string(5) "18822"

В 1966 году B. Glimelius и соавт. [2] показали в сравнительном исследовании у 90 больных РПЖ преимущество химиотерапии по сравнению с симптоматическим лечением: медиана выживаемости – контроль 2,5 месяца, химиотерапия – 6 месяцев, при этом в лечебной группе было лучше качество жизни. До внедрения в клиническую практику гемцитабина не существовало стандартных режимов 1–й линии химиотерапии РПЖ. У этих больных использовались 5–фторурацил, митомицин С, стрептозотоцин, доксорубицин, эпирубицин, метил–ССNU, частота объективных эффектов при использовании этих препаратов составляет 15–28% [3]. Наиболее популярным, хорошо изученным, остающимся в лечении больных РПЖ препаратом является 5–фторурацил. Изучались и используются различные режимы введения 5–фторурацила, различные модуляции противоопухолевого эффекта (лейковорин, a–интерферон), однако в этих исследованиях не получено существенного увеличения продолжительности жизни. Работы последних лет указывают на преимущество длительных инфузий, хотя до настоящего времени не решен вопрос о наилучшей методике введения 5–фторурацила [4]. Исследования, сравнивающие эффективность монотерапии 5–фторурацилом с комбинацией 5–фторурацила с другими препаратами (доксорубицин, цисплатин или доксорубицин/митомицин) показали увеличение процента эффектов при некоторых режимах, но не отмечено достоверного увеличения выживаемости, а также была зарегистрирована более выраженная токсичность [5,6].
5–фторурацил являлся основой химиотерапии при РПЖ до 90–х годов XX века. Эффективность комбинированных режимов с 5–фторурацилом как правило не превышали 15–25% с медианой выживаемости 4–6 месяцев. Результаты исследований с 5–фторурацилом представлены в таблице 1.
В последние 15 лет появилось много активных при других опухолях препаратов из новых групп, которые также изучались при РПЖ. Результаты их исследования при РПЖ представлены в таблице 2.
Несмотря на небольшую активность этих препаратов при РПЖ, в настоящее время продолжаются исследования комбинаций, включающих многие из этих препаратов (доцетаксел, паклитаксел, иринотекан, элоксатин, капецитабин). Один из этих новых препаратов – гемцитабин – является в настоящее время базовым препаратом для химиотерапии диссеминированного РПЖ. Гемцитабин (Гемзар) – деоксицитидиновый аналог цитарабина, имеющий структурное и метаболическое сходство с последним.
В 1997 году опубликованы результаты исследования (126 больных РПЖ) по сравнению монотерапий гемцитабином и 5–фторурацилом. Клиническое улучшение в группе с гемцитабином отмечено у 23,8% по сравнению с 5–фторурацилом 4,8% и медианой выживаемости при гемцитабине 5,65 месяца по сравнению с 4,41 месяца при 5–фторурациле (р=0,0025) [8]. На основании этих данных гемцитабин предложен как стандарт химиотерапии в США и Европе [9]. Гемцитабин также продемонстировал активность при РПЖ, рефрактерном к 5–фторурацилу, с таким же клинически значимым эффектом, как при использовании его в 1–й линии лечения [10].
Изучаются возможности повышения эффективности лечения гемцитабином при РПЖ за счет модификации режимов введения (дозы и длительность инфузии) и комбинации с другими цитостатиками. Было показано, что оптимальной скоростью введения является 10 мг/м2/мин при пролонгированной инфузии и нецелесообразна эскалиция разовой дозы препарата [11].
Эффективность различных современных комбинаций на основе гемцитабина представлена в таблице 3.
Результаты исследований монотерапии гемцитабином по сравнению с комбинациями неоднозначны. Не показано улучшение результатов при сравнении комбинации гемцитабина со струйным введением 5–фторурацила и монотерапии гемцитабином: общая выживаемость составила 6,7 мес. по сравнению с 5,4 мес.; выживаемость без прогрессирования – 3,4 мес. и 2,2 мес., соответственно [12].
В четырех других рандомизированных исследованиях при комбинациях гемцитабина с цисплатином, иринотеканом, оксалиплатином, капецитабином показано преимущество комбинаций по сравнению с монотерапией гемцитабином [13,14,15,17]. Для всех больных с эффектом от лечения медиана выживаемости составила в основном 41 неделю (независимо от терапии) [1].
Результаты рандомизированных исследований по сравнению монотерапии Гемзаром с комбинациями различных цитостатиков и гемцитабина представлены в таблице 4. Результаты этих исследований показали, что ни одна из комбинаций гемцитабина с другими цитостатиками достоверно не увеличила результаты выживаемости, полученные при применении монотерапии гемцитабином.
Обращает на себя внимание анализ отдельных групп больных, представленный в 2–х работах на ASCO 2005 [17,18].
