloma K. at all, Selection and performance of the levonorgestrel–releasing intrauterine system. Obstet. Gynaecol. Scand. 1997, 164, 69–74
24. Mandelin E., Koistinen H., Koistinen R. at all, Levonorgestrel–releasing intrauterine device–wearing women express contraceptive glycodelin–A in endometrium during midcycle: another contraceptive mechanism. Hum. Reprod. 1997, 12, 12, 2671–2675.
25. Nilsson C.S., Lahteenmaki P.L.A., Luukkainen T. Ovarian function in amenorrheic and menstruating users of a levonorgestrel–releasing intrauterine device// Fert. Steril. –1984. –Vol. 41. –№ 1. –P. 52–55.
26. Ortiz M.E., Croxatto H. Mode of action of IUDs// intrauterine Pakarinen P., Lahteenmaki P., Rutanen E., The effect of intrauterine and oral levonorgestrel administration on serum contracentrations of sex hormone – binding globulin, insulin and insulin–like growth factor binding protein–1. Acta Obstet. Gynaecol. 1999, 78, 5, 423–428.
27. Pakarinen P., Toivonen J., Luukkainen T. Randomized comprasion of a levonorgestrel– and copper– releasing intrauterine system immediately after abortion, with 5 years follow up. Contraception, 2003, 68, 31–34.
28. Pekonen F., Nyman R., Lahteenmaki P., et al, Intrauterine progestin induces continuous insulin–like growth factor–binding protein–1 production in the human endometrium. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1992, 75, 660–664.
29. Rutanen E., Endometrial response to intrauterine release of levonorgestrel. Gynaecology Forum, 1998, 3, 3, 11–13.
30. Rybo G., Tretment of menorrhagia using intrauterine administration of levonorgestrel. Gynecology Forum, 1998, 3, 3, 20–22.
31. Sivin I., Stern J. Health during prolonged use of levonorgestrel
20 micrograms/d and the Copper TCu 380Ag intrauterine contraceptive devices: a multicenter study. International Committee for Contraception Research (ICCR)// Fertil. Steril. –1994. –Vol.61. –P. 70–77.
32. Stewart A et. al. The effectiveness of the levonorgestrel–releasing intrauterine system in menorrhagia: a systematic review. BJOG: an International Journal of Obstetrics & Gynecology 2001, 108: 74–86.
33. Sturridge F., Guillebaund J., Gynaecological aspects of the levonorgestrel–releasing intrauterine system. Brit. J. Obstet. Gynaecol., 1997, 104, 3, 285–289.
34. Suhonen S., Alonen H., Lahteenmaki P., Sustained–release estradiol implants and levonorgestrel–releasing intrauterine device in hormone replacement therepy. Am. J. Obstet. Gynaecol. 1995, 172, 562–567.
35. Suhonen S., Holmstrom T., Allonen H et al, Intrauterine and subdermal progestin administration in postmenopausal hormone replacement therapy. Fertil. Steril. 1995, 63, 336–342.
36. Suvisaari I., Lahteenmaki P., Detailed analysis of menstrual bleeding patterns after postmenstrual and postabortal insertion of a copper IUD or a levonorgestrel–releasing intrauterine system. Contraception, 1996, 54, 4.
37. Toivonen J., Luukkainen T. et al. Postabortal insertion of a levonorgestrel releasing IUD (Abstract)// Gynecol. Endocrinol. –1995. –FC 23.
38. Toivonen J., Luukkainen T., Allonen H. Protective effect of intrauterine release of levonorgestrel on pelvic infection: three years’ comparative experience of levonorgestrel– and copper–releasing intrauterine devices// Obstet. Gynecol. –1991. –Vol. 77. –№ 2. –P. 261–264.
39. Vercellini P et al. A levonorgestrel–releasing intrauterine system for the treatment of dysmenorrhea associated with endometriosis: a pilot study. Fertil. Steril. 1999, 72, 505–508.