Острый фарингит, трахеит, бронхит
Если не рассматривать токсическое поражение, то главной причиной острого бронхита является инфекция, а среди инфекционных агентов преобладают вирусы, против которых антибиотики неэффективны. Однако в США антибиотики назначаются врачами в 75% случаев, что, без сомнения, способствует сенсибилизации макроорганизма и росту резистентности микроорганизмов. В списке нозологий при остром инфекционном воспалении верхних дыхательных путей присутствуют фарингит, ларингит, трахеит и неосложненный бронхит. Их объединяет неспецифический характер воспаления, часто связанный с переохлаждением, и вирусная этиология. Диагностический алгоритм при фарингите включает оценку клинических симптомов (боль, лимфаденопатия, воспалительные изменения слизистой и миндалин) плюс посев мазков из горла и серологическое тестирование. Назначение антибиотиков показано при гнойном отделяемом и тяжести состояния.
Хронический бронхит
Наиболее известное клиническое определение хронического бронхита как заболевания, сопровождающегося кашлем с отделением мокроты в течение 2–х лет не менее 3–месяцев в году, при исключении других причин со стороны респираторной и сердечной систем, отражает суть патогенетического процесса при воспалении в бронхах, сопровождающегося нарушением мукоцилиарного транспорта. При наличии прогрессирующего ограничения воздушного потока и эмфиземы следует говорить о хронической обструктивной болезни легких. Распространенность хронического бронхита в США – 20% популяции. Ухудшение состояния при хроническом бронхите связано с воздействием поллютантов, включая и воздействие табачного дыма, и острым инфекционным воспалением, в 70% вызванным бактериальной флорой и в 30% вирусами и атипичными возбудителями M. pneumonia, Ch. pneumonia.
Самыми частыми являются среди бактерий являются Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis.
H. influenzae – самый частый патоген, выделяемый при посеве мокроты – 35–50%, S. pneumoniae – в 20%, Viruses and M. neumoniae занимают 3–е место как причина обострения, а C. pneumoniae – в 7%. Этиология обострения хронического бронхита представлена в таблице 1.
Самыми важными клиническими проявлениями для определения инфекционного обострения хронического бронхита являются классические симптомы:
• усиление кашля
• увеличение количества мокроты
• изменение цвета мокроты
• нарастание одышки (если таковая присутствует)
Многочисленными клиническими наблюдениями и строгими многоцентровыми исследованиями подтверждена роль инфекционного обострения как в утяжелении течения болезни, так и в ее прогрессировании. Так, прослежена связь между спектром микробной флоры и тяжестью нарушения бронхиальной проходимости. Чем больше снижены скоростные показатели, тем более агрессивная, вирулентная флора выявляется (табл. 2, 3).
От характеристик мокроты зависит и степень высеваемости микроорганизмов из мокроты. При слизистой высеваемость составляет 38%, при цветной мокроте – 84%. Чувствительность метода составляет 94%, специфичность – 77% при посеве мокроты зеленого цвета.
Лечение
Последние исследования
В 2006 году продолжались многочисленные исследования по сравнительной эффективности в основном III, IV генерации фторхинолонов, макролидов, кетолидов и b–лактамных антибиотиков при инфекционном обострении хронического бронхита. Уточняются показания к назначению антибиотиков (так, из прямых показаний указывается необходимость вентиляции и сопутствующая сердечная патология). Назначение антибиотиков в соответствии с этими критериями позволяет добиться эрадикации микробной флоры и продлить ремиссию. Объективными критериями активности воспаления являются нарушение мукоцилиарного транспорта, бронхиальная обструкция, вязкостно–эластичные свойства мокроты и цитоз мокроты. Выявлена положительная динамика этих показателей при проведении терапии фторхинолонами III–IV генерации по сравнению с терапией макролидами и b–лактамами. Лечение инфекционного обострения хронического бронхита 200 мг цефдиторен–пивоксил 2 раза в сутки в течение 5 дней оказалось эффективным в 79,9% по сравнению с лечением цефуроксим аксетилом (250 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней), эффективным в 82,7%. Проведение сравнительных исследований показало высокую клиническую эффективность левофлоксацина и моксифлоксацина – 94 и 91% соответственно. В другом исследовании моксифлоксацин и азитромицин были клинически эффективны в 89 и 85% соответсвенно. Новый фторхинолон – прурифлоксацин 600 мг 1 раз в сутки показал высокую клиническую эффективность.
