Высокая заболеваемость ОРИ у детей связана с эпидемическими причинами и транзиторными отклонениями в иммунной системе, обусловленными ее незрелостью, такими как:
- количественный и функциональный дефицит Т-лимфоцитов;
- дефицит образования цитокинов;
- дефицит иммуноглобулинов (Ig) классов, А, М и G;
- дефицит гранулоцитарного и моноцитарно-макрофагального хемотаксиса и др.
Указанные изменения повышают риск ОРИ и в то же время нередко возникают в ее результате. Таким образом может формироваться порочный круг, обусловливающий череду рецидивов ОРИ [2].
Основные возбудители ОРИ — вирусы (более 200 серотипов различных видов), реже — различные бактерии, в т. ч. атипичные, в отдельных редких случаях — грибы. Возможности этиологической терапии и профилактики при ОРИ ограничены: специфическая иммунопрофилактика применяется только в отношении гриппа, а терапия разработана для бактериальных инфекций (доля которых невелика) и лишь отдельных вирусных инфекций: гриппа, респираторно-синцитиальной инфекции и некоторых других. В связи с этим существует необходимость широкого использования патогенетических лечебных и профилактических средств, прежде всего препаратов, повышающих иммунный ответ в отношении возбудителей ОРИ [3].
В Российской Федерации, по данным Государственного реестра лекарственных средств на 15.02.2015 г., зарегистрировано более 100 иммуностимуляторов и более 50 иммуномодуляторов, большинство из которых позиционируются как препараты для профилактики и лечения ОРИ. Кроме того, эти показания отмечены у ряда иммунобиологических препаратов [4]. Однако только в отношении некоторых из этих лекарственных средств в научной литературе представлено достаточное число доказательных клинических исследований, которые подтверждают их высокую эффективность и безопасность, и, следовательно, дают возможность рекомендовать их для широкого применения в педиатрической практике.
Наибольший интерес представляет Кокрановский систематический обзор, посвященный применению иммуностимуляторов для профилактики инфекций респираторного тракта у детей. Авторы обзора проанализировали более 700 публикаций за период с 1966 по 2011 гг., из которых было отобрано 61 плацебо-контролируемое клиническое исследование. В этих исследованиях определялись эффективность и безопасность различных иммуностимуляторов: в 40 — бактериальных препаратов (лизаты, рибосомы, антигены), в 11 — синтетических препаратов, в 5 — экстракта тимуса, в 4 — растительных препаратов и в 1 — интерферона. В метаанализ вошли только 35 исследований (включавших более 4 тыс. детей), которые содержали необходимые данные о частоте ОРИ. Результаты показали, что в среднем применение иммуностимуляторов снижает частоту ОРИ примерно на 36%.
Наибольшее количество плацебо-контролируемых клинических исследований было посвящено изучению бактериального препарата D53 (рибомунил) — 18 (из них 11 вошли в метаанализ), но не было исследований категории, А (хорошо спланированные исследования, проведенные на достаточном количестве пациентов), кроме того, все исследования продолжались 6 мес. или менее. Бактериальные препараты ОМ-85 BV (Бронхо-Ваксом) изучались в 12 плацебо-контролируемых клинических исследованиях (из них 9 вошли в метаанализ). При этом имелись 4 исследования категории, А, а продолжительность всех исследований была 6 мес. или более.
В целом указанный систематический обзор продемонстрировал достоверную эффективность иммуностимуляторов. Прежде всего это касается 2-х указанных выше бактериальных препаратов по сравнению с плацебо. Необходимо отметить, что частота нежелательных явлений со стороны ЖКТ и кожи при использовании иммуностимуляторов не имела существенных отличий от таковой при использовании плацебо [5].
В литературе представлен еще ряд метаанализов, посвященных применению иммуностимуляторов при рецидивирующих ОРИ у детей. В работе C. de la Torre González et al. была проанализирована эффективность иммуностимуляторов, применяемых в педиатрической практике в Мексике. Установлено, что только по 5 препаратам имеются рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые клинические исследования: ОМ-85 BV, D53, LW50020 (луивак), RU41740 и пидотимод. Для 4-х препаратов были представлены данные, позволяющие оценить их долгосрочную эффективность. В таблице 1 представлены показатели снижения частоты ОРИ при использовании различных иммуностимуляторов. Как видно из таблицы 1, наибольший эффект, по данным метаанализа, наблюдался при использовании препарата ОМ-85 BV (Бронхо-Ваксом). Авторы отметили, что результаты доказательных клинических исследований, проведенных в Мексике, демонстрировали еще больший эффект при использовании ОМ-85 BV — снижение частоты ОРИ на 46,85% по сравнению с плацебо [6].