В работе Herman R. с соавт. [17] не отмечено достоверного улучшения медианы выживаемости и времени без прогрессирования при монотерапии гемцитабином и комбинацией гемцитабин + капецитабин. Однако для группы больных с хорошим статусом до лечения (Карновский > 90%) было показано достоверное увеличение медианы выживаемости при GEMCAP: 10,1 месяц против 7,5 месяцев (р=0,033), т.е. может быть достигнуто увеличение общей выживаемости на 2,6 месяца. Похожее наблюдение отмечено в другой работе [18]: при хорошем статусе до лечения (Карновский > 90%) отмечена тенденция к увеличению общей выживаемости при комбинации GFF 8,5 месяцев против 6,2 месяцев; а при плохом статусе до лечения (Карновский < 90%) тенденция к лучшей выживаемости при монотерапии гемцитабином – 4,9 месяца против 3,4 месяцев. В исследовании GERCOR/GISCAD [15] проведен анализ факторов прогноза, влияющих на выживаемость неоперабельных больных РПЖ. Было отмечено, что наибольшее значение имеют размер первичной опухоли (Т0–3 или Т4), ее распространенность, уровень СА 19–9 (<350 EД) и общее состояние до лечения.
Учитывая положительные изменения в химиотерапии РПЖ, начинают обсуждаться проблемы 2–й линии химиотерапии – целесообразность проведения по сравнению с лучшим поддерживающим лечением. На ASCO 2005 представлены результаты II фазы клинического изучения режима OFF (оксалиплатин + лейковорин + 5–фторурацил инфузия 24 часа) в качестве 2–й линии лечения при рефрактерности к гемцитабину (СОNKO 003) [19]. В исследовании оценены 46 больных (планировалось 165 больных), т.к. «рукав» с поддерживающим лечением был закрыт по просьбе участвовавших центров. Медиана выживаемости на 2–й линии при химиотерапии – 21 неделя, без химиотерапии – 10 недель. Общая выживаемость при химиотерапии 40 недель, без – 34,4 недели. В другом исследовании [20] изучалась комбинация GEMOX (гемцитабин + оксалиплатин) у больных с прогрессированием после применения монотерапии гемцитабином. Эффект оценен у 32 больных: частичный эффект 25%, стабилизация 8 недель – 34,4%. Длительность эффекта 4,5 месяца, время до прогрессирования 4,2 месяца, медиана выживаемости 6 месяцев, клиническое улучшение у 54,8% больных. Эти исследования подтверждают целесообразность проведения химиотерапии у ранее леченных больных.
Также проводятся исследования по оценке 3– и 4–компонентных комбинаций при РПЖ, в основном на базе гемцитабина. Результаты показаны в таблице 5.
Одним из направлений улучшения эффективности лечения местнораспространенного неоперабельного РПЖ является сочетание современных препаратов с лучевой терапией. Учитывая, что сегодня стандартом химиотерапии диссеминированного РПЖ является гемцитабин, разрабатываются различные режимы химиолучевого лечения в сочетании со стандартными (1000 мг/м2 1, 8, 15 дни) или низкими дозами гемцитабина (400 мг/м2 2 раза в неделю 1–3 и 5–7 недели) [4].
Изучаются также возможности использования в сочетании с лучевой терапией и других препаратов при местнораспространенном РПЖ (доцетаксел, паклитаксел, 5–фторурацил, цисплатин). Неудовлетворительные результаты хирургического лечения и малый процент операбельных больных являются поводом для разработки вариантов адъювантной и неоадъювантной химиотерапии (возможно, в сочетании с облучением). Большинство исследований по адъювантной и неоадъювантной терапии использовали 5–фторурацил или комбинации на его основе, и было показано, что в сочетании с лучевой терапией удается улучшить выживаемость больных после операции [7]. Сочетание этих методов превосходит по эффективности каждый метод в отдельности. В настоящее время надежды на улучшение результатов адъювантной и неоадъювантной химиотерапии связывают с исследованиями, проводимыми с гемцитабином. На ASCO 2005 представлены предварительные результаты по сравнению адъювантной химиотерапии гемцитабином и просто наблюдением [26]. В исследование включены 368 больных (Т3–4N0+). Гемцитабин использовался в дозе 1 г/м2 1, 8, 15 дни. Каждые 4 недели, 6 месяцев. Выживаемость без прогрессирования (предварительные результаты) в группе с гемцитабином 14,2 месяца, в контроле 7,5 месяцев (р < 0,05). Исследование продолжается.
В настоящее время проводятся 3 рандомизированных международных исследования по адъювантной терапии РПЖ.
Дизайн исследований представлен в таблице 6. Исследования в этом направлении продолжаются.