Ни у кого не вызывает сомнений необходимость комплексного лечения инфекционного обострения хронического бронхита:
• Бронхолитики
• Муколитики
• Кортикостероиды системные, ингаляционные (по показаниям)
• Оксигенотерапия (при дыхательной недостаточности)
Но данные вопросы выходят за рамки темы данной статьи.
Показаниями к антибактериальной терапии являются клинические:
• усиление кашля
• увеличение количества мокроты
• изменение цвета мокроты
• появление или усиление одышки
и лабораторно–инструментальные данные:
• снижение показателей функции внешнего дыхания
• увеличение цитоза мокроты
• посев мокроты с определением кое/мл
А при выборе антибактериального препарата в основном используют клинико–анамнестические критерии.
Так при простом бронхите и редких обострениях при слизистом характере мокроты назначаются азитромицин (Зитроцин и др.), амоксициллин, амоксициллин с клавулановой кислотой. При гнойном бронхите с цветной мокротой и частыми обострениями, при наличии сопутствующих, особенно сердечно–сосудистых заболеваний, при приеме кортикостероидов, с ОФВ1<50% терапия включает амоксициллин, амоксициллин с клавулановой кислотой, цефалоспорины II, III генерации, фторхинолоны III, IV генерации. При постоянно персистирующей инфекции, постоянной гиперкринии велика вероятность синегнойной инфекции, ацинетобактера, грибковой флоры, в связи с чем в лечении этих пациентов используются противосинегнойные антибиотики (цефтазидим, аминогликозиды, полимиксин) и упомянутые выше фторхинолоны.
Брохоэктазы
В основе определения бронхоэктазов лежат патологоанатомические критерии, характеризующие данную патологию, как необратимое расширение проксимальных и среднего калибра бронхов в результате поражения мышечного и соединительнотканого каркаса бронхиальной стенки. Бронхоэктазы могут быть ограничены одной долей, могут быть и распространенными, но чаще всего это результат перенесенного острого или рецидивирующего хронического воспаления. Наиболее постоянными клиническими проявлениями являются хронический кашель и чаще – обильное отделение мокроты. Реже встречаются варианты так называемых сухих бронхоэктазов. Одышка появляется в зависимости от наличия бронхообструктивного синдрома, эмфиземы и пневмофиброза.
Этиология и патогенез
Обтурация бронхов:
– инородным телом,
– опухолью,
– увеличенными лимфатическими узлами,
– слизью.
Возникновение бронхэктазов после аспирации возможно через годы, когда причинная связь явно утеряна, поэтому берутся во внимание эпизоды пароксизмального кашля во время приема пищи, состояние наркоза, потери сознания. Примером формирования бронхоэктазов, возникающих при обтурации и  нарушении санации бронхов, может служить «синдром средней доли», когда удается проследить связь между обтурацией – пневмонией – бронхоэктазами.
Пороки развития и наследственно детерминированные болезни
Синдром первичной дискинезии ресничек, характеризующийся  ультраструктурными изменениями в реснитчатом аппарате и приводящий к уменьшению силы биения и дискинезии ресничек, клинически проявляющийся рецидивирующим воспалением в бронхах (бронхоэктазами), бесплодием  мужчин за счет малоподвижности сперматозоидов и бесплодием  или внематочными беременностями у женщин, хроническими синуситами. Синдром Зиверта–Картагенера как вариант первичной дискинезии, акинезии ресничек, характеризуется перечисленными симптомами и зеркальным расположением внутренних органов (следствие хаотичного вращения плода при закладке внутренних органов) и наследуется по аутосомно–рецессивному типу. 
Муковисцедоз. Наследственно детерминированное заболевание, связанное с нарушением функции экзокринных желез. Клиническая картина зависит от локализации и степени нарушения функции желез. Поражение органов дыхания связано с нарушением мукоцилиарного аппарата, рецидивирования инфекции с формированием бронхиоло–бронхоэктазов. Доля муковисцедоза как причины бронхоэктазов достигает 50%.