Указанные исследования свидетельствуют о высокой эффективности бактериальных иммуностимуляторов ОМ-85 BV (Бронхо-Ваксом). Данный препарат представляет собой стандартизованный лиофилизированный лизат 8 бактерий (4 грамположительных и 4 грамотрицательных): Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae. Исследования показывают, что бактериальные лизаты способны оказывать существенное регуляторное влияние на функцию иммунной системы. В современных условиях дети испытывают недостаток микробной стимуляции иммунной системы, что обусловлено высоким уровнем гигиены, относительной редкостью бактериальных инфекций, частым применением антибиотиков. Это приводит к снижению иммунного ответа Th-1 (связан с субпопуляцией T-хелперов 1-го типа) и уменьшению продукции ряда цитокинов, обеспечивающих активацию противоинфекционного иммунного ответа: γ-интерферонов, интерлейкинов-1, -2 и др. Подавление продукции указанных цитокинов может быть связано также с очень частым использованием при инфекционных заболеваниях жаропонижающих средств. Одновременно происходит увеличение силы иммунного ответа Th-2 (связан с субпопуляцией T-хелперов 2-го типа), что, в частности, способствует гиперпродукции антител класса IgE и развитию аллергических реакций. Применение бактериальных лизатов приводит к стимулированию иммунного ответа Th-1 и одновременному снижению иммунного ответа Th-2, что проявляется повышением уровня противоинфекционной защиты и снижением продукции IgE. В результате снижается не только частота инфекционных заболеваний (прежде всего респираторных), но и вероятность развития аллергических заболеваний. Применение бактериальных лизатов приводит к увеличению продукции антител класса IgA (в т. ч. секреторных), Nk-клеток (лимфоциты — естественные киллеры) [7–8].
В научной литературе представлено более 40 рандомизированных клинических исследований иммуностимулятора ОМ-85 BV (Бронхо-Ваксом), из которых примерно половина включала пациентов детского возраста. Также представлено несколько метаанализов и систематических обзоров. В одном метаанализе была проанализирована эффективность препарата ОМ-85 BV у детей: оценивались влияние препарата на частоту и длительность ОРИ, а также на потребность в назначении антибактериальной терапии. Авторы проанализировали 13 рандомизированных клинических исследований, однако в связи с гетерогенностью в метаанализы были включены только 2 или 3 исследования по каждой оцениваемой позиции. Было показано, что при использовании ОМ-85 BV имеется тенденция к снижению частоты и длительности ОРИ, а также потребности в использовании антибиотиков [9]. Следует отметить, что указанный метаанализ был подвергнут критике в связи с тем, что в него не были включены отдельные доказательные исследования, а также в связи с выбором авторами методологии анализа [10].
В более позднем метаанализе также оценивалась эффективность препарата ОМ-85 BV у детей (в возрасте от 1 до 12 лет), а именно: доля пациентов, имевших 1 эпизод ОРИ, доля пациентов, имевших 3 и более эпизодов ОРИ и число эпизодов ОРИ за 6 мес. Было проанализировано 8 доказательных клинических исследований (около 800 пациентов). Доля пациентов, имевших за 6 мес. хотя бы 1 эпизод ОРИ, была на 16,2% ниже в основной группе, чем в группе плацебо (72,7 и 88,9% соответственно, p<0,001). Доля пациентов, имевших за 6 мес. 3 и более эпизодов ОРИ, была на 26,2% ниже в основной группе, чем в группе плацебо (32 и 58,2% соответственно, p<0,00001). Среднее число ОРИ за 6 мес. в основной группе оставило 2,09±1,79, а в группе плацебо — 3,24±2,40 (p<0,001). Также была проанализирована безопасность использования ОМ-85 BV: в основной группе нежелательные эффекты наблюдались у 17,7%, в группе плацебо — у 18,2% детей, частота отмены препарата из-за нежелательных эффектов составила 1,3 и 0,7% соответственно. В целом данный метаанализ свидетельствует о высокой эффективности и безопасности применения иммуностимулятора ОМ-85 BV у детей с рецидивирующими ОРИ [11].
В ряде клинических исследований оценивались не только профилактический эффект препарата ОМ-85 BV в. аспекте снижения частоты рецидивов ОРИ, но и другие параметры.