Новым направлением исследований при РПЖ является изучение новых групп препаратов (таргетных препаратов или целенаправленных) – ингибиторов фарнезилтрансферазы, рецепторов тирозинкиназы и т.д. К сожалению, рандомизированное исследование по сравнению гемцитабина с комбинацией гемцитабин + ингибитор фарнезилтрансферазы (типифарниб–R11 5777) не показало увеличение выживаемости при комбинации по сравнению с монотерапией гемцитабином [27].
На ASCO 2005 были представлены 2 работы по изучению этой группы препаратов у больных РПЖ. Эрлотиниб, пероральный ингибитор эпидермального фактора роста (EGFR), изучался в комбинации с гемцитабином по сравнению с монотерапией гемцитабином у больных диссеминированным РПЖ в Национальном онкологическом институте Канады [28]. Лечение получили 569 больных. В группе Гемзар + эрлотиниб отмечено достоверное увеличение общей выживаемости, 1 годичная выживаемость при комбинированной терапии составила 24%, при применении монотерапии гемцитабином – 17%. Отмечено значительно более частое улучшение в общем состоянии больных в группе с эрлотинибом. Контроль роста опухоли при комбинации – 57%, при монотерапии – 49%. Предварительные результаты этого исследования обнадеживают. В другом исследовании [29] изучался ингибитор неоангиогенеза (VEGF) у больных местнораспространенным РПЖ в сочетании с облучением и капецитабином. Частичный эффект отмечен у 22%, у 17% – минимальный эффект, у 59% – стабилизация процесса. Медиана выживаемости у этих больных 15,7 месяцев, выживаемость 1 год – 65%, 18 месяцев – 42%. С учетом полученных данных планируются многоцентровые исследования. Несмотря на то, что в рекомендациях по лечению при РПЖ ESMO 2004 [30] химиотерапии отводится скромная роль, все же применение гемцитабина ассоциируется хоть с незначительным, но достоверным увеличением выживаемости по сравнению с болюсным введением 5–фторурацила. Результаты исследований последних лет обнадеживают и, возможно, уже в ближайшие годы будут разработаны четкие стандарты химиотерапии РПЖ в зависимости от клинических ситуаций.

Литература
1. Гарин А.М., Базин И.С. Злокачественные опухоли пищеварительной системы, М. 2003:256
2. Минимальные клинические рекомендации Европейского общества медицинской онкологии (ESMO). Москва, 2004:111
3. Орлова Р.В. Лекарственная лечения опухолей желудочно–кишечного тракта. Практическая онкология, 2005; т.6., N 1:33–42
4. Стенина М.Б. Системная противоопухолевая терапия при раке органов билиопанкреотодуоденальной зоны. Практическая онкология, 2004; т.5., N 2:154–162
5. Berlin J.D., Catalano P., Thomas J.P., et al. Phase III study of Gemcitabine in combination with fluorouracil versus Gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic carcinoma: Eastern Co–operative Oncology Group Trial E2297. – J Clin Oncol, 2002; 20:3270–3275
6. Bruckner H., Barzdius A., Howel P. et al. Irinotecan combination with Gemcitabine, 5FU, LV and Cisplatin is an effective and non–cross–resistant regimen for refractory metastatic adenocarcinoma of the exocrine pancreas. – Proc ASCO, 2001; N 615
7. Burris H.A. III, Moore M. J., Anderson J. et al. Improvements in survival and clinical benefit with Gemcitabine as first–line therapy for patients with advanced pancreatic cancer: A randomized trial. – J Clin Oncol, 1997; v 15:2403–2413
8. Chang H.M., Kim T.W., Ahn J. H. et al. A phase II study of Gemcitabine, Capecitabine and Cisplatin in patients with advanced pancreatic cancer. – Proc ASCO, 2004; N 4219
9. Crane C.H., Ellis L. M., Abbruzzese J.L. et al. A phase I trial of Bevacizumab with concurrent Radiotherapy and Capecitabine in locally advanced pancreatic adenocarcinoma. – Proc ASCO, 2005; N 4033
10. Cullinan S.A., Moertal C.G., Fleming T.R. et al. A comparison of three chemotherapeutic regimens in the treatment of advanced pancreatic and gastric carcinoma. Fluorouracil vs. Fluorouracil and Doxorubicin vs. Fluorouracil, Doxorubicin and Mitomycin. – JAMA, 1985; 253:2061–2067