Синдром Маклеода
Синдром Вильяма–Кемпбелла
Молодой синдром (при отсутствии генетической патологии и нормальных хлоридах пота у молодых мужчин с бесплодием, синуситами и бронхоэктазами).
Формирование бронхоэктазов при этих синдромах отмечается после первой же пневмонии, а не в течение многих лет как при муковисцедозе.
Ревматические болезни (ревматоидный полиартрит и синдом Шегрена могут сопровождаться бронхоэктазами. Иногда бронхоэктазы выявляются раньше чем суставной синдром).
Легочные инфекции. В основном это туберкулез, возможно вирусные и микоплазменные инфекции.
Курение не как этиологический фактор, а как причина рецидивирующей инфекции дыхательных путей
Абсцедирующая,  преимущественно стафилококковая пневмония
Туберкулез легких
Синдром Иоунга
Бронхолегочный аспергиллез
Синдром «желтых ногтей» (лимфаэдена, плевриты, желтые ногти, бронхоэктазы)
Патогенез
Основными патогенетическими механизмами фомирования бронхоэктазов являются нарушение бронхиальной проходимости и инфекционное воспаление. Эти взаимосвязанные процессы, потенциируются при наличии тех или иных дефектов в механизмах защиты легких (дискинезия реничек, нарушение процессов слизееобразования и слизеотделения,  иммунодефицит в гуморальном вене иммунитета). Чаще в процесс вовлекаются бронхи среднего калибра, но могут поражаться и более дистальные отделы бронхиального дерева. Расширение бронхов по типу цилиндрических или мешотчатых бронхоэктазов нарушает мукоцилиарный механизм защиты, способствует рецидивированию инфекции и прогрессированию процесса. Гной, содержащий протеоитические ферменты (эластаза, коллагеназа, катепсин Джи) способствуют разрушению белков, что сопровождается отеком, изъязвлением, вплоть до некроза слизистой. Последующие процессы грануляции сами по себе приводят к нарушению бронхиальной проходимости, а следствие воспаления – метаплазия эпителия и склероз приводят к необратимым изменениям в бронхиальной стенке. Чаще в процесс вовлекаются бронхи нижних долей левого легкого.
Клиническая картина
• Кашель – основной и наиболее постоянный симптом.
• Мокрота – обязательный симптом бронхоэктазов. Мокрота слизистая или гнойная при обострении с преимущественным отхождением в утренние часы. Количество мокроты может достигать 500 мл/сут. при неконтролируемом бактериальном воспалении. Возможен редкий вариант так называемых «сухих» бронхоэктазов.
• Кровохарканье чаще всего как свидетельство ативного воспаления.
• Одышка при наличии бронхообструктивного синдрома, эмфиземы, пневмофиброза.
• Интоксикационный синдром, зависящий от выраженности бактериального воспаления.
• Нелегочные симптомы в виде амилоидоза внутренних органов, «барабанных пальцев» и «часовых стекол» – не самые частые и неспецифические симптомы бронхоэктазов.
• Симптомы наследственно детерминированных заболеваний (реснитчатой дискинезии, муковисцедоза, иммунной недостаточности, синдромы Маклеода, Льюиса Кемпбелла).
Объективные методы обследования
Рентгенологическое исследование. Способно определить  бронхоэктазы в 90% случаев. Определяются округлые тени, ателектазы, симптом «трамвайных рельсов», при прогрессировании болезни – деформации легочного рисунка и эмфизема.
Компьютерная томография легких высоких разрешений достоверно помогает определить размеры и локализацию бронхоэктазов.
Брохоскопия для определения инородного тела, опухоли, сдавления лимфатическими узлами извне, для санаций и при кровотечении.
Функция внешнего дыхания для определения  типа нарушений (обструкция, эмфизема, рестрикция) с последующей коррекцией коллапса бронхов на выдохе.
Бронхография (в основном как предоперационное исследование).
Дополнительные методы исследования
Иммунологические исследования: количественное определение Ig A, M, G, определение антител класса IgG, E к аспергиллам, определение общего Ig E, полимеразная цепная реакция на БК, маркеры аутоиммунных заболеваний, фагоцитарная активность нейтрофилов,тест с нитросиним тетразолем, a1–антитрипсин.