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование включало 75 детей в возрасте от 1 до 6 лет с эпизодами бронхообструкции (свистящего дыхания), провоцируемыми ОРИ в анамнезе. В течение 1 года после курса лечения ОМ-85 BV у пациентов в основной группе было зафиксировано в среднем на 2,44 меньше случаев ОРИ (5,31±1,79 и 7,75±2,68 соответственно, р<0,001). У пациентов в основной группе было отмечено в среднем на 2,18 эпизода бронхообструкции меньше, чем у пациентов в группе плацебо (3,57±1,61 и 5,75±2,71 соответственно, разница 37,9%, р<0,001). При этом средняя продолжительность эпизода бронхообструкции была на 2,09 дня короче в основной группе, получавшей ОМ-85 BV, чем в группе плацебо (5,57±2,10 и 7,66±2,14 соответственно, р<0,001). Таким образом, данное исследование показало, что назначение ОМ-85 BV у детей дошкольного возраста не только достоверно уменьшает частоту ОРИ, но также снижает частоту и сокращает длительность провоцируемых ими эпизодов бронхообструкции [12].
В ряде исследований одновременно оценивался лечебный и профилактический эффект препарата ОМ-85 BV у детей. Так, в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании оценивалась эффективность иммуностимулятора у 56 детей в возрасте от 1,5 до 9 лет с синуситом. Пациенты в обеих группах получали амоксициллин / клавулановую кислоту, а в основной группе — дополнительно курс ОМ-85 BV. В группе пациентов, получавших иммуностимулятор, существенно быстрее, чем в группе получавших плацебо, отмечались положительный эффект (5,56±4,98 и 10±8,49 дня соответственно, р<0,05) и выздоровление (15,38±8,91 и 20,28±7,17 дня соответственно, р<0,05). Наблюдение за пациентами в течение 6 мес. показало, что в основной группе достоверно реже наблюдались рецидивы ОРИ (1,556±0,305 и 2,222±0,432 случая соответственно, р<0,05), реже требовалось применение антибактериальной терапии (1,118±0,308 и 1,722±3,78 назначения соответственно, р<0,05) [13].
Интересные данные были получены в ретроспективном анализе историй болезни 131 ребенка в возрасте от 1 до 15 лет с рецидивирующим острым тонзиллитом, получавших ОМ-85 BV. У 51,2% пациентов наблюдался полный клинический ответ (уменьшение частоты рецидивов более чем на 50%), у 24,4% — частичный клинический ответ (уменьшение частоты рецидивов менее чем на 50%), еще у 24,4% — ответа на терапию получено не было (частота рецидивов не уменьшалась). Проведение тонзиллэктомии не потребовалось ни одному ребенку с полным клиническим ответом на терапию, было необходимо 34,4% детей с частичным клиническим ответом и 84,3% детей без ответа на терапию. В целом данное исследование свидетельствует о том, что применение иммуностимулятора ОМ-85 BV у детей с рецидивирующим острым тонзиллитом в большинстве случаев позволяет добиться клинического эффекта и избежать проведения тонзиллэктомии [14].
Большой интерес представляет французское фармакоэкономическое исследование, в котором определялась экономическая эффективность использования препарата ОМ-85 BV для профилактики рецидивирующих инфекций верхних дыхательных путей у детей. Показано, что использование данного иммуностимулятора ведет к существенному сокращению прямых затрат на лечение ОРИ [15].
Накопленные научные данные по клиническому применению иммуностимулятора ОМ-85 BV позволили включить этот препарат в международные согласительные рекомендации. ОМ-85 BV — единственный иммуностимулятор, включенный в Европейский меморандум по риносинуситу и назальным полипам 2012 г. (в раздел по лечению хронического риносинусита) [16].
На сегодняшний день в научной литературе представлено большое число публикаций с результатами клинических исследований, подтверждающими высокую эффективность и безопасность применения иммуностимулятора ОМ-85 BV у детей. На российском рынке представлен оригинальный препарат в форме капсул в 2-х вариантах: Бронхо-Ваксом® взрослый (содержит 7 мг стандартизованного лиофилизированного лизата бактерий ОМ-85 и предназначен для применения у детей старше 12 лет и взрослых) и Бронхо-Ваксом® детский (содержит 3,5 мг стандартизованного лиофилизированного лизата бактерий ОМ-85 и предназначен для применения у детей от 6 мес. до 12 лет). Препарат рекомендуется для профилактики рецидивирующих инфекций дыхательных путей и обострений хронического бронхита, а также острых инфекций дыхательных путей в составе комплексной терапии. С лечебной целью необходим ежедневный прием препарата (по 1 капсуле утром до еды) не менее 10 дней, с профилактической целью — проведение 3-х курсов лечения (по 1 капсуле утром до еды) продолжительностью 10 дней с перерывами между курсами в 20 дней.