11. Devita V.T., Hellman S., Rosenberg S.A. Cancer: Principles and practice of oncology.
6th Edition – Lippincot: Williams and Wilkins, 2001; v 1:1126–1161
12. Dewols A., Peeters M., Polus M. et al. Gemcitabine plus Oxaliplatin (GEMOX) is an active regimen after progression with standard Gemcitabine in advanced pancreatic adenocarcinoma: Results of a phase II study. – Ann Oncol, 2004; 15, suppl 4:909
13. Diaz–Rubio E. New chemotherapeutic advances in Pancreatic, Colorectal and Gastric cancers. – The Oncologist, 2004; v 9, N 3:282–294
14. Ducrex M., Rougier P., Pignon J. P. et al. A randomized trial comparing 5FU with 5FU plus Cisplatin in advanced pancreatic carcinoma. – Ann Oncol, 2002; 13:1185–1191
15. Evans D.B., Abbruzzese J.L., Willett C.G. Cancer of the pancreas Jn:
16. Garnier C., Rebischung C., chirpaz E. et al. A phase II study of a combination with Leucovorin, 5FU bolus and infusion, Gemcitabine and Oxaliplatin in locally advanced and metastatic pancreatic cancer. – Proc ASCO, 2001; N 620
17. Glimelius B., Hoffmab K., Sjoden P et al. Chemotherapy improves survival and quality of life in advanced pancreatic and biliary cancer. – Ann Oncol, 1996; v 7:693–600
18. Heinemann V., Quietzch D., Gieseler F. et al. A phase II trial comparing Gemcitabine plus Cisplatin vs. Gemcitabine alone in advanced pancreatic cancer. – Proc ASCO, 2003; v 22:250
19. Herrmann R., Bodoky G., Ruhstaller T. et al. Gemcitabine (G) plus Capecitabine (C) versus G alone in locally advanced or metastatic pancreatic cancer. A randomized phase III study of the Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK) and the Central European Co–operative Oncology Group (CECOG). – Proc ASCO, 2005; v 24, 1092s, N 4010
20. Louvet C., Labianca R., Hammel P. et al. Gemcitabine versus GEMOX (Gemcitabine + Oxaliplatin) in non–resectable pancreatic adenocarcinoma: Interim results of the GERCOR/GISCAD intergroup phase III. – Proc ASCO, 2003; v 22:250
21. Moore M.J., Goldstein D., Hamm J. et al. Erlotinib plus Gemcitabine compared to Gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer. A Phase III trial of the National Cancer Institute of Canada clinical Trials Group (NCIC–CNG). – Proc ASCO, 2005; N 1
22. Neuhaus P., Oettle H., Post S. et al. A randomized prospective multicenter phase III trial of adjuvant chemotherapy with Gemcitabine vs. observation in patients with resected pancreatic cancer. – Proc ASCO, 2005; N 4013
23. Oettle H., Pelzer U., Stieler J., et al. Oxaliplatin/Folinic acid/5–Fluorouracil (24h) (OFF) plus best supportive care versus best supportive care alone (BSC) in second–line therapy of Gemcitabine – refractory advanced pancreatic cancer (CONKO 003) – Proc ASCO, 2005; v 24, N 4031
24. Rao S., Cunningham D. Advanced pancreatic cancer – 5 years on. – Ann Oncol, 2002; v 13, N 8:1165–1168
25. Reiss H., Helm a., Niedergethmann M. et al. A randomized prospective multicenter phase III trial of Gemticabine, 5–Fluorouracil, Folinic acid vs. Gemcitabine alone in patients with advanved pancreatic cancer. – Proc ASCO, 2005; v 24, 1092s, N 4009
26. Reni M., Passoni P., Villa E. et al. Definitive results of a phase II trial PEFG (Cisplatin, Epirubicin, 5–Fluorouracil continuous infusion, Gemcitabine) in stage IV pancreatic adenocarcinoma. – Proc ASCO, 2000; N 1019
27. Richards D., Kindler H. L., Oettle H. et al. A randomized phase III study comparing Gemcitabine plus Pemetrexed versus Gemcitabine in patients with locally advanced or metastatic pancreas cancer. – Proc ASCO, 2004; 23:A 4007
28. Rocha – Lima CMS, Rotche R., Jeffery M. et al. A randomized phase III study comparing efficacy and safety of Gemcitabine (Gem) and Irinotecan (I) to Gem alone in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer who have not received prior systemic therapy. – Proc ASCO, 2003; v 22:251
29. Rothenberg M.L., Moore M.J., Cripps M.C. et al. A phase II trial of Gemcitabine in patients with 5FU–refractory pancreas cancer. – Ann Oncol, 1996; N 7:347–353
30. Tempero M., Plunkett W. Randomized phase II trial of dose intense Gemcitabine by standard infusion vs. fixed dose rate in metastatic pancreatic adenocarcinoma. – Proc ASCO, 1999; v 18, N 1048:273
31. Van Echo D.A., cusniz M., Zak R., et al. GTX – Gemcitabine, Taxotere, Capcitabine combination chemotherapy for advanced metastatic pancreatic cancer. – Ann Oncol, 2004; 15, suppl 4:917
32. Wolff R.A., Tyler D.S., K Lu D.S. Controversies in the use of adjuvant therapy for patients with pancreatic cancer. – ASCO 2005 Educational Book:308–312