Морфологическое исследование биоптатов слизистой оболочки бронхов (электронная микроскопия ресничек) при акинезии, дискинезии ресничек), определение подвижности сперматозоидов, выявление пневмоцисты карини.
Микробиологическое исследование для определения БК, синегнойной палочки, стафилококка, культуры грибов и других пневмотропных возбудителей.
Биохимическое исследование хлоридов пота (55–60 мэв/л), газы крови.
Генетическое исследование (генотип дельта F508).
Ультразвуковое исследование внутренних органов (зеркальное расположение, легочное сердце).
Обследование ЛОР органов (синуситы).
Осложнения
• Кровохарканье
• Пневмонии
• Абсцессы
• Эмпиема
• Бронхоплевральные свищи
• Амилоидоз внутренних органов
• Дыхательная недостаточность
• Легочное сердце
Осложнения по тяжести и частоте встречаемости более характерны для пациентов с ранним началом болезни (при дискинезии ресничек, муковисцедозе, иммунологической недостаточности), чем для пациентов, приобретших болезнь в зрелом возрасте.
Лечение
• Восстановение мукоцилиарного клиренса (брохнолитики ингаляционно в том числе и через небулайзер, муколитики групп ацетилцистеина и амброксола, карбоцистеина в комбинации и в сочетании различных путей введения, гидратационная терапия, постуральный дренаж, дыхательные упражнения с положительным давлением на выдохе, вибрационный массаж).
• Противовоспалительная терапия антибиотиками (чаще пенициллиновой группы), цефалоспорины, ко–тримоксазол, макролиды, т.е. антибиотики, применяемые при неосложненном течении хронического бронхита.  При появлении Гр– флоры – фторхинолоны, аминогликозиды, цефалоспорины III–IV генерации, при метициллинустойчивом стафилококке – клиндамицин, ванкомицин, при грибковой флоре – амфотерицин В и др. Курсы антибактериальной терапии продолжительность 1–3 недели парантерально, перорально, ингаляционно – тобрамицин при Гр флоре. Ингаляционный тобрамицин и внутривенные антибиотики необходимы при рецидивах  синегнойной инфекции. При неэффективности антибактериальной терапии и клинических симптомах бактериального воспаления, с новыми инфильтративными изменениями на рентгенограммах и положительной культурой в 2–х пробах на БК проводится терапия: азитромицин 250 мг/сут. или кларитромицин 500 мг  2 раза/сут., рифампин 600 мг/сут., этамбутол 15 мг/кг/сут., стрептомицин 15 мг/кг 2–3 раза в неделю в течение первых 8 недель по рекомендации Американского торакального общества и далее до 12 месяцев, добиваясь абацилярности.
Особенностью макролидов (азитромицин (Зитроцин) и др.) в лечении инфекционных заболеваний дыхательных путей является их хорошее проникновение во многие органы, ткани и среды организма. Макролидные антибиотики в высоких концентрациях накапливаются в миндалинах, легких, бронхиальном секрете, плевральной жидкости, полости среднего уха, придаточных пазухах носа и др. «Тропность» макролидов к органам дыхания наряду с высокой активностью против основных пневмотропных возбудителей и определяют их высокую терапевтическую эффективность при бактериальных инфекциях респираторного тракта. Следует также отметить, что практически все макролиды создают в тканях концентрации, которые значительно превышают уровень препаратов в сыворотке.
Макролиды (азитромицин, кларитромицин и др.) достоверно считаются одними из самых безопасных антибиотиков. При использовании макролидов серьезные побочные реакции наблюдаются крайне редко. Из нежелательных проявлений чаще отмечаются тошнота, рвота, боли в животе, реже – диарея. Как правило, эти побочные явления встречаются при использовании природных 14–членных макролидов. Установлено также, что длительное применение «старых» 14–членных макролидов может сопровождаться развитием холестатического гепатита, в том числе и за счет образования гепатотоксичных метаболитов антибиотика (нитрозоалкановые формы). Противопоказаниями для назначения макролидов являются выраженные  нарушения  функции  печени, а также повышенная индивидуальная чувствительность к данным антибиотикам.
Кортикостероиды – перорально короткими курсами до 2 недель 25–30 мг/сут. или ингаляционно, особенно при наличии бронхообструктивного симдрома и хронического бронхита, атопии.
• Иммунотерапия – вакцинация против гриппа и пневмококковой вакциной, иммуноглобулин G, парентерально при иммунодефиците (при показателях иммуноглобулинов ниже 10% от нормы).
• Эмболизация бронхиальных артерий при кровотечении.
• Резекция легких при локальных бронхоэктазах и при неостанавливаемом другими методами кровотечении.
• Трансплантация легких при развитии терминальной фаза болезни.
Литература
1. American Thoracic Society. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 1995; 152: S77–S120.
2. Fagon JY, Chastre J, Trouillet JL, et al. Characterization of distal bronchial microflora during acute exacerbation of chronic bronchitis. Am Rev Respir Dis 1990; 142: 1004–1008.
3. Ball P. Epidemiology and treatment of chronic bronchitis and its exacerbations. Chest 1995; 108: Suppl. 3, 43s–52s.
4. Gump DW, Philips CA, Forsyth BR, McIntosh K, Lamborn KR, Stouch WH. Role of infection in chronic bronchitis. Am Rev Respir Dis 1976; 113: 465–474.
5. Gump DW, Christmas WA, Forsyth BR, Philips CA, Stouch WH. Serum and secretory antibodies in patients with chronic bronchitis. Arch Intern Med 1973; 132: 847–851.
6. Murphy TF, Sethi S. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1992; 146: 1067–1083.
7. Wilson R. Outcome predictors in bronchits. Chest 1995; 198: Suppl. 2, 53s–57s.
8. Blasi F, Legnani D, Lombardo VM, et al. Chlamydia pneumoniae infection in acute exacerbations of COPD. Eur Respir J 1993; 6: 19–22.
9. Murphy TF, Sethi S. Chronic obstructive pulmonary disease: role of bacteria and guide to antibacterial selection in the older patient. Drugs Aging 2002; 19: 761–775.
10. Kanner RE, Anthonisen NR, Connett JE. Lower respiratory illnesses promote FEV1 decline in current smokers but not ex–smokers with mild chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 358–364.
11. Donaldson GC, Seemungal TAR, Bhowmik A, Wedzicka JA. Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2002; 57: 847–852.
12. Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CPW, Hershfield ES, Harding GKM, Nelson NA. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 1987; 106: 196–204.
13. Stockley RA, O’Brien C, Pye A, Hill SL. Relationship of sputum colour to nature and outpatient management of acute exacerbations of COPD. Chest 2000; 117: 1638–1645.
14. Woolhouse I, Hill SL, Stockley RA. Symptom resolution assessed using a patient directed diary card during exacerbations of chronic bronchitis. Thorax 2001; 56: 947–53.
15. The Working Party on Trials of Chemotherapy in Early Chronic Bronchitis of The Medical  ARE ANTIBIOTICS USEFUL IN AECB? Research Council. Value of chemoprophylaxis and chemotherapy in early chronic bronchitis. BMJ 1966; 1: 317–22.
16. Davis AL, Grobow EJ, Kaminski T, Tompsett R, McClement JH. Bacterial infection and some effects of chemoprophylaxis in chronic pulmonary emphysema. II. Chemoprophylaxis with daily chloramphenicol. Am Rev Respir Dis 1965; 92: 900–913.
17. Priedie RB, Datta N, Massey DG, Poole GW, Schneeweiss J, Stradling P. A trial of continuous winter chemotherapy in chronic bronchitis. Lancet 1960; 2: 723–727.
18. Francis RS, Spicer CC. Chemotherapy in chronic bronchitis. Influence of daily penicillin and tetracycline on exacerbations and their costs. BMJ 1960; 1: 297–303.
19. Johnston RN, Lockart W, Smith DH, Cadman NK. A trial of phenethicillin in chronic bronchitis. BMJ 1961; 2: 985–986.
20. Davis AL, Grobow EJ, Tompsett R, McClement JH. Bacterial infection and some effects of chemoprophylaxis in chronic pulmonary emphysema. I. Chemoprophylaxis with intermittent tetracycline. Am J Med 1961; 31: 365–381.
21. Buchanan J, Buchanan WW, Melrose AG, McGuinness JB, Price AU. Long–term prophylactic administration of tetracycline to chronic bronchitis. Lancet 1958; 2: 719–722.
22. Pines A. Controlled trials of a sulphonamide given weekly to prevent exacerbations of chronic bronchitis. BMJ 1967; 3: 202–204.
23. Jonhston RN, McNeill RS, Smith DH. Five–year winter chemoprophylaxis for chronic bronchitis. BMJ 1969; 4: 265–269.
24. Murphy TF, Sethi S. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1992; 146: 1067–1083.
25. Elmes PC, Fletcher CM, Dutton AAC. Prophylactic use of oxytetracycline for exacerbations of chronic bronchitis. BMJ 1957; 2: 1272–1274.
26. Berry DG, Fry J, Hindley CP. Exacerbations of chronic bronchitis treatment with oxytetracycline. Lancet 1960; 1: 137–139.
27. Fear EC, Edwards G. Antibiotic regimens in chronic bronchitis. Br J Dis Chest 1962; 56: 153–162.
28. Elmes PC, King TKC, Langlands JHM. Value of ampicillin in the hospital treatment of
exacerbations of chronic bronchitis. BMJ 1965; 2: 904–908.
29. Petersen ES, Esmann V, Honke P, Munkner C. A controlled study of the effect of treatment on chronic bronchitis: an evaluation using pulmonary function tests. Acta Med Scand 1967; 82: 293–305.
30. Pines A, Raafat H, Greenfield JSB, Linsell WD, Solari ME. Antibiotic regimens in moderately ill patients with purulent exacerbations of chronic bronchitis. Br J Dis Chest 1972; 66: 107–115.
31. Nicotra MB, Rivera M, Awe RJ. Antibiotic therapy of acute exacerbations of chronic bronchitis. Ann Intern Med 1982; 97: 18–21.
32. Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CPW, Hershfield ES, Harding GKM, Nelson NA.  Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 1987; 106: 196–204.
33. Jorgensen AF, Coolidge J, Pedersen PA. Amoxicillin in treatment of acute uncomplicated  exacerbations of chronic bronchitis. Scand J Prim Health Care 1992; 10: 7–11L.
34. Allegra F, Blasi B, de Bernardi R, Cosentini P. Tarsia. Antibiotic treatment and baseline severity of disease in acute exacerbations of chronic bronchitis: a re–evaluation of previously published data of a placebo–controlled randomized study. Pulm Pharmacol Ther 2001; 14: 149–155.
35. Saint S, Bent S, Vittinghoff E, Grady D. Antibiotics in chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. A meta–analysis. JAMA. 1995; 273: 957–960.
36. Eller J, Ede A, Schaberg T, Neiderman MS, Mauch H, Lode H. Infective exacerbations of chronic bronchitis: relation between bacteriologic etiology and lung function. Chest 1998; 113: 1542–1548.
37. Miravitlles M, Espinosa C, Fernandez–Laso E, et al. Relationship between bacterial flora in sputum and functional impairment in patients with acute exacerbations of COPD. Chest 1999; 116: 40–46.
38. Ewig S, Soler N, Torres A. Severe acute exacerbations of COPD: epidemiology and antimicrobial F. BLASI, L. ALLEGRA 196 treatment. In: Allegra L, Blasi F, eds. Mechanisms and Management of COPD Exacerbations. Milan, Springer, 2000; pp. 54–62.
39. Nouria S, Marghli S, Belghith M, Besbes L, Elatrous S, Abroug F. Once daily oral ofloxacin in chronic obstructive pulmonary disease exacerbation requiring mechanical ventilation: a randomized placebo–controlled trial. Lancet 2001; 358: 2020–2025.
40. Huchon G, Woodhead M. Management of adult community–acquired lower respiratory tract infections. Eur Respir Rev 1998; 8: 391–426.
41. Destache CJ, Dewan N, O’Donahue WJ, Campbell JC, Angelillo VA. Clinical and economic considerations in the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. J Antimicrob Chemother 1994; 43: Suppl. A, 107–113.
42. ATS. Guidelines for the management of adults with community–acquired pneumonia: diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy, and prevention. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 1730–1754